抑制黑色素合成的組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于美白的組合物，特別涉及具有抑制黑色素合成作用的組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 黑色素是由表皮中黑色素細(xì)胞生成的一種生物色素。它在表皮中的分布決定了 皮膚的顏色，同時也保護了皮膚細(xì)胞減少來自紫外線的損傷。然而，當(dāng)皮膚長時間暴露在 紫外線下時，往往會出現(xiàn)異常的色素沉積，比如黃褐斑、雀斑以及炎癥后色素沉著等問題 (Fu,Chenetal. 2005)〇
[0003] 黑色素的生成是一個由多項因素調(diào)控的復(fù)雜過程。研究表明在人類上皮細(xì)胞中， cAMP/PKA信號系統(tǒng)通過磷酸化CREB(cAMPresponseelement-binding)反應(yīng)刺激細(xì)胞內(nèi)黑 色素生成基因MITF(小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子)的表達，從而加速酪氨酸酶（Tyr)、酪氨酸酶類 似蛋白I(TRP-I)和酪氨酸酶類似蛋白2(TRP-2)等黑色素生成相關(guān)酶的合成（Zheng，Chen etal. 2009)。酪氨酸酶能夠催化酪氨酸羥基化成為L-多巴，再催化L-多巴氧化成為多巴 醌。多巴醌自然轉(zhuǎn)化成為多巴色素后再由TRP-2和TPR-I等經(jīng)過一系列的催化氧化生成黑 色素（Levy,Khaledetal. 2006)。
[0004] 現(xiàn)有的美白產(chǎn)品中主要包括氫醌及其衍生物，維生素C及其衍生物，曲酸，熊果 苷，以及一些植物提取液。氫醌以及衍生物在治療色素沉著中曾被廣泛使用。然而，由于氫 醌表現(xiàn)出了非常高的細(xì)胞毒性及永久性色素脫失等副作用，氫醌的使用已經(jīng)受到嚴(yán)格控制 (ENGASSER，等.，1981)。維生素C及其衍生物同樣表現(xiàn)了良好的黑色素抑制能力。然而， 在空氣中穩(wěn)定性不足是它們最大的問題。尤其是精純維生素C在水溶液中會迅速氧化。因 此，維生素C及其衍生物由于難以保存的原因未能廣泛使用（KAMEYAMA，等.，1996)。曲酸 和熊果苷是目前市場上廣泛使用的美白產(chǎn)物。然而，由于它們產(chǎn)生作用需要在細(xì)胞內(nèi)維持 較高的濃度，它們已經(jīng)不再是理想的美白產(chǎn)物。同時，有研究表明曲酸還有可能導(dǎo)致一系列 過敏問題（MAJMUDAR,等?，1998)(MEAEDAK,F.M. 1996)。
[0005]目前還有很多植物天然提取物，例如?？浦参镏ηo提取物，以及多酚類化合物應(yīng) 用于美白產(chǎn)品中，然而對于這部分產(chǎn)品大部分的研究只局限于體外系統(tǒng)的蘑菇酪氨酸酶系 統(tǒng)，以細(xì)胞作為評估系統(tǒng)的研究依舊非常少（SOLANO,F. 2006)。在現(xiàn)有的眾多美白成分中， 應(yīng)用酪氨酸酶抑制劑是一種常見的方法。然而，酪氨酸酶只是黑色素合成途徑中主要的調(diào) 控方式之一，單純調(diào)控絡(luò)氨酸酶對于黑色素合成的抑制效果有限。若在抑制酪氨酸酶活性 的同時，還能通過抑制黑色素合成相關(guān)蛋白的轉(zhuǎn)錄和表法，則能達到更好的美白效果。因 此，尋找安全無刺激、能夠在細(xì)胞內(nèi)通過多重途徑高效調(diào)節(jié)黑色素生成的抑制成分是亟待 解決的技術(shù)難題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明旨在解決前述技術(shù)問題，提供一種安全無刺激、能夠在細(xì)胞內(nèi)通過多重途 徑高效抑制黑色素生成的組合物。
[0007] 本發(fā)明提供一種抑制黑色素合成的組合物，其包括活性成分反式二氫桑色素和溶 齊U，其中活性成分的濃度為10yM-lmM，優(yōu)選為10-100i!M，更優(yōu)選為50-100i!M。所述活性 成分反式二氫桑色素由拓樹提取而得或化學(xué)合成而得，優(yōu)選源自拓樹或雞桑提取液。
[0008] 所述的美白組合物為的化妝品，其選自粉、餅、膏、霜、乳、凝膠、液體、糊的形式中 的一種，其中進一步包括電解質(zhì)、溶劑、潤濕劑、潤膚劑、保濕劑、抗皺成分、遮瑕劑、無光修 飾劑、顏料、蛋白質(zhì)、螯合劑、抗氧化劑、乳化劑、抗紫外線劑、香料、PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑中的一 種或幾種，以提供其預(yù)期功能的量存在。
[0009] 所述的組合物為藥劑，優(yōu)選為外用藥劑，進一步包括藥物學(xué)可接受的輔劑和/或 其他活性成分，例如其他常規(guī)具有美白活性的成分或具有營養(yǎng)皮膚活性的成分。
[0010] 本發(fā)明所涉及的含有反式二氫桑色素活性成分的化妝品和/或藥劑可以通過常 規(guī)方法制備。
[0011] 適用于本發(fā)明的溶劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知之溶劑。
[0012] 許多桑科植物的提取物均表現(xiàn)出一定的美白作用。然而，針對桑科植物美白研究 幾乎只基于體外蘑菇酪氨酸酶系統(tǒng)，基于細(xì)胞評估系統(tǒng)的研究非常少，且無具體作用成分 的抑制機理研究。而且桑科植物包括40個屬，超過一千種，僅中國就有16屬約160余種。 如何在眾多的具有美白可能性的?？浦参镏袑ふ液线m的候選植物，并從合適的候選植物的 提取液混合物中尋找到高效安全的特定美白產(chǎn)品，是擺在研究者面前的一道難題。
[0013] 申請人通過大量的創(chuàng)造性勞動驚訝地發(fā)現(xiàn)桑科植物中，如東非桑、構(gòu)棘、圭亞那乳 桑（Bagassaguianensis)、波羅蜜、雞桑、黑桑、拓樹等，特別是拓樹，具有良好的美白潛力。 但對于這些植物提取物的美白作用及相應(yīng)機理尚未發(fā)現(xiàn)。在之前的研究中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)拓 樹枝提取物表現(xiàn)出了明顯的蘑菇酪氨酸酶抑制作用。酪氨酸酶被認(rèn)為是黑色素合成過程中 的關(guān)鍵酶和限速酶（Liang,Chouetal. 2010)。然而，該研究僅限于蘑燕酪氨酸酶系統(tǒng)，不 能代表在細(xì)胞中也取得了同等效果。因此，發(fā)明人對拓樹枝中具有美白潛力的天然產(chǎn)物展 開了進一步研究。但是拓樹枝提取物是多種多酚類物質(zhì)的混合物，發(fā)明人通過大量創(chuàng)造性 勞動進行初篩，然后經(jīng)過細(xì)胞外酪氨酸酶抑制劑活性測試篩選，篩選出抑制活性高的純的 化合物進行進一步的細(xì)胞實驗，探索拓樹枝含有的多酚類化合物對黑色素細(xì)胞以及人表皮 模型的黑色素合成的抑制作用及相關(guān)的機理。發(fā)明人驚訝地發(fā)現(xiàn)，存在于前述?？浦参?特 別是拓樹)的枝條提取物中存在的一種黃烷酮衍生物，反式二氫桑色素(式I)，具有極佳的 抑制細(xì)胞內(nèi)黑色素合成的美白潛力。
【主權(quán)項】
1. 一種抑制黑色素合成的組合物，其包括活性成分反式二氫桑色素和溶劑。
2. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中活性成分的濃度為10UM-lmM。
3. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中活性成分的濃度為10-100UM。
4. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中活性成分的濃度為50-100iiM。
5. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中活性成分反式二氫桑色素由?？浦参锾崛《没?化學(xué)合成而得。
6. 如權(quán)利要求5所述的組合物，其中活性成分反式二氫桑色素由拓樹或雞桑提取而 得。
7. 如權(quán)利要求1-6中任一所述的組合物，其為化妝品。
8. 如權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述化妝品選自粉、餅、膏、霜、乳、凝膠、液體、糊 的形式中的一種。
9. 如權(quán)利要求8所述的組合物，其中進一步包括電解質(zhì)、溶劑、潤濕劑、潤膚劑、保濕 齊IJ、抗皺成分、遮瑕劑、無光修飾劑、顏料、蛋白質(zhì)、螯合劑、抗氧化劑、乳化劑、抗紫外線劑、 香料、PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑中的一種或幾種，以提供其預(yù)期功能的量存在。
10. 如權(quán)利要求1-6中任一所述的組合物，其為藥劑，優(yōu)選為外用藥劑，更優(yōu)選其中進 一步包括藥物學(xué)可接受的輔劑和/或其他活性成分。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種抑制黑色素合成的組合物，其包括活性成分反式二氫桑色素和溶劑。
【IPC分類】A61K8-49, A61Q19-02
【公開號】CN104758191
【申請?zhí)枴緾N201410006720
【發(fā)明人】王明福, 胡舒婷
【申請人】香港大學(xué)
【公開日】2015年7月8日
【申請日】2014年1月7日