催眠鎮(zhèn)靜劑的給藥方案的制作方法
【專利說明】催眠鎮(zhèn)靜劑的給藥方案
[技術(shù)領(lǐng)域]
[0001] 本發(fā)明涉及催眠鎮(zhèn)靜劑的給藥方案，所述催眠鎮(zhèn)靜劑包含作為有效成分的 3-[ (4S) -8-溴代-1-甲基-6- (2-吡啶基）-4H-咪唑并[1，2-a] [1，4]苯并二氮革-4-基] 丙酸甲基酯或其鹽，這是一種苯并二氮$類化合物。更特別地，本發(fā)明涉及最適合的用于 全身麻醉的導(dǎo)入和/或維持的催眠鎮(zhèn)靜劑的給藥方案。
[【背景技術(shù)】]
[0002] 全身麻醉是廣泛用于消除手術(shù)造成的患者的身體和精神疼痛的目的。全身麻醉的 必要條件如下：使患者意識喪失（鎮(zhèn)靜）；消除疼痛（鎮(zhèn)痛）；導(dǎo)致機(jī)體不動(dòng)（肌肉松弛）；和 消除不必要的反射，如咽痙攣及心律失常（反射抑制）。然而，使用單一的麻醉劑，很難滿足 所有要求，此外，根據(jù)成為對象的手術(shù)，作為自的的全身麻醉?xiàng)l件的必要性程度不同，因此， 在全身麻醉時(shí)，為了滿足各種全身麻醉?xiàng)l件，根據(jù)手術(shù)的種類和各個(gè)患者調(diào)整給藥量，給藥 鎮(zhèn)靜劑，鎮(zhèn)痛劑，肌肉松弛劑等。這種方法被稱為"平衡麻醉"，是通過結(jié)合各種藥物最大限 度地減少各種藥物副作用而實(shí)現(xiàn)理想的麻醉的技術(shù)，被給予非常高的評價(jià)。
[0003] 催眠鎮(zhèn)靜劑用于全身麻醉時(shí)引起患者意識喪失和保持意識喪失的狀態(tài)，大致分為 靜脈麻醉劑劑和吸入麻醉劑。靜脈麻醉劑可以通過比較簡單的裝置使用，沒有全身麻醉導(dǎo) 入時(shí)的興奮期，沒有手術(shù)室內(nèi)污染或空氣污染等，具有吸入麻醉劑沒有的優(yōu)勢，因此，在國 內(nèi)，1995年含丙泊酚的產(chǎn)品投放市場以后，靜脈麻醉劑迅速普及。此外，在2007年，含有可 以靜脈內(nèi)給藥的短時(shí)間作用型麻醉性鎮(zhèn)痛劑瑞芬太尼鹽酸鹽的產(chǎn)品，和含有可以靜脈內(nèi)給 藥的肌肉松弛劑羅庫溴銨的產(chǎn)品，被連續(xù)投放市場，和通過可連續(xù)靜脈內(nèi)給藥的藥劑滿足 全身麻醉所有的要求的全靜脈麻醉（TIVA)技術(shù)正逐漸普及。
[0004] 經(jīng)常被使用的是，包含作為以鎮(zhèn)靜為目的的靜脈麻醉劑的，丙泊酚，咪達(dá)唑侖和戊 巴比妥鈉等的有效成分的產(chǎn)品。
[0005] 已知的是，丙泊酚的鎮(zhèn)靜作用持續(xù)時(shí)間短，即使長時(shí)間給藥丙泊酚，完成給藥后到 覺醒之間的時(shí)間短，因此，丙泊酚用于全身麻醉導(dǎo)入和維持，然而，丙泊酚存在的問題有， 低血壓等的循環(huán)抑制，血管痛的發(fā)生，微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)，并可能導(dǎo)致術(shù)中覺醒，由于激活 TRPAl通道產(chǎn)生燃燒的感覺等。此外，也被指出的是，對丙泊酚而言，存在發(fā)生丙泊酚輸注綜 合征的風(fēng)險(xiǎn)，雖然其發(fā)生是罕見的。丙泊酚輸注綜合征是一種在重癥監(jiān)護(hù)治療領(lǐng)域中為了 長期鎮(zhèn)靜被給藥丙泊酚的患者中發(fā)生的疾病，是代謝性酸中毒，代謝紊亂，發(fā)展多器官功能 衰竭，導(dǎo)致心搏徐緩的性心律失常，導(dǎo)致心臟驟停的嚴(yán)重并發(fā)癥。
[0006] 另一方面，咪達(dá)唑侖是一種苯并二氮革類催眠鎮(zhèn)靜劑，具有的優(yōu)點(diǎn)是，循環(huán)抑制 作用低于丙泊酚，在術(shù)中覺醒導(dǎo)致的創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙預(yù)防中有用的失憶作用，有拮抗劑等。 然而，咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜作用持續(xù)時(shí)間長，和因此，有必要通過間歇用藥使用咪達(dá)唑侖而不連續(xù) 給藥，對于全身麻醉的導(dǎo)入和維持而言咪達(dá)唑侖是不太實(shí)用的。此外，如果咪達(dá)唑侖是長期 給藥，停止給藥后覺醒延遲，因此，離開手術(shù)間延遲導(dǎo)致患者的負(fù)擔(dān)，也長時(shí)間限制醫(yī)務(wù)人 員。
[0007] 此外，戊巴比妥鈉全身麻醉導(dǎo)入時(shí)鎮(zhèn)靜作用產(chǎn)生迅速、給藥停止后直到覺醒的時(shí) 間少，因此戊巴比妥鈉用于全身麻醉導(dǎo)入，然而，與咪達(dá)唑侖同樣的是，如果長時(shí)間給藥戊 巴比妥鈉，停止給藥后延遲覺醒，因此，戊巴比妥鈉不宜用于全身麻醉維持的目的。
[0008] 如上所述，對目前在臨床現(xiàn)場使用的以鎮(zhèn)靜為目的的靜脈麻醉劑各有優(yōu)缺點(diǎn)，迫 切需要發(fā)展僅具有各自優(yōu)勢的新靜脈麻醉劑。
[0009] 另一方面，3-[(4S)-8-溴代-1-甲基-6-(2-吡啶基）-4H-咪唑并[l，2-a] [1，4] 苯并二氮革-4-基]丙酸甲基酯是在國際公開第2000/069836號文本中公開的苯二氮類 化合物，它描述了，該化合物用于術(shù)前鎮(zhèn)靜，抗焦慮和手術(shù)前后的記憶消失；在短的診斷，手 術(shù)或內(nèi)鏡檢查中的意識鎮(zhèn)靜；用于圍；作為在其他麻醉藥給藥之前和/或與之同時(shí)的用于 全身麻醉的導(dǎo)入和維持的成分；是在重癥監(jiān)護(hù)治療病房（ICU)鎮(zhèn)靜時(shí)靜脈給藥中有用的一 種短效中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑。此外，它描述了，該化合物可以與苯磺酸等形成藥學(xué)上可接受 的鹽，并采用劑量為〇. 01至5. Omg/kg體重，優(yōu)選是從0. 02到0. 5mg/kg體重的用量重量， 將這些化合物通過快速注射給藥，優(yōu)選點(diǎn)滴給藥，給藥到哺乳動(dòng)物靜脈內(nèi)，可以得到鎮(zhèn)靜或 催眠作用（參見專利文獻(xiàn)1)。
[0010] 另外，例如，在國際公開第2008/007071號文本中公開了，3-[(4S)-8溴代-1-甲 基-6-(2-吡啶基）-4H-咪唑并[l，2-a][l，4]苯并二氮革-4-基]丙酸甲基酯的苯磺酸 鹽和其結(jié)晶多態(tài)性（參見專利文獻(xiàn)2)。
[0011] 另外，例如，在國際公開第2012/062439號文本中公開的是，通過施用與阿片類藥 物組合的2至10毫克3-[ (4S) -8-溴代-1-甲基-6- (2-吡啶基）-4H-咪唑并[1，2-a] [1，4] 苯并二氮革-4-基]丙酸甲基酯，其鹽，或其溶劑化物獲得鎮(zhèn)靜效果的方法（參見專利文 獻(xiàn)3)。
[0012] 另外，例如，在麻醉和鎮(zhèn)痛（Anesthesia and Analgesia)，115 卷，第 274-283 頁， 2012 年、麻醉和鎮(zhèn)痛（Anesthes ia and Analgesia)，115 卷，第 284-296 頁，2012 年中描 述了，在雙盲檢測的情況下，1分鐘單次靜脈內(nèi)給藥remimazolam(3-[(4S)-8-溴代-1-甲 基-6-(2-吡啶基）-4H-咪唑并[1，2-a] [1，4]苯并二氮革-4-基]丙酸甲基酯）時(shí)，進(jìn)行 比較安慰劑組和咪達(dá)唑侖的安全性，耐受性，藥代動(dòng)力學(xué)，藥理作用等的評價(jià)結(jié)果（參見非 專利文獻(xiàn)1和2)。
[0013] 另外，例如，在英國藥理學(xué)雜志（British Journal of Pharmacology)，155 卷， 第 52-61 頁，2008 年和英國麻醉雜志（British Journal of Anaesthesia)，105 卷，6 號， 第 798-809 頁，2010 年中，記載了將 CNS7056(3-[(4S)-8-溴代-1-甲基-6-(2-吡啶 基）-4H-咪唑并[l，2-a][l，4]苯并二氮革-4-基]丙酸甲基酯）2分鐘連續(xù)靜脈內(nèi)給藥 羊的情況（參見非專利文獻(xiàn)3和4)。
[0014] 如上面所描述的，雖然全身麻醉時(shí)多種藥劑同時(shí)應(yīng)用到患者，但是，發(fā)現(xiàn)組合多種 藥劑導(dǎo)致患者不期望的作用，或者也可能無法獲得期望的藥效。并且，也不難想象的是，即 使通過單次給藥和/或短期連續(xù)給藥是安全的化合物，如果進(jìn)行長期連續(xù)給藥，發(fā)生毒性 的可能性也增加。
[0015] 例如，已知的是，苯并二氮革類化合物增加老年人敏感性，也據(jù)說不同性別導(dǎo)致 敏感性不同。麻醉鎮(zhèn)痛的情況也是如此，例如，據(jù)說雷米芬太尼在65歲以上患者中的清除 降低25%，同時(shí)，血漿濃度和作用部位濃度達(dá)到平衡的時(shí)間延遲。被認(rèn)為必要的是，一般在 苯并二氮革與麻醉性鎮(zhèn)痛劑組合的情況下，獲得協(xié)同效應(yīng)，因此，當(dāng)這些物質(zhì)組合使用時(shí)， 各自的劑量應(yīng)減少。
[0016] 在利用組合多個(gè)藥劑，長期連續(xù)給藥等，新的給藥方案的情況下，僅僅確定每個(gè)藥 劑單次給藥的安全性，是不夠的，必須在也考慮由組合各個(gè)藥劑產(chǎn)生的相互作用和/或長 期連續(xù)的給藥導(dǎo)致的化合物或其代謝物的毒性和/或累積性的同時(shí)，選擇能更安全地獲得 適當(dāng)藥物效能的方法。
[0017] 然而，完全未知的是，在以全身麻醉的導(dǎo)入和/或維持為目的，將包含 3-[ (4S) -8-溴代-1-甲基-6- (2-吡啶基）-4H-咪唑并[1，2-a] [1，4]苯并二氮革-4-基] 丙酸甲基酯）或其鹽的催眠鎮(zhèn)靜劑對患者給藥的情況下，因?yàn)檫@種化合物迄今為止僅僅對 羊持續(xù)給藥2分鐘，對人持續(xù)給藥1分鐘，所以，通過具體什么樣的給藥方案，使得這種化合 物能夠作為全身麻醉劑使用，所述全身麻醉劑具有以下優(yōu)點(diǎn)：不限于單獨(dú)使用也假設(shè)與其 他聯(lián)用藥物組合情況下是安全的，丙泊酚（propofol)的優(yōu)點(diǎn)（例如，調(diào)節(jié)性優(yōu)異，從停止給 藥后到覺醒為止需要的時(shí)間短），和苯二氮革_催眠鎮(zhèn)靜劑的咪達(dá)唑侖的優(yōu)點(diǎn)（例如，引起 如低血壓等的循環(huán)抑制作用變?nèi)?，存在拮抗劑）?br>[0018] 現(xiàn)有技術(shù)文件
[0019] 專利文獻(xiàn)
[0020] 專利文獻(xiàn)1國際公開第2000/069836號文本
[0021] 專利文獻(xiàn)2國際公開第2008/007071號文本
[0022] 專利文獻(xiàn)3國際公開第2012/062439號文本
[0023] 非專利文獻(xiàn)
[0024] 非專利文獻(xiàn) 1 麻醉與鎮(zhèn)痛（Anesthesia and Analgesia)，115 卷，第 274-283 頁， 2012 年
[0025] [非專利文獻(xiàn) 2]麻醉與鎮(zhèn)痛（Anesthesia and Analgesia)，115 卷，第 284-296 頁，2012年
[0026] [非專利文獻(xiàn) 3]英國藥理學(xué)雜志（British Journal ofPharmacology)，155卷，第 52-61 頁，2008 年
[0027] [非專利文獻(xiàn)4]英國麻醉雜志（British Journal of Anaesthesia)，105卷，6 號， 第 798-809 頁，2010 年
[0028] 發(fā)明概述
[0029] 本發(fā)明要解決的課題
[0030] 本發(fā)明的目的是提供一個(gè)最合適的給藥方案的催眠鎮(zhèn)靜劑，包含作為有效成分的 3-[(4S)-8-溴代-1-甲基-6-(2-吡啶基）-4H-咪唑并[l，2-a] [1，4]苯并二氮革-4-基] 丙酸甲基酯或其鹽，當(dāng)它被用于導(dǎo)入和/或全身麻醉維持。
[0031] 解決課題的手段
[0032] 為了解決上述課題，本發(fā)明人進(jìn)行了深入研宄，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，下面描述的特定的給藥 方案在將催眠鎮(zhèn)靜劑用于全身麻醉的導(dǎo)入和/或維持時(shí)是最適合的，所述催眠鎮(zhèn)靜劑包含 作為有效成分的3-[(4S)-8-溴代-1-甲基-6-(2-吡啶基）-4H-咪唑并[l，2-a] [1，4]苯 并二氮革-4-基]丙酸甲基酯或其鹽，然后，進(jìn)一步進(jìn)行了深入的研宄，從而完成本發(fā)明。
[0033] 即，本發(fā)明涉及：
[0034] [A01]是催眠鎮(zhèn)靜劑的藥劑，其包括作為有效成分的3-[(4S)_8-溴代-1-甲 基-6-(2-吡啶基）-4H-咪唑并[l，2-a] [1，4]苯并二氮革-4-基]丙酸甲基酯或其鹽，其 中有效成分的靜脈內(nèi)給藥的給藥速度是，約〇. 3mg至約40mg/小時(shí)/kg需要這種處理的患 者的體重；
[0035] [A02]前述[A01]記載的藥劑，有效成分是3-[(4S)-8-溴代-1-甲基-6-(2-吡啶 基）-4H-咪唑并[1，2-a] [1，4]苯并二氮革-4-基]丙酸甲基酯苯磺酸鹽；
[0036] [A03]前述[A01]或[A02]記載的藥劑，其是用于全身麻醉的導(dǎo)入和/或維持；
[0037] [A04]前述[A01]至[A03]的任何一項(xiàng)記載的藥劑，其是用于（1)全身麻醉的導(dǎo)入 和維持或（2)全身麻醉的導(dǎo)入；
[0038] [A05]前述[A03]或[A04]記載的藥劑，其是在麻醉性鎮(zhèn)痛劑和根據(jù)需要任選的肌 肉松弛劑的聯(lián)用的情況下使用的；
[0039] [A06] [A03]或[A04]記載的藥劑，在靜脈內(nèi)給藥開始后大約180秒之內(nèi)引起患者 意識喪失；
[0040] [A07]前述[A04]記載的藥劑，其是用于全身麻醉的導(dǎo)入和維持，并且靜脈內(nèi)給藥 包括兩個(gè)階段的給藥工序；
[0041] [A08]前述[A07]記載的藥劑，其中兩個(gè)階段的給藥工序包括：用于全身麻醉導(dǎo)入 的第1工序，所述第1工序的有效成分的靜脈內(nèi)給藥的給藥速度是約3mg至約40mg/小時(shí) /kg需要這種處理的患者的體重；用于全身麻醉維持的第2工序，所述第2工序的有效成分 的靜