含有鹽酸氫嗎啡酮的口服持續(xù)釋放藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含有鹽酸氫嗎啡酮或鹽酸羥考酮水合物的口服持續(xù)釋放藥物組 合物，當口服給予一天一次或兩次時，其可靠地呈現(xiàn)其主要藥理學效果。
【背景技術】
[0002] 用于調節(jié)藥物的血液濃度的持續(xù)釋放制劑在主要藥理學效果和不良反應之間的 分離、改善依從性（例如，通過改善延長的效力降低的劑量的數(shù)量）、醫(yī)療經濟性等方面是 高度有用的。關于這一點，已報道一些技術用于持續(xù)釋放制劑。同時，由于呈現(xiàn)主要藥理學 效果的化合物具有多種化學性質，已報道目的在于適應這些化合物的多樣性的配制持續(xù)釋 放制劑的一些技術（參見例如，專利文獻1和2)，雖然這些技術仍不足。
[0003] 麻醉止痛藥氫嗎啡酮（參見例如，非專利文獻1)具有有效的止痛效果，當口服給 予后，呈現(xiàn)的止痛效果是羥考酮強度的3. 5倍和是嗎啡強度的5倍，并且作為注射劑時，是 嗎啡強度的8倍。此外，可將該藥物給予對于服用提高劑量的現(xiàn)有藥物具有困難的患者。出 于這些原因，藥物在全世界廣泛使用并且也使用了很長的時間。與嗎啡相比，已知氫嗎啡酮 和另一種麻醉止痛藥羥考酮在阿片樣物質-特異性不良反應（便秘、惡心或嘔吐、癢、嗜眠、 呼吸抑制等）方面高度耐受。已知羥考酮通過細胞色素 CYP450(CYP3A4或CYP2D6)經歷代 謝，因此需要小心其與抑制CYP3A4或CYP2D6的藥物的組合使用。另一方面，比起羥考酮、芬 太尼和嗎啡，氫嗎啡酮較少抑制細胞色素 CYP450 (CYP3A4或CYP2D6)，有利地，不太可能與 通過CYP代謝的藥物相互作用。此外，其代謝物不具有止痛效果。因此，氫嗎啡酮具有以下 優(yōu)點：例如，比起嗎啡，該藥物可以更安全地使用，即使對于腎功能劣化的患者，腎作為排泄 路徑起作用；該藥物不呈現(xiàn)組胺釋放作用；和比起嗎啡，該藥物具有較少的不良反應（癢）。
[0004] 在癌癥治療中，疼痛管理對于改善患者的QOL非常重要，并且還組成治療的顯著 部分。氫嗎啡酮或羥考酮在阿片樣物質交替中為典型的海外使用的藥物用于癌癥疼痛，并 且可能作為標準藥物來控制患者的疼痛做出大的貢獻。
[0005] 總的來說，在用于口服給予的持續(xù)釋放制劑的設計中的問題是當由于在上胃腸道 中食物的存在、胃腸活動性等等引起的機械應力使持續(xù)釋放制劑塌陷時，藥物的劑量傾瀉 (參見專利文獻3)。氫嗎啡酮或羥考酮為堿性化合物和高度水溶性藥物，因此容易可溶于 中性含水溶液中，例如中性緩沖液。然而，麻醉止痛藥的劑量傾瀉，具有在一些情況下變?yōu)?致命的不良反應的風險。劑量傾瀉問題的解決方案為麻醉止痛藥的持續(xù)釋放制劑的決定性 問題。根據研宄結果，發(fā)現(xiàn)Palladone (R)(先前已知的麻醉止痛藥氫嗎啡酮的持續(xù)釋放制 劑）當與醇共同服用時，引起由于持續(xù)釋放制劑的破壞引起的劑量傾瀉（參見例如，非專利 文獻2)。因此，美國食品藥品管理局（FDA)要求從市場撤回Palladone (R)的持續(xù)釋放膠囊 (參見2005年7月13日的FDA綜合報道）。FDA進一步警告患者當Palladone (R)與醇飲 料共同服用可能招致致死的結果。針對該背景，需要含有麻醉止痛藥（例如氫嗎啡酮或羥 考酮）作為主要藥學活性成分的醇-抗性持續(xù)釋放制劑（持續(xù)釋放藥物組合物），而沒有可 能的劑量傾瀉。
[0006] 引用列表 非專利文獻 非專利文獻 l:Expert Opin. Pharmacother.，2010，11(7)，1207_1214 非專利文獻2 :Drug Development and Industrial Pharmacy (藥物開發(fā)和工業(yè)藥劑 學），33 :1101-1111，2007 專利文獻 專利文獻1 :日本專利申請公布號2006/507216 專利文獻2 :日本專利申請公布號2004/518676 專利文獻3:國際公布號WO 2011-102504 發(fā)明概述 技術問題 本發(fā)明的一個目的是提供一種用于口服給予的持續(xù)釋放藥物組合物，所述組合物含有 鹽酸氫嗎啡酮或鹽酸羥考酮水合物作為主要藥學活性成分，其避免由機械應力和醇的存在 引起的藥物的劑量傾瀉，當口服給予一天一次或兩次時，可靠地呈現(xiàn)其主要藥理學效果，并 且具有優(yōu)良的穩(wěn)定性。
[0007] 解決問題的方案 本發(fā)明人關于用于口服給予的持續(xù)釋放藥物組合物已進行勤奮的研宄，所述組合物含 有鹽酸氫嗎啡酮或鹽酸羥考酮水合物作為主要藥學活性成分。結果是，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)持 續(xù)釋放藥物組合物可避免在醇存在下藥物的劑量傾瀉并且滿足延長的溶出度性質，所述組 合物包含：(A)鹽酸氫嗎啡酮或鹽酸羥考酮水合物、（B)中值粒徑（D 5tl)為40 μ m或更小的 乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素（下文中，也縮寫為HPMCAS)、（C)纖維素衍生物和（D)糖。 本發(fā)明人進一步發(fā)現(xiàn)用于避免形成在持續(xù)釋放藥物組合物的儲存期間，由于在持續(xù)釋放藥 物組合物中的鹽酸氫嗎啡酮的時間-依賴性分解引起的相關物質的配制方法。基于這些發(fā) 現(xiàn)，已完成本發(fā)明。
[0008] 具體地，本發(fā)明提供以下（1)-(24): (1) 一種持續(xù)釋放藥物組合物，所述組合物包含：(A)鹽酸氫嗎啡酮或鹽酸羥考酮水 合物、（B)中值粒徑（D5tl)為40 μπι或更小的乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、（C)羥丙基纖 維素和⑶糖，其中 在所述組合物中組分（C)與組分（B)的重量含量比（CV(B)為11/3-3/11。
[0009] (2)根據⑴的持續(xù)釋放藥物組合物，其中組分⑶的中值粒徑（D5tl)為20 μπι或 更小。
[0010] ⑶根據⑴的持續(xù)釋放藥物組合物，其中組分⑶的中值粒徑（D5tl)為10 μπ!或 更小，并且D9tl為20 μ m或更小。
[0011] (4)根據（1)-(3)中任一項的持續(xù)釋放藥物組合物，其中在所述組合物中組分 (B)的含量為5-75重量％。
[0012] (5)根據（1)-⑶中任一項的持續(xù)釋放藥物組合物，其中在所述組合物中組分 (B)的含量為10-60重量％。
[0013] (6)根據（1)-(5)中任一項的持續(xù)釋放藥物組合物，其中在所述組合物中，組分 (A)關于游離形式的鹽酸氫嗎啡酮或關于無水形式的鹽酸羥考酮水合物的含量為0. 3-30 重量％。
[0014] (7)根據（1)-(6)中任一項的持續(xù)釋放藥物組合物，其中在所述組合物中組分 (C)的含量為5-75重量％。
[0015] (8)根據（1)-(6)中任一項的持續(xù)釋放藥物組合物，其中在所述組合物中組分 (C)的含量為10-60重量％。
[0016] (9)根據（1)-⑶中任一項的持續(xù)釋放藥物組合物，其中在所述組合物中組分 (C) 與組分⑶的含量比（CV⑶為10/4-7/7。
[0017] (10)根據（1)-(9)中任一項的持續(xù)釋放藥物組合物，其中所述羥丙基纖維素為 粘度為150-400 mPa · S或1000-4000 mPa · S的羥丙基纖維素。
[0018] (11)根據（I)-(IO)中任一項的持續(xù)釋放藥物組合物，其中在所述組合物中組分 (D) 為乳糖或糖醇。
[0019] (12)根據（11)的持續(xù)釋放藥物組合物，其中所述糖醇為甘露糖醇、木糖醇或赤 蘚糖醇。
[0020] (13)根據（1)-(12)中任一項的持續(xù)釋放藥物組合物，其中所述組合物為片劑形 式。
[0021] (14)根據（1)-(12)中任一項的持續(xù)釋放藥物組合物，所述組合物為包含以下組 分的持續(xù)釋放藥物組合物：(A)鹽酸氫嗎啡酮或鹽酸羥考酮水合物、（B)中值粒徑（D 5tl)為 40 μπι或更小的乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、（C)羥丙基纖維素和（D)糖，其中 在所述組合物中組分（C)與組分（B)的重量含量比（CV(B)為11/3-3/11， 所述持續(xù)釋放藥物組合物通過以下步驟制備： (步驟）：將組分（A)、（B)、（C)和⑶以及添加劑混合，接著模壓，以制備片劑形式的 持續(xù)釋放藥物組合物。
[0022] (15)根據（1)-(12)中任一項的持續(xù)釋放藥物組合物，所述組合物為包含以下組 分的持續(xù)釋放藥物組合物：(A)鹽酸氫嗎啡酮或鹽酸羥考酮水合物、（B)中值粒徑（D 5tl)為 40 μπι或更小的乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、（C)羥丙基纖維素和（D)糖，其中 在所述組合物中組分（C)與組分（B)的重量含量比（CV(B)為11/3-3/11， 所述持續(xù)釋放藥物組合物通過以下兩個步驟制備： (步驟1):將組分（A)、