一種含有替加氟、吉莫斯特和奧替拉西鉀的口腔崩解制劑的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮镃N201410418922. 4,申請(qǐng)日為2014. 08. 22,發(fā)明名稱為一種含 有替加氟、吉莫斯特和奧替拉西鉀的口腔崩解制劑的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有替加氟、吉莫斯特和奧替拉西 鉀的口腔崩解制劑。
【背景技術(shù)】
[0003] 替加氟（FT、FT207)是嘧啶類抗癌藥之一，它是5-氟尿嘧啶（5-FU)的前體藥物， 對(duì)多數(shù)實(shí)體瘤有抑制作用。在體內(nèi)能干擾阻斷DNA、RNA及蛋白質(zhì)的生物合成，從而產(chǎn)生其 抗癌作用。通過醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研宄及臨床觀察證明，替加氟毒副作用小，化療指數(shù)較高，對(duì)免疫 抑制作用及對(duì)有關(guān)免疫臟器的影響也較小，是可在臨床上連續(xù)使用的安全藥物。本品口服 后經(jīng)胃腸道吸收，1-3小時(shí)血中濃度達(dá)最高峰。持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于靜脈給藥，故能發(fā)揮其較好的 治療效果。主要用于胃癌、膽道癌、直腸癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌及頭頸部癌。替加 氟最主要的不良反應(yīng)是消化道癥狀、骨髓抑制和神經(jīng)毒性反應(yīng)等。
[0004] 吉莫斯特（即吉美嘧啶CDHP)和奧替拉西鉀（0X0)分別單獨(dú)使用沒有明顯的抗癌 活性，他們與替加氟聯(lián)合使用是為了提高療效和降低毒性。CDHP的作用是為提高FT的抗癌 療效，但FT 口服進(jìn)入體內(nèi)后，首先在肝臟P450活化酶的催化下轉(zhuǎn)變成5-FU，之后除10%左 右進(jìn)入腸道并在乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶（ORTC)催化下產(chǎn)生磷酸化外，其余90%左右的5-FU是 在肝臟二氫嘧啶脫氫酶（DPD)的催化下，循5-FU的途徑轉(zhuǎn)變成三磷酸氟脲苷（FUTP)和一 磷酸去氧氟脲苷（FdUMP)兩個(gè)活性產(chǎn)物發(fā)揮抗癌作用。所以，DH)是5-FU降解的主要限速 酶，其血漿5-FU水平的保持取決于DH)活性。⑶HP是DH)的可逆性抑制劑。經(jīng)比較，⑶HP 抑制Dro活性的效果是尿嘧啶的180倍，因而能有效抑制5-FU的降解。實(shí)驗(yàn)證明，當(dāng)CDHP : FT以0.4 : 1(摩爾比）配合時(shí)，既能使腫瘤組織內(nèi)5-FU有效水平保持12小時(shí)以上，又不 會(huì)使腸道的毒副反應(yīng)增加。0X0的主要作用是抑制小腸組織ORTC的活性。在替加氟的代謝 過程中，有10 %左右的5-FU進(jìn)入腸道組織，在ORTC的催化下，產(chǎn)生磷酸化，這一過程認(rèn)為 是產(chǎn)生腸道毒副作用的主要原因。0X0的另外一個(gè)顯著的特點(diǎn)是口服進(jìn)入體內(nèi)后，絕大部 分分布于小腸粘膜細(xì)胞表面。只有極少部分入血液循環(huán)、腫瘤組織及其它正常組織。因此， 0X0主要在小腸組織內(nèi)抑制5-FU磷酸化的作用，不會(huì)在腫瘤組織內(nèi)影響5-FU的活性。當(dāng) 0X0 : FT(摩爾比）為I : 1時(shí)，既能保持較高的抑瘤效果，又能較大幅度的降低腸道毒副 反應(yīng)。
[0005] CN101574326A公開了一種替吉奧的膠囊制劑及其制備方法，該發(fā)明提高了替吉 奧的穩(wěn)定性，然而藥物的溶出度并沒有得到改善，為保證快速溶出，加入了大量的表面活性 劑，最低用量達(dá)到IOmg/粒，對(duì)胃腸道刺激較大，同時(shí)采用微丸包衣技術(shù)，車間生產(chǎn)工藝復(fù) 雜。
[0006] CN1660105A公開了一種替吉奧口崩片的處方及制備工藝，能夠掩蓋藥物的不良苦 味，藥物的水溶性卻沒有得到改善。CN101843621A公開了一種替吉奧顆粒，將藥物活性成分 制成環(huán)糊精包合物的方法來(lái)解決，以提高藥物的溶出度和生物利用度，然而環(huán)糊精包合工 藝較為復(fù)雜，車間產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)有諸多不便。
[0007] CN102302499A公開了一種含替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的膠囊制劑，該發(fā)明 提高了替吉奧溶出度，為保證快速溶出，加入了表面活性劑，用量達(dá)〇. 9-5mg/粒，增加了胃 腸道刺激，降低患者用藥依從性。
[0008] CN201210055279. 4公開了一種含有替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的口服制劑， 含有如下粒度的活性成分：替加氟< 180 μπκ吉美嘧啶< 150 μπκ奧替拉西鉀< 150 μπι。不 含表面活性劑，但粒徑小對(duì)崩解性的改進(jìn)作用很小。
[0009] 替加氟為堿性藥物，水溶性差，在酸性溶液中表現(xiàn)出不穩(wěn)定性。因此，提高藥物崩 解速度的同時(shí)，還應(yīng)提高主藥穩(wěn)定性，降低其毒副作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于提供一種含有替加氟、吉莫斯特和奧替拉西鉀的口腔崩解制 劑。該制劑不含表面活性劑，具有穩(wěn)定性好、崩解迅速的特點(diǎn)。本發(fā)明具體技術(shù)方案如下： [0011] 一種含有替加氟、吉莫斯特和奧替拉西鉀的口腔崩解制劑，它含有：
[0012] 替加氟 20.0份 吉莫斯特 5.8份 奧替拉西鉀 19.6份 碳水化合物 30.0-80.0份 崩解劑 3.0-25.0份。
[0013] 優(yōu)選地，所述碳水化合物選自殼聚糖納米粒、氫化淀粉水解物、一水右旋糖、甘露 醇、葡萄糖和乳糖中一種或多種；
[0014] 優(yōu)選地，所述碳水化合物用量為45. 0-68. 0份，優(yōu)選為55. 0-68. 0份。
[0015] 優(yōu)選地，所述崩解劑用量為4. 0-15. 0份，優(yōu)選5-10份。
[0016] 優(yōu)選地，所述崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉 鈉和交聯(lián)聚維酮中的一種或多種；優(yōu)選為交聯(lián)聚維酮。
[0017] 所述口腔崩解制劑還可以含有粘合劑，所述粘合劑優(yōu)選為羥丙甲纖維素。
[0018] 所述口腔崩解制劑還可以含有潤(rùn)滑劑，優(yōu)選地，所述潤(rùn)滑劑選自微粉硅膠、滑石粉 和硬脂酸鎂中的一種或多種，優(yōu)選為硬脂酸鎂。
[0019] 所述口腔崩解制劑還可以含有矯味劑，優(yōu)選地，所述矯味劑選自藍(lán)莓香精、蜜桃香 精、菠蘿香精、芒果香精中的一種或多種。
[0020] 所述口腔崩解制劑還可以包含環(huán)糊精。
[0021] 一種含有替加氟、吉莫斯特和奧替拉西鉀的口腔崩解制劑的制備方法，它包含如 下步驟：替加氟、吉莫斯特和奧替拉西鉀過100目篩，碳水化合物、崩解劑過80目篩，混合均 勻，加入適量蒸餾水，制粒干燥，20目篩整粒，然后加入處方量潤(rùn)滑劑，混合均勻，壓片即得。
[0022] 本發(fā)明口腔崩解制劑中活性成分的溶出度較高，保證了藥物的快速起效；更重要 的是所述口腔崩解制劑穩(wěn)定性好，且不含表面活性劑，降低了對(duì)人體胃腸道的刺激性，提高 了患者用藥依從性；制備工藝簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 需要理解的是，對(duì)于本領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員而言，在本發(fā)明的實(shí)施例中，很明顯 并且可以很容易作出而不背離上述本發(fā)明的范圍和宗旨的其它實(shí)施方案和修改，均包含在 本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。因此，不應(yīng)理解為權(quán)利要求書的范圍被限制在以下實(shí)施例。
[0024] 實(shí)施例1
[0025] 處方：
[0026] 替加氟 20.0mg 吉莫斯特 5.8mg 奧替拉西鉀 19.6mg 殼聚糖納米粒 40.Omg 交聯(lián)聚維酮 25.Omg
[0027] 菠蘿香精 l.Omg 芒果香精 LOmg 蒸餾水 適量 硬脂酸鎂 LOmg
[0028] 制備方法：
[0029] 替加氟、吉莫斯特和奧替拉西鉀過100目篩，碳水化合物、崩解劑和矯味劑過80目 篩，混合均勻，加入適量蒸餾水，制粒干燥，20目篩整粒，然后加入處方量潤(rùn)滑劑，混合均勻， 壓片即得。
[0030] 實(shí)施例2
[0031] 處方：
[0032] 替加氟 20 .Omg 吉莫斯特 5.8mg 奧替拉西鉀 19.6mg 氫化淀粉水解物 40.0mg 乳糖 IOmg 羧甲基淀粉鈉 25.Omg 菠蘿香精 l.Omg 芒果香精 l.Omg 蒸餾水 適量 硬脂酸鎂 I Omg
[0033] 制備方法：
[0034] 替加氟、吉莫斯特和奧替拉西鉀過100目篩，碳水化合物、崩解劑和矯味劑過80目 篩，混合均勻，加入適量蒸餾水，制粒干燥，20目篩整粒，然后加入處方量潤(rùn)滑劑，混合均勻， 壓片即得。
[0035] 實(shí)施例3
[0036] 處方：
[0037] 替加氟 20.0mg 吉莫斯特 5.8mg 奧替拉西鉀 19,6mg 乳糖 6 8. Omg
[0038] 交聯(lián)聚維酮 lO.Omg 藍(lán)莓香精 l.Omg 蒸餾水 適量 硬脂酸鎂 IOmg
[0039] 制備方法：
[0040] 替加氟、吉莫斯特和奧替拉西鉀過100目篩，碳水化合物、崩解劑和矯味劑過80目 篩，混合均勻，加入適量蒸餾水，制粒干燥，20目篩整粒，然后加入處方量潤(rùn)滑劑，混合均勻， 壓片即得。
[0041] 實(shí)施例4
[0042] 處方：
[0043] 替加氟 20.Omg 吉莫斯特 5.8mg 奧替拉西鉀 19.6mg 一'水右旋糖 60.Omg 交聯(lián)聚維酮 lO.Omg 羥丙甲纖維素 lO.Omg 藍(lán)莓香精 l.Omg 蒸餾水 適量 滑石粉 LOmg
[0044] 制備方法：
[0045] 替加氟、吉莫斯特和奧替拉西鉀過100目篩，碳水化合物、崩解劑和矯味劑過80目 篩，混合均勻，加入處方量的粘合劑羥丙甲纖維素制粒，加入適量蒸餾水，制粒干燥，20目篩 整粒，然后加入處方量潤(rùn)滑劑，混合均勻，壓片即得。
[0046] 實(shí)施例5
[0047] 處方：
[0048] 替加氟 20,Omg 吉莫斯特 5.8mg 奧替拉西鉀 19,6mg 花牛酸 30.0mg 薄荷醇 lO.Omg
[0049] 氫化淀粉水解物 20.0mg 交聯(lián)聚維酮 5.Omg 蜜桃香精 l.Omg 蒸餾水 適量 微粉硅膠 LOmg
[0050] 制備方法：
[0051] 替加氟、吉莫斯特和奧替拉西鉀過100目篩，碳水化合物、花生酸、薄荷醇、崩解劑 和矯味劑過80目篩，混合均勻，加入適量蒸餾水，制粒干燥，20目篩整粒，然后加入處方量 潤(rùn)滑劑，混合均勻，壓片即得。
[0052] 實(shí)施例6
[0053] 處方：
[0054] 替加氟 20.0mg 吉莫斯特 5.8mg 奧替拉西鉀 19.6mg 甘露醇 50.0mg 葡萄糖 20.0mg 羧甲基淀粉鈉 I O.Omg 羥丙甲纖維素 I O.Omg 藍(lán)莓香精 LOmg β -環(huán)糊精 5.Omg 蒸餾水 適量 硬脂酸鎂 LOmg
[0055] 制備方法：
[0056] 替加氟、吉莫斯特和奧替拉西鉀過100目篩，碳水化合物、崩解劑和矯味劑過80目 篩，混合均勻，加入處方量的粘合劑羥丙甲纖維素制粒，加入適量蒸餾水，制粒干燥，20目篩 整粒，然后加入處方量潤(rùn)滑劑，混合均勻，壓片即得。
[0057] 實(shí)施例7
[0058] 處方：
[0059] 替加氟 20.0mg 吉莫斯特 5.8mg
[0060] 奧替拉西鉀 19.6mg 乳糖 68 .Omg 交聯(lián)聚維酮 15 .Omg 藍(lán)莓香精 LOmg 蒸餾水 適量 硬脂酸鎂 l.Omg
[0061] 制備方法：
[0062] 替加氟、吉莫斯特和奧替拉西鉀過100目篩，碳水化合物、崩解劑和矯味劑過80目 篩，混合均勻，加入適量蒸餾水，制粒干燥，20目篩整粒，然后加入處方量潤(rùn)滑劑，混合均勻， 壓片即得。
[0063] 實(shí)施例8
[0064] 處方：
[0065] 替加氟 20.0mg 吉莫斯特 5.8mg 奧替拉西鉀 19.6mg 乳糖 55.Omg 交聯(lián)聚維酮 5,0mg 藍(lán)莓香精 LOmg 蒸餾水 適量 硬脂酸鎂 l.Omg
[0066] 制備方法：
[0067] 替加氟、吉莫斯特和奧替拉西鉀過100目篩，碳水化合物、崩解劑和矯味劑過80目 篩，混合均勻，加入適量蒸餾水，制粒干燥，20目篩整粒，然后加入處方量潤(rùn)滑