一種含有抗cd52單抗的藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，尤其涉及一種含有抗CD52單抗和保護(hù)劑的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 抗⑶52單抗(商品名Campath)，主要作用于存在于B和T淋巴細(xì)胞上的⑶52抗 原，從而破壞淋巴細(xì)胞，目前已批準(zhǔn)用于用過(guò)烷化劑治療和用氟達(dá)拉濱治療失敗的B-細(xì)胞 慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL)的病人。
[0003] 和大多數(shù)蛋白分子一樣，抗CD52單抗具有不穩(wěn)定性，會(huì)經(jīng)歷多種化學(xué)和物理降 解。和傳統(tǒng)合成的小分子藥物相比，生物分子具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)如一級(jí)、二級(jí)、三級(jí)等高級(jí)結(jié) 構(gòu)。而蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)特別是高級(jí)結(jié)構(gòu)非常脆弱，容易發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，如變性、聚集、和沉淀。 保持抗體的高級(jí)結(jié)構(gòu)是發(fā)揮它們生物學(xué)活性的最基本要求。這些降解的產(chǎn)物會(huì)對(duì)生物制藥 的安全性產(chǎn)生很大的影響。特別是一些蛋白聚集物會(huì)激發(fā)人體的免疫反應(yīng)，輕者會(huì)降低生 物藥物的療效，重者甚至?xí)斐刹∪说乃劳??？贵w藥物不僅僅需要在生產(chǎn)的時(shí)候能得到高 純度的產(chǎn)品，還要在運(yùn)輸、儲(chǔ)存和使用過(guò)程中保持結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。
[0004]目前已上市的Campath?制劑pH為7.1,組分為：抗CD52單抗、氯化鈉、氯化鉀、 磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、二水依地酸二鈉、聚山梨醇酯80。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，該制劑較不穩(wěn) 定，在長(zhǎng)期和加速試驗(yàn)條件下有顯著的降解，特別是產(chǎn)生較多的雜質(zhì)如多聚體(又稱(chēng)蛋白聚 合物)及不溶性微粒。而多聚體及不溶性微粒是生物制藥安全性非常重要的質(zhì)量參數(shù)，直接 影響到生物藥物的用藥安全，特別是它們的免疫原性。這對(duì)于長(zhǎng)期用藥的產(chǎn)品抗CD52單抗 尤為重要。另外，有些不溶性微粒在短期內(nèi)很難用肉眼檢查到，但在儲(chǔ)存過(guò)程中很容易形成 大的多聚體而析出，或者成為其他蛋白聚集的成核點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題是，提供了一種更穩(wěn)定的含有抗CD52單抗和保護(hù)劑的藥 物組合物。
[0006] 本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：
[0007] -種藥物組合物，含有抗CD52單抗及保護(hù)劑，該保護(hù)劑為糖、多元醇或氨基酸。本 發(fā)明中，氨基酸均為本領(lǐng)域的寬泛含義，包括其可藥用鹽的形式。所述糖可選自果糖、葡萄 糖、蔗糖、海藻糖、甘露糖、乳糖、甘露糖、麥芽糖、果糖、山梨糖、葡聚糖、糊精、環(huán)糊精、羥乙 基淀粉或其組合；多元醇可選自甘露醇、甘油、山梨糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、乳糖 醇、丙二醇、聚乙二醇或其組合；氨基酸可選自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨 酸、谷酰胺、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴(lài)氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、 絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸、或其組合。優(yōu)選的，本發(fā)明所述的保護(hù)劑選自蔗 糖、甘露醇或精氨酸。
[0008] 優(yōu)選的，所述保護(hù)劑濃度為l-200mg/ml，優(yōu)選為10-100mg/ml，更優(yōu)選20-92mg/ ml〇
[0009]優(yōu)選的，所述組合物的pH為5. 0-8. 0,優(yōu)選6. 2-7.I，更優(yōu)選6. 2。
[0010] 優(yōu)選的，所述抗CD52單抗?jié)舛葹?? 5-200mg/ml，優(yōu)選1-lOOmg/ml，更優(yōu)選l-30mg/ ml〇
[0011] 優(yōu)選的，本發(fā)明所述的藥物組合物不含有氯化鈉。本發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)，在加入了 上述的保護(hù)劑后，本發(fā)明的藥物組合物在不含氯化鈉的情況下，顯示出更高的物理穩(wěn)定性。
[0012] 本發(fā)明所述的藥物組合物進(jìn)一步含有緩沖液，選自磷酸緩沖液、tris緩沖液、乙酸 緩沖液、琥珀酸緩沖液、葡萄酸緩沖液、檸檬酸緩沖液、抗壞血酸緩沖液、酒石酸緩沖液、順 丁烯二酸緩沖液、乳酸緩沖液、碳酸緩沖液、苯甲酸緩沖液、咪唑緩沖液或氨基酸緩沖液。優(yōu) 選的，所述氨基酸緩沖液為丙氨酸緩沖液、精氨酸緩沖液、天冬酰胺緩沖液、天冬氨酸緩沖 液、半胱氨酸緩沖液、谷酰胺緩沖液、谷氨酸緩沖液、甘氨酸緩沖液、組氨酸緩沖液、異亮氨 酸緩沖液、亮氨酸緩沖液、賴(lài)氨酸緩沖液、蛋氨酸緩沖液、苯丙氨酸緩沖液、脯氨酸緩沖液、 絲氨酸緩沖液、蘇氨酸緩沖液、色氨酸緩沖液、酪氨酸緩沖液或纈氨酸緩沖液。
[0013] 本發(fā)明所述的藥物組合物還包括抗氧化劑，該抗氧化劑選自自由氨基多羧酸、羥 基氨基羧酸、N-取代甘氨酸、檸檬酸、煙酰胺、去氧膽酸鹽、乙二胺四乙酸（EDTA)、二乙三胺 五乙酸（DTPA)、次氮基三乙酸（NTA)、抗壞血酸、色氨酸、蛋氨酸、谷胱甘肽、硫代硫酸鈉、過(guò) 氧化氫酶或其組合?？寡趸瘎┛梢曰衔锘蛘呦鄳?yīng)鹽的無(wú)水、水合或者其他溶劑化物的形 式存在。
[0014] 優(yōu)選的，本發(fā)明所述的藥物組合物還包括表面活性劑，該表面活性劑選自聚山梨 醇酯20、聚山梨醇酯21、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚 山梨醇酯80、聚山梨醇酯81、聚山梨醇酯85、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、月桂硫酸鈉、辛基 糖苷鈉、月桂基-磺基甜菜堿、聚乙二醇、聚丙二醇或其組合，優(yōu)選聚山梨醇酯80。
[0015] 優(yōu)選的，本發(fā)明所述的藥物組合物還含有鉀鹽，如氯化鉀和/或磷酸二氫鉀。
[0016] 另外，本發(fā)明所述的藥物組合物還可包括可藥用的一種或多種防腐劑，如間甲酚、 苯酚、苯甲醇、苯扎氯銨、苯氧乙醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯。
[0017] 本發(fā)明所述的藥物組合物可以是水針制劑、凍干制劑、或者同時(shí)含有凍干粉末和 注射用水的雙腔卡氏瓶制劑形式。
[0018] 優(yōu)選的，本發(fā)明所述的組合物含有如下組方：
[0019]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種含有抗CD52單抗的藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有保護(hù)劑，選自糖、 多元醇或氨基酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物不含氯化鈉。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于：所述保護(hù)劑選自果糖、葡萄糖、蔗 糖、海藻糖、甘露糖、乳糖、甘露糖、麥芽糖、山梨糖、葡聚糖、糊精、環(huán)糊精、羥乙基淀粉、甘露 醇、甘油、山梨糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、丙二醇、聚乙二醇、丙氨酸、精氨酸、 天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷酰胺、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴(lài)氨 酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸，或它們的組合，優(yōu) 選蔗糖、甘露醇或精氨酸。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于：所述保護(hù)劑濃度為l-200mg/ ml,優(yōu)選為 10-100mg/ml，更優(yōu)選為 20_92mg/ml。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于：所述組合物pH為5. 0-8. 0,優(yōu) 選6. 2-7. 1，更優(yōu)選為6. 2。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于：所述抗CD52單抗?jié)舛葹?0· 5-200mg/ml，優(yōu)選 l-100mg/ml，更優(yōu)選 l_30mg/ml。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于：所述組合物進(jìn)一步含有緩沖 液，選自磷酸緩沖液、tri s緩沖液、乙酸緩沖液、琥拍酸緩沖液、葡萄酸緩沖液、檸檬酸緩沖 液、抗壞血酸緩沖液、酒石酸緩沖液、順丁烯二酸緩沖液、乳酸緩沖液、碳酸緩沖液、苯甲酸 緩沖液、咪唑緩沖液或氨基酸緩沖液。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于：所述組合物還包括抗氧化劑， 選自氨基多羧酸、羥基氨基羧酸、N-取代甘氨酸、檸檬酸、煙酰胺、去氧膽酸鹽、乙二胺四乙 酸、二乙三胺五乙酸、次氮基三乙酸、抗壞血酸、色氨酸、蛋氨酸、谷胱甘肽、硫代硫酸鈉、過(guò) 氧化氫酶或其組合，優(yōu)選乙二胺四乙酸。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于：所述組合物還包括表面活性 劑，選自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯21、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山 梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯81、聚山梨醇酯85、泊洛沙姆、triton、十二烷基硫酸 鈉、月桂硫酸鈉、辛基糖苷鈉、月桂基-磺基甜菜堿、聚乙二醇、聚丙二醇或其組合，優(yōu)選聚 山梨醇酯80。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于：所述組合物還含有鉀鹽，優(yōu) 選氯化鉀和/或磷酸二氫鉀。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物的PH為6. 2,由下述組分 組成：
所述保護(hù)劑為92mg/ml的鹿糖、49mg/ml的甘露醇或29mg/ml的鹽酸精氨酸。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種含有抗CD52單抗的藥物組合物，所述組合物還含有保護(hù)劑，選自糖、多元醇或氨基酸。本發(fā)明的藥物組合物通過(guò)選用糖，多元醇或氨基酸作為保護(hù)劑，單體蛋白損失減少，蛋白聚合物含量降低，特別是在高溫、振蕩、光照和凍融等破壞時(shí)可起到保護(hù)作用，大大提高了病人使用該藥物的安全性，相比已上市的制劑具有更優(yōu)越的穩(wěn)定性。
【IPC分類(lèi)】A61K47-10, A61K47-40, A61K47-36, A61P35-02, A61K39-395, A61K47-34, A61K47-26, A61K47-18
【公開(kāi)號(hào)】CN104740630
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310724595
【發(fā)明人】方偉杰, 黃春輝, 王詔, 裘敏虹, 王海彬, 海崗, 白驊
【申請(qǐng)人】浙江海正藥業(yè)股份有限公司
【公開(kāi)日】2015年7月1日
【申請(qǐng)日】2013年12月25日