一種含有止血消炎藥物的可吸收海綿貼劑的制備技術的制作方法
【技術領域】：
[0001] 本發(fā)明涉及了一種新型海綿貼劑，尤其是一種帶有止血和消炎藥物的海綿貼劑的 制備方法，屬于醫(yī)用生物材料領域。
【背景技術】：
[0002] 某些手術治療過程、戰(zhàn)爭環(huán)境及突發(fā)事件中快速、簡便、有效止血和消炎具有重要 意義。傳統(tǒng)的擠壓、燒灼和縫合等止血方法有時并不能及時有效地達到止血作用，特別是在 皮膚創(chuàng)傷、肝脾腎等軟組織器官損傷的出血治療中，常規(guī)止血方法往往難以為進一步治療 贏得時間，造成后續(xù)處理困難。因此，采用生物相容的止血材料進行止血是目前應用和研宄 的熱點。
[0003] 目前常用的可吸收止血材料有纖維蛋白膠、明膠海綿、微纖維膠原、殼聚糖、氧化 纖維素及氧化再生纖維素等。它們的作用機制和使用方法不盡相同，止血效果和不足之處 也有差別?？晌绽w維蛋白膠作為體內止血材料的不足之處是成本高、可能帶來人體或動 物血源性交叉免疫感染的危險。明膠海綿作為止血材料的不足之處是可能增加傷口感染， 尤其是污染的傷口，其次，黏附性較差，易脫落，并且對凝血機制障礙者止血效果不理想。微 纖維膠原可誘發(fā)過敏反應，增加感染機會，甚至形成異物肉芽腫。殼聚糖本身止血作用有 限，對于廣泛出血創(chuàng)面的止血效果不很理想，常采用復合其他止血劑方法如凝血酶、氯化鈣 等。氧化再生纖維素與氧化纖維素止血機制是酸性的羧基與血紅蛋白中Fe結合，形成棕色 膠塊，封閉毛細血管末端而止血，具有良好的組織相容性，柔軟而菲薄，易于包、敷、填塞等 操作。但有研宄發(fā)現(xiàn)，氧化纖維素產生的高酸性環(huán)境會通過一種彌漫性化學機理引起神經 損傷，導致神經性毒害。
[0004] 本發(fā)明以明膠作為制備可吸收海綿材料，具有止血快速、生物相容性好、抗原性 低、組織反應小、感染性低等特點。制備的可吸收海綿與傷口密切接觸后，可吸收創(chuàng)面滲出 血液，立即形成凝膠，在10~60s內達到止血作用。本發(fā)明的可吸收海綿貼劑中同時含有 止血和消炎藥物，除了能實現(xiàn)海綿止血作用和止血藥物止血作用相協(xié)同外，又具有廣譜殺 菌功效。

【發(fā)明內容】
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[0005] 本發(fā)明提供一種兼具止血和殺菌活性的可吸收海綿貼劑，即添加了止血因子和抗 菌消炎藥物的明膠海綿貼劑及其制備技術。本發(fā)明應用于突發(fā)性大型、深型傷口的快速止 血，包含了三個部分，襯墊層、海綿層及包裝，其中海綿層添加了能快速止血的凝血因子和 抗菌消炎藥物。
[0006] 本發(fā)明兼具止血和殺菌活性的可吸收海綿貼劑制備方法如下：取海綿材料明膠適 量，加入適量的水，在一定溫度下加熱攪拌溶解成一種膠液。加入凝血因子和抗菌消炎藥物 在一定的溫度水浴中保溫一定時間。保溫結束后，邊向溶液中鼓入少量空氣邊用攪拌器快 速攪拌。待全部膠液生成泡沫后，倒入涂布裝置中，按不同大小、形狀及面積噴涂于襯墊層 上，去除水分后將成型的可吸收海綿按合適大小或形狀進行切割后滅菌鋁塑包裝。
[0007] 襯墊層的成分包括但不限于織布、無紡布、含有水或油狀成分的高分子凝膠等。作 為織布或無紡織布的構成材料，包括但不限于人造纖維、聚乙烯、聚丙烯、聚烯烴、褐藻酸鹽 等，能夠將其中的一種或者兩種以上組合使用。襯墊層作為本發(fā)明貼劑的支撐結構要求具 有一定機械強度、透氣、保濕、無毒、可降解、與組織貼附及貼合性好、表面及內部結構有利 于海綿膠液粘附并滲入等性能。
[0008] 制備含有止血因子及抗菌消炎藥物的海綿材料包括但不限于氧化纖維素、明膠、 聚乙烯醇、殼聚糖和膠原蛋白等高分子材料，以及這些材料根據不同性質按照一定的比例 和種類調配的混合材料。優(yōu)選采用明膠，膠液粘度對形成海綿的質量至關重要，材料與水的 重量比控制在1 : 3~1 : 30之間，優(yōu)選的比例是在1 : 8~1 : 15之間，更優(yōu)選的比例 是I: 10 ~1 : 15〇
[0009] 海綿層中包含的止血因子包括但不限于纖維蛋白原、凝血酶、氯化鈣、凝血因子 XII及抗纖維蛋白溶解藥等，優(yōu)選凝血酶。海綿層中包含的抗菌消炎藥物包括但不限于青霉 素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類、大環(huán)內酯類、四環(huán)素類、喹諾酮類、及磺胺類藥物等，優(yōu)選慶 大霉素。
[0010] 本發(fā)明兼具止血和殺菌活性的可吸收海綿貼劑制備方法簡單，經體外實驗驗證， 其既具有快速止血功能，又具有廣譜殺菌功效。
【附圖說明】：
[0011] 圖1是不同材料對大鼠肝損傷滲血模型止血效果圖。
【具體實施方式】：
[0012] 實施例1制備兼具止血和殺菌活性的可吸收海綿貼劑：
[0013] 稱取明膠20g，加入水200mL，在60°C水浴中加熱攪拌使明膠全部溶脹溶解。加入 慶大霉素80000單位和凝血酶10000單位，在35°C水浴中保溫約lh。保溫結束后，邊向溶 液中鼓入少量空氣邊用攪拌器快速攪拌。待全部溶液生成泡沫后將泡沫裝入涂布裝置中， 按不同大小、形狀及面積噴涂于彈力布上，冷凍干燥去除水分。將已制備成型的海綿創(chuàng)可貼 按需切割，采用鋁塑滅菌包裝。
[0014] 實施例2制備兼具止血和殺菌活性的可吸收海綿貼劑：
[0015] 稱取聚乙烯醇20g，加入水400mL，在50°C水浴中加熱攪拌使聚乙烯醇全部溶脹溶 解。加入慶大霉素100000單位和凝血酶5000單位，在25°C水浴中保溫約0. 5h。保溫結束 后，邊向溶液中鼓入少量空氣邊用攪拌器快速攪拌。待全部溶液生成泡沫后將泡沫裝入涂 布裝置中，按不同大小、形狀及面積噴涂于彈力布上，冷凍干燥去除水分。將已制備成型的 海綿創(chuàng)可貼按需切割，采用鋁塑滅菌包裝。
[0016] 實施例3制備兼具止血和殺菌活性的可吸收海綿貼劑：
[0017] 稱取殼聚糖30g，加入水200mL，在65°C水浴中加熱攪拌使明膠全部溶脹溶解。加 入慶大霉素50000單位和凝血酶10000單位，在30°C水浴中保溫約I. 5h。保溫結束后，邊 向溶液中鼓入少量空氣邊用攪拌器快速攪拌。待全部溶液生成泡沫后將泡沫裝入涂布裝置 中，按不同大小、形狀及面積噴涂于彈力布上，冷凍干燥去除水分。將已制備成型的海綿創(chuàng) 可貼按需切割，采用鋁塑滅菌包裝。
[0018] 實施例4制備兼具止血和殺菌活性的可吸收海綿貼劑：
[0019] 稱取氧化纖維素20g，加入水300mL，在55°C水浴中加熱攪拌使明膠全部溶脹溶 解。加入慶大霉素50000單位和凝血酶20000單位，在30 °C水浴中保溫約Ih。保溫結束后， 邊向溶液中鼓入少量空氣邊用攪拌器快速攪拌。待全部溶液生成泡沫后將泡沫裝入涂布裝 置中，按不同大小、形狀及面積噴涂于彈力布上，冷凍干燥去除水分。將已制備成型的海綿 創(chuàng)可貼按需切割，采用鋁塑滅菌包裝。
[0020] 實施例5大鼠肝損傷模型止血實驗：
[0021] 健康雄性SD大鼠，體重300~350g，室溫23°C~25°C下單籠飼養(yǎng)，自由進食標準 飼料和水，12h光照/黑暗。大鼠以10%水合氯醛（劑量0. 3mL/100g)腹腔內注射麻醉， 仰臥位固定、消毒，取腹部正中切口長約5cm，逐層剪開皮膚、肌肉及腹膜，進腹。暴露肝臟。 將肝臟右葉充分暴露后在其正中以尖刀劃取IcmXIcm的正方形邊界，深約0. 5cm。以組織 剪將邊界內肝組織去除，并以組織鑷刮除創(chuàng)面，使肝臟創(chuàng)面出現(xiàn)明顯滲血。將預先準備好的 止血貼（3cmX3cm)置于創(chuàng)面，充分覆蓋并貼附肝組織，以干棉球于材料外側創(chuàng)面上方適當 壓迫并計時，記錄滲血完全停止時間。每種材料平行測定10次，評估止血效果。本發(fā)明中 性氧化纖維素海綿與市售氧化纖維素海綿比較，并采用普通紗布行同樣操作作為對照。結 果可見：暴露大鼠肝臟右葉后制作肝臟滲血模型，可見明顯肝臟創(chuàng)面滲血，以不同材料準確 貼附于創(chuàng)面及其周圍肝組織并適當壓迫。將材料與創(chuàng)面接觸部位形成的凝固物仔細自材料 表面剝離使其留在創(chuàng)面局部，移除止血材料，記錄出血停止時間。三組材料對大鼠肝損傷 滲血模型平均止血時間見圖1，分別為：本發(fā)明明膠海綿組118. 3±68. 8s，市售明膠海綿組 154. 6±108. 6s，普通紗布組668. 6±203.Is。組間兩兩比較：兩組海綿組vs普通紗布組，P < 0. 01 ;兩組海綿組織間沒有顯著性差異，P> 0. 05。本發(fā)明明膠海綿在大鼠肝損傷滲血 模型止血時間上顯著短于普通紗布，與市售氧化纖維素海綿相當，能夠快速有效地止血。
[0022] 實施例6體外抗菌活性：
[0023] 采用薄膜密著法比較本發(fā)明兼具止血和殺菌活性的可吸收明膠海綿貼劑與市售 明膠海綿貼劑對大腸桿菌（ATCC25292)和金黃色葡萄球菌（ATCC6538)的抗菌性能；按GB/ T14522-1993進行熒光紫外燈暴露實驗240h，光源為UV-A燈（351nm)，按GB/T3979-1997、 GB/T7921-1997進行色差檢測，結果見表1。
[0024] 表1兩種材料的抗菌活性對比實驗結果
[0025]
【主權項】
1. 一種兼具止血和殺菌活性的可吸收明膠海綿貼劑，即添加了止血因子和抗菌消炎藥 物的明膠海綿貼劑及其制備技術。
2. 根據權利要求1所述的海綿貼劑，由襯墊層、海綿層及包裝組成。
3. 根據權利要求2所述的海綿貼劑，其海綿層構成材料包括但不限于氧化纖維素、明 膠、聚乙烯醇、殼聚糖和膠原蛋白等高分子材料，以及這些材料按照一定的比例和種類調配 的混合物，優(yōu)選明膠。
4. 根據權利要求3所述的海綿層，材料與水的重量比控制在1 : 3~1 : 30之間，優(yōu) 選的比例是在1 : 8~1 : 15之間，更優(yōu)選的重量比是I : 10~1 : 15之間。
5. 根據權利要求3所述的海綿層，其中包含的止血因子包括但不限于纖維蛋白原、凝 血酶、氯化鈣、凝血因子XII及抗纖維蛋白溶解藥等，優(yōu)選凝血酶。
6. 根據權利要求3所述的海綿層，其中包含的抗菌消炎藥物包括但不限于青霉素類、 頭孢菌素類、氨基糖苷類、大環(huán)內酯類、四環(huán)素類、喹諾酮類、及磺胺類藥物等，優(yōu)選慶大霉 素。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種帶有止血消炎藥物的可吸收海綿貼劑及其制備方法，包括襯墊層、海綿層及包裝。所述海綿層中放置有止血消炎藥物，并固定在襯墊層上，所述襯墊層作為本發(fā)明的支持材料，具有保護、支撐和粘附其它材料的作用，同時也具有保護傷口的作用。本發(fā)明解決了現(xiàn)有技術中海綿貼劑上沒有同時攜帶止血和消炎藥物的問題，通過將止血和消炎藥物固化于高分子材料制備的海綿層中，使貼劑在對創(chuàng)口進行處理時能夠同時起到止血和消炎的功能，避免傷口感染，引起更大的傷害。
【IPC分類】A61L15-32, A61L15-44
【公開號】CN104800880
【申請?zhí)枴緾N201510172005
【發(fā)明人】曲國威, 張自強
【申請人】曲國威, 張自強
【公開日】2015年7月29日
【申請日】2015年4月9日