組合的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法以及用于這類治療的組合。特定地， 所述方法涉及含有雙重EGF-R/erbB-2抑制劑N- {3-氯-4- [ (3-氟芐基）氧基]苯 基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基）乙基]氨基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其藥學(xué)上 可接受的水合物和/或鹽，和Akt抑制劑N-{(1S)_2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基）甲基]乙 基} -5-氯-4- (4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃羧酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的 新穎組合，包含所述組合的藥物組合物，以及使用這類組合治療癌癥的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] -般，癌癥由控制細(xì)胞分裂、分化和凋亡性細(xì)胞死亡的正常過程失調(diào)引起。凋亡 (程序性細(xì)胞死亡）在胚胎發(fā)育和多種疾病發(fā)病中起關(guān)鍵作用，如神經(jīng)退行性疾病、心血管 病和癌癥。一種涉及凋亡的激酶調(diào)控的最常見研宄通路是從細(xì)胞表面的生長(zhǎng)因子受體到核 的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（Crews 和 Erikson, Cell, 74:215-17, 1993) 〇
[0003] 蛋白酪氨酸激酶（PTK)催化參與細(xì)胞生長(zhǎng)和分化調(diào)節(jié)的多種蛋白中特定酪氨酰 殘基的磷酸化。（A.F.Wilks，Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S. A. Courtneidge, Dev.增干丨J I, 1993, 57-64 ；J. A. Cooper, Semin. Cell Biol. , 1994, 5 (6), 377-387 ；R. F. Paulson, Semin. Immunol. , 1995, 7 (4), 267-277 ； A. C. Chan, Curr. Opin. Immunol. , 1996, 8 (3), 394-401)。許多 PTK 的不合適或不受控活化即 異常PTK活性（例如通過過表達(dá)或突變）已顯示導(dǎo)致不受控細(xì)胞生長(zhǎng)。
[0004] 異常蛋白酪氨酸激酶（PTK)活性涉及多種疾病，包括牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎、支氣管炎以及癌癥。開發(fā)這類疾病的有效治療是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域一項(xiàng)持續(xù)且不間斷的計(jì) 劃。PTK的ErbB家族包括ErbB-2、EGFR、ErbB-3和ErbB-4，其作為治療靶點(diǎn)成為引起 興趣的一組PTK。目前，尤其感興趣的是，ErbB家族PTK在過度增殖性疾病，特別是人惡 性腫瘤中的作用。例如，升高的EGFR活性涉及非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌和頭頸癌。此外， 增加的ErbB-2活性涉及乳腺癌、卵巢癌、胃癌和胰腺癌。許多癌癥中已報(bào)道了 HRG和 /或HER3過表達(dá)，包括胃腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤、膀胱腫瘤和乳腺腫瘤，且其與預(yù) 后不良相關(guān)（B. Tanner, J Clin Oncol. 2006, 24(26) :4317-23 ;M. Hayashi, Clin. Cancer Res. 2008. 14 (23): 7843-9. ;H.Kaya，Eur J Gynaecol Oncol. 2008 ;29(4) :350-6 ;)。因此， 抑制ErbB家族PTK應(yīng)該為表征為異常ErbB家族PTK活性的疾病提供一種治療。ErbB家 族PTK的生物學(xué)作用和其參與不同疾病狀態(tài)已在例如美國(guó)專利5, 773, 476 ;國(guó)際專利申請(qǐng) WO 99/35146 ;M. C. Hung 等，Seminars in Oncology, 26:4，增刊? 12(8 月）1999, 51-59 ; Ullrich 等，Cell, 61:203-212, April 20, 1990 ;Modjtahedi 等，Int' I.J.of Oncology, 13:335-342, 1998 ;和 J. R. Woodburn, Pharmacol. Ther.，82:2-3, 241-250, 1999 被討論，通常認(rèn)為ErbB家族激酶的抑制劑對(duì)這類與ErbB家族激酶相關(guān)的癌癥或其它病癥 的治療有用。
[0005] 凋亡（程序性細(xì)胞死亡）在胚胎發(fā)育和多種疾病發(fā)病中起關(guān)鍵作用，如神經(jīng)退行 性疾病、心血管病和癌癥。近期工作已鑒定出多種參與程序性細(xì)胞死亡的調(diào)控或執(zhí)行的促 凋亡和抗凋亡基因產(chǎn)物?？沟蛲龌蛉鏐cl2或Bcl-k的表達(dá)抑制由多種刺激誘導(dǎo)的凋 亡性細(xì)胞死亡。另一方面，促凋亡基因如Bax或Bad的表達(dá)導(dǎo)致程序性細(xì)胞死亡（Adams 等.Science, 281:1322-1326(1998))。程序性細(xì)胞死亡的執(zhí)行由半胱天冬酶（caspase)-l 相關(guān)蛋白酶介導(dǎo)，包括半胱天冬酶-3、半胱天冬酶_7、半胱天冬酶-8和半胱天冬酶-9等 (Thornberry 等? Science, 281:1312-1316(1998)) 〇
[0006] 磷脂酰肌醇3' -OH激酶（PI3K) /Akt/PKB通路似乎對(duì)調(diào)控細(xì)胞存活/細(xì)胞死亡重 要（Kulik 等.Mol. Cell. Biol. 17:1595-1606 (1997) ;Franke 等，Cell, 88:435-437 (1997); KaufTmann-Zeh 等.Nature 385:544-548 (1997)Hemmings Science,275:628-630(1997); Dudek等.，Science, 275:661-665(1997))。存活因子如血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF)、神 經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF)和胰島素樣生長(zhǎng)因子-I(IGF-I)通過誘導(dǎo)PI3K活性促進(jìn)不同條件下的 細(xì)胞生存（Kulik等.1997, Hemmings 1997)?；罨腜I3K引起（3, 4, 5)-三磷酸磷脂酰 肌醇（PtdIns (3, 4, 5)-P3)生成，其進(jìn)而結(jié)合絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt并促進(jìn)其活化，所 述 Akt 包含普列克底物蛋白同源（PH)域（Franke 等 Cell, 81:727-736 (1995) ;Hemmings Science,277:534(1997) ；Downward, Curr. Opin. Cell Biol.10:262-267(1998), Alessi 等.，EMBO J. 15:6541-6551 (1996))。PI3K特異性抑制劑或顯性失活A(yù)kt/PKB突變體破壞 這些生長(zhǎng)因子或細(xì)胞因子的促存活活性。先前已公開PI3K抑制劑（LY294002或渥曼青霉 素）通過上游激酶阻斷Akt/PKB活化。另外，引入組成型活性PI3K或Akt/PKB突變體可在 細(xì)胞正常經(jīng)歷凋亡細(xì)胞死亡的條件下促進(jìn)細(xì)胞存活（Kulik等? 1997, Dudek等.1997)。
[0007] 分析人腫瘤中的Akt水平，顯示Akt2在大量卵巢癌（J.Q.Cheung等.Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 89:9267-9271 (1992))和胰腺癌（J.Q.Cheung等.卩1'〇。.恥七1.八。&(1.5(^. U. S. A. 93:3636-3641 (1996))中過表達(dá)。類似地，發(fā)現(xiàn)Akt3在乳腺癌和前列腺癌細(xì)胞系中 過表達(dá)（(Nakatani 等? J. Biol. Chem. 274:21528-21532(1999))。已證實(shí) Akt-2 在 12 % 的 卵巢癌中過表達(dá)且Akt擴(kuò)增在50%的未分化腫瘤中尤其常見，表明Akt還可能與腫瘤侵襲 相關(guān)（Bellacosa等.，Int. J. Cancer, 64, 280-285頁，1995)。已報(bào)道乳腺癌、卵巢癌和前列 腺癌中的 Aktl 激酶活性增加（Sun 等? Am. J. Pathol. 159:431-7(2001))。
[0008] 腫瘤抑制因子PTEN是特異性移除Ptdlns(3,4,5)-P3中3'磷酸的蛋白和脂磷 酸酶，其是 PI3K/Akt 通路的負(fù)調(diào)節(jié)物（Li 等? Science 275:1943-1947(1997)，Stambolic 等.Cell 95:29-39 (1998) ,Sun 等.Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. A. 96:6199-6204 (1999))。 PTEN的胚系突變引起人類癌綜合征如Cowden?。↙iaw等.Nature Genetics 16:64-67(1997))。PTEN在大量人腫瘤和腫瘤細(xì)胞系（無功能性PTEN)中缺 失，顯示活化的Akt水平提高（(Li等?同上，Guldberg等? Cancer Research 57:3660-3663(1997)，Risinger 等? Cancer Research 57:4736-4738(1997)) 〇
[0009] 這些觀察證明PI3K/Akt通路對(duì)調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生和/或癌中的細(xì)胞存活或凋亡起重 要作用。
[0010] 提供更有效和/或增強(qiáng)的治療患癌個(gè)體的新穎療法是有用的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式提供包括以下的組合：
[0012] ⑴具有結(jié)構(gòu)⑴的化合物：
[0014] 或其藥學(xué)上可接受的水合物和/或鹽；和
[0015] (ii)具有結(jié)構(gòu)（II)的化合物：
[0017]或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0018] 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式提供在需要的人中治療癌癥的方法，所述方法包括向所述 人體內(nèi)施用治療有效量的N-{3-氯-4-[(3-氟芐基）氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰 基）乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其藥學(xué)上可接受的水合物和/或鹽 (合適地，二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物）與N-{(1S)_2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基）甲基]乙 基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的 組合。
[0019] 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式提供在需要的人中治療癌癥的方法，所述方法包括向所述 人體內(nèi)施用治療有效量的N-{3-氯-4-[(3-氟芐基）氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰 基）乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其藥學(xué)上可接受的水合物和/或鹽 (合適地，二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物）與N-{(1S)_2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基）甲基]乙 基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的 組合，
[0020] 其中所述組合在特定階段內(nèi)施用，和
[0021] 其中所述組合施用一段時(shí)間。
[0022] 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式提供在需要的人中治療癌癥的方法，所述方法包括向所述 人體內(nèi)施用治療有效量的N-{3-氯-4-[(3-氟芐基）氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰 基）乙基]氨基}甲基）-2_呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其藥學(xué)上可接受的水合物和/或鹽 (合適地，二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物）與N-{(1S)_2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基）甲基]乙 基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的 組合，
[0023] 其中所述組合的化合物依序施用。
【附圖說明】
[0024] 圖-1圖1描述化合物A、化合物B或化合物A和化合物B的組合對(duì)10個(gè)HER2+乳 腺腫瘤細(xì)胞系 UACC893、KPL-4、MDA-MB-361、HCC202、HCC1419、BT474、SK-BR-3、BT474-J4、 SK-BR-3-W13和JMT-I生長(zhǎng)的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制的代表性劑量反應(yīng)曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 本發(fā)明涉及顯示抗增殖活性的組合。所述方法適宜地涉及治療癌癥的方法，該方 法通過共施用N- {3-氯-4- [ (3-氟芐基）氧基]苯基} -6- [5- ({[2-(甲磺?；┮一鵠氨 基}甲基）-2-呋喃基]-4-氨基喹唑啉或其藥學(xué)上可接受的水合物和/或鹽（合適地，二 對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物）（下文的化合物A或其藥學(xué)上可接受的水合物和/或鹽，合適地， 二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物），
[0026] 所述化合物由結(jié)構(gòu)I表示：
[0028]和 N-{(IS)-2-氨基 _1-[ (3, 4-二氟苯基）甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲 基-1H-吡唑-5-基）-2-呋喃甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0029] 所述化合物由結(jié)構(gòu)II表示：
[0031] 國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/EP99/00048(國(guó)際申請(qǐng)?zhí)峤蝗諡?999年1月8日、國(guó)際公開號(hào)WO 99/35146、國(guó)際公開日為1999年7月15日）公開并主張保護(hù)化合物A以及其藥學(xué)上可接 受的溶劑化物和鹽，其可用作EGF-R/erbB-2活性的抑制劑，特別是可用于治療癌癥。所述 申請(qǐng)的完整公開內(nèi)容通過引用納入本文，化合物A是實(shí)施例29的化合物。化合物A可以如 國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/EP99/00048所述制備。
[0032] 化合物A適宜地采用二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物形式。該鹽形式能由本領(lǐng)域技術(shù)人 員根據(jù)國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/US01/20706所述制備（國(guó)際申請(qǐng)?zhí)峤蝗諡?001年6月28日、國(guó)際[0033] 包含化合物A作為單一活性成分的合適藥物組合物如國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/ US2006/014447(國(guó)際申請(qǐng)?zhí)峤蝗諡?006年4月18日、國(guó)際公開號(hào)WO 06/113649、國(guó)際公 開日為2006年10月26日）所述制備，所述申請(qǐng)的完整公開內(nèi)容通過引用納入本文，特別 參見表3的配制。
[0034] 化合物A作為二對(duì)甲苯磺酸鹽一水合物市售可得，且以通用名稱拉帕替尼以及商 品名Tykerb?和Tyverb?已知。
[0035] 國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/US2008/053269(國(guó)際申請(qǐng)?zhí)峤蝗諡?008年2月7日、國(guó)際公開號(hào) WO 2008/098104、國(guó)際公開日為2008年8月14日）公開并主張保護(hù)化合物B以及其藥學(xué) 上可接受的鹽，其可用作AKT活性的抑制劑，特別是可用于治療癌癥，所述申請(qǐng)的完整公開 內(nèi)容通過引用納入本文，化合物B是實(shí)施例224的化合物?；衔顱可如國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/ US2008/053269 所述制備。
[0036]施用治療有效量的本發(fā)明組合相對(duì)個(gè)體組分化合物的優(yōu)勢(shì)在于與單獨(dú)施