用于x射線/計算機斷層照相術(shù)的納米顆粒成像劑及其制造方法
【專利說明】用于X射線/計算機斷層照相術(shù)的納米顆粒成像劑及其制 造方法
[0001] 本申請是以下申請的分案申請：申請日：2008年1月25日；【申請?zhí)枴?200880003155. 3 (PCT/US2008/052007);發(fā)明名稱："用于X射線/計算機斷層照相術(shù)的納 米顆粒成像劑及其制造方法"。
[0002]
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明一般地涉及用于X射線/計算機斷層照相術(shù)的成像劑，并且更特別是涉及 納米顆粒成像劑及其制造方法。
[0004]
【背景技術(shù)】
[0005] 盡管有與靜脈內(nèi)注射碘相關(guān)的風(fēng)險因素和副作用，碘化苯甲酸衍生物還是繼續(xù)用 作標準X射線/計算機斷層照相術(shù)（CT)的成像劑。另外，這樣的標準CT成像劑通常是低 分子量的，并且已知可將它們迅速地從人體中清除，使得難于將這些成像劑靶向疾病部位 (Shi-Bao Yu and Alan D. Watson, Chem. Rev. 1999， 99， 2353-2377)。
[0006] 該文獻描述了包含用于CT成像的釓（Gd)或碘（I)的實驗納米顆粒系統(tǒng)。然而， 在這樣的系統(tǒng)中，只有比較少量的重原子可被傳送到靶組織/其附近。該方法包括脂質(zhì) 體方法，其中碘化分子被包裹在脂質(zhì)體中（Leike等人，Invest. Radiol. 2001，36(6)， 303-308)，以及樹狀方法，其中碘原子被軛合到G-4 Starburst?聚酰胺基-酰胺（PAMM) 樹枝狀聚合物（Yordanov等人，Nano Letters 2002，2(6)，595-599)。兩種方法都至多 傳送幾百個重金屬（即釓）原子。
[0007] 用來傳送很多重金屬原子的努力包括采用釓重金屬的納米顆粒，參見PCT國際公 布號W003/075961 A2和WO 2005/051435 A2。雖然元素(零價的)金屬物質(zhì)的納米顆粒具有 最高的密度(重金屬原子序數(shù)/體積)，但是它們因以下問題而受損：例如穩(wěn)健合成（robust synthesis)和由于氧化而致的不穩(wěn)定性。惰性金屬例如金的納米顆粒(例如W003/075961 A2中所述）可克服這些問題，但不是非常成本有效的。
[0008] WO 07/055995 A2 (Bonitatebus等人）描述了一種芯/殼納米顆粒，其中納米顆 粒芯和納米顆粒殼中的至少一種包括活性造影劑材料。
[0009] 由于上述原因，繼續(xù)需要一種用于CT的新成像劑，特別是其達到如此程度的成像 劑，該成像劑可在以下一個或多個方面提供改進的性能和好處：穩(wěn)健合成、成本降低、圖像 對比度增強、血液半衰期增大、毒性減小、輻射劑量減少和靶向能力。
[0010] 發(fā)明概述 本發(fā)明一般地指向芯/殼納米顆粒，其中該芯/殼納米顆粒包括納米顆粒芯和被布置 在納米顆粒芯周圍的納米殼，以使在聚集體中，它們形成一種芯/殼納米顆粒，該納米顆粒 對于在X射線成像，特別是在計算機層析（CT)成像中用作成像劑是可操作的。 toon] 本發(fā)明指向一種含有活性納米顆粒芯的成像劑，該活性納米顆粒芯包括處于非零 價狀態(tài)的鉭（Ta)和鈍化納米殼，該納米殼被布置在納米顆粒芯周圍以使在聚集體中，它們 形成一種芯/殼納米顆粒，該納米顆粒對于在CT成像中用作成像劑是可操作的。
[0012] 在某些實施方式中，X射線/計算機層析（CT)成像成像溶液包括根據(jù)在此所述任 何實施方式的成像劑的系綜，其中該系綜的平均直徑不大于約l〇nm，優(yōu)選不大于約3nm。
[0013] 在某些實施方式中，本發(fā)明指向制備任何上述成像劑的方法。在某些或其它實施 方式中，本發(fā)明指向在CT中使用該成像劑的方法。
[0014] 在某些實施方式中，本發(fā)明指向一種制備X射線/計算機層析成像劑的方法，該方 法包括以下步驟：提供含有鉭的第一前體材料；由第一前體材料形成活性芯，該芯包括處 于非零價狀態(tài)的鉭；提供第二前體材料；以及由第二前體材料形成鈍化殼，其中該鈍化殼 被布置在芯周圍，以使該芯和殼形成芯/殼納米顆粒。
[0015] 本發(fā)明采用一種納米顆粒方法來傳送相對大量的分子形式的高密度、高衰竭鉭原 子以改進CT對比度的增強。在某些實施方式中，本發(fā)明提供通過CT成像劑靶向特定疾病 部位的方法。在某些實施方式中，本發(fā)明提供巨噬細胞對CT成像劑的攝取。在某些實施方 式中，本發(fā)明為CT成像劑提供了延長的血液半衰期。
[0016] 以上已經(jīng)相當(dāng)廣泛地概要描述了本發(fā)明特征以便更好地理解接下來的本發(fā)明詳 細說明。本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將在下文中被描述，其形成了本發(fā)明權(quán)利要求的主題。
[0017] 附圖的簡要說明 為了更完整地理解本發(fā)明及其優(yōu)點，現(xiàn)結(jié)合附圖論及以下說明，其中： 圖1一般地描繪了芯/殼納米顆粒的橫截面圖以舉例說明各組分之間的關(guān)系； 圖2描繪了根據(jù)本發(fā)明的包含活性芯和鈍化殼的芯/殼納米顆粒的橫截面圖； 圖3以流程圖形式舉例說明了根據(jù)本發(fā)明的一些實施方式，使用芯/殼納米顆粒作為 成像劑用于計算機斷層照相術(shù)的方法； 圖4是根據(jù)本發(fā)明的一些實施方式的包括氧化鉭芯和聚乙二醇（PEG)聚合物殼的活性 芯/鈍化殼納米顆粒的系綜的直徑分布圖； 圖5是根據(jù)本發(fā)明一些實施方式的具有氧化鉭和PEG聚合物殼的活性芯/鈍化殼納米 顆粒的TEM圖像； 圖6是根據(jù)本發(fā)明一些實施方式的包括氧化鉭芯和檸檬酸配體殼的活性芯/鈍化殼納 米顆粒的系綜的直徑分布圖； 圖7是根據(jù)本發(fā)明的一些實施方式的包括氧化鉭芯和檸檬酸配體殼的活性芯/鈍化殼 納米顆粒的TEM圖像； 圖8是根據(jù)本發(fā)明的一些實施方式，對于具有氧化鉭芯和PEG聚合物殼的活性芯/鈍 化殼納米顆粒和對于具有氧化鉭芯和檸檬酸配體殼的活性芯/鈍化殼納米顆粒的活細胞 百分率對鉭的摩爾量的關(guān)系圖； 圖9是在根據(jù)本發(fā)明的一些實施方式的用來探測溶液中C3a的C3a標準曲線圖； 圖10是根據(jù)本發(fā)明的一些實施方式，對于具有氧化鉭芯和以下每一種殼(葡萄糖殼、 EDTA殼和PEG殼）的活性芯/鈍化殼納米顆粒以及對于各種對照的C3a柱形圖； 圖11是根據(jù)本發(fā)明一些實施方式，用具有氧化鉭芯和PEG殼的活性芯/鈍化殼納米顆 粒注射的大鼠的計算機斷層照相術(shù)圖像； 圖12是根據(jù)本發(fā)明一些實施方式，用具有氧化鉭芯和PEG殼的活性芯/鈍化殼納米顆 粒注射的大鼠在不同時間的一系列計算機斷層照相術(shù)圖像； 本發(fā)明的詳細說明 本發(fā)明一般地涉及芯/殼納米顆粒，其中該芯/殼納米顆粒包括納米顆粒芯和被布置 在納米顆粒芯周圍的納米殼，以使在聚集體中，它們形成一