一種用于奶牛乳房炎的厚樸灌注液制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于獸用藥物領(lǐng)域，具體涉及一種含有厚樸提取物的制劑，此制劑為預防、 治療奶牛乳房炎的中藥灌注劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 奶牛乳房炎是臨床上最常見，同時也是對奶牛生產(chǎn)危害性最大的疾病。當前不論 是發(fā)達國家還是發(fā)展中國家，都把乳房炎的防治當作重大課題加以研究。奶牛乳房炎是奶 牛養(yǎng)殖業(yè)中發(fā)病率最高、流行最快、造成損失最大的疾病之一。目前，我國臨床型奶牛乳房 炎的發(fā)病率在30%左右，隱性奶牛乳房炎的發(fā)病率高達50-70%，因此造成每年產(chǎn)奶量減 少約15%，每頭牛每年損失1000元左右。全國奶牛每年因乳房炎造成的損失達100多億 元。除了造成經(jīng)濟損失外，奶牛乳房炎對公眾健康的重要影響也不容忽視，乳房炎是乳及乳 制品中有害細菌的主要來源，對人類造成的健康危害是無法估計的。因此奶牛乳房炎的預 防和治療具有重要的的經(jīng)濟意義及公共衛(wèi)生學意義。引起奶牛的乳房炎的細菌主要是金 黃色葡萄球菌、鏈球菌和大腸桿菌。目前，抗生素療法仍然是國內(nèi)外治療乳房炎最常用的方 法。但在實際操作過程中，基層畜牧獸醫(yī)工作者長期應用大劑量抗生素進行治療，導致耐藥 菌株增多，治療效果變差。因此，開發(fā)應用新型中藥制劑成為奶牛乳房炎防治的重要藥物。
[0003] 厚樸為常用中藥，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其后歷代本草與藥典均有記載。《中 華人民共和國獸藥典》2010年版二部規(guī)定，厚樸為木蘭科木蘭屬植物，為厚樸Magnolia officinalis Rehd et Wils?或凹葉厚樸Magnolia officinalis Rehd. et ffils. var. biloba Rehdet Wils.的干燥干皮、根皮及枝皮。其性溫，味苦、辛，具燥濕消痰、下氣除滿之功效， 用于濕滯傷中、脫痞吐瀉、食積氣滯、腹脹便秘、痰飲喘咳。大量文獻已經(jīng)證明厚樸具有廣譜 抗菌的作用，其抗菌性質(zhì)比較穩(wěn)定。
[0004] 厚樸具有較強的抗菌作用，并且抗菌性質(zhì)穩(wěn)定。王志強等探討了厚樸的體外抑菌 作用。采用KB紙片擴散法，使用100%厚樸浸出液濾紙片對金黃色葡萄球菌、白色葡萄球 菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、傷寒桿菌、甲型鏈球菌、乙型鏈球菌抑菌作用進行研究。發(fā)現(xiàn)厚樸 對以上細菌均有明顯抑制作用，說明厚樸在體外有明顯的抑菌作用。林桂蕓等以和厚樸酚 的標準品為試驗材料，測定其對3種引起人類疾病的細菌（金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、鏈 球菌）的抑菌活性。結(jié)果表明和厚樸酚對供試的3種致病細菌均有很強的抑菌作用，抑菌 濃度在10mg/L以內(nèi)。厚樸發(fā)揮作用的主要結(jié)構(gòu)為厚樸酚和厚樸酚與（和厚樸酚），兩者的 結(jié)構(gòu)式為附圖1和附圖2.
[0005] 目前，獸藥典收錄的厚樸均為散劑，散劑在應用中普遍存在藥效慢、藥物有效成分 不能充分利用的缺點，為了更好的使用厚樸，本發(fā)明使用厚樸提取物，通過添加抗氧化劑、 乳化劑、注射用水等，獲得了穩(wěn)定的臨床用灌注液。此制劑相比于散劑，藥效成分損失少，臨 床使用效果好。本灌注液主要用于預防、治療奶牛乳房炎。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明目的在于提供一種用于奶牛乳房炎的厚樸灌注液制備方法，所獲得的制劑 用于乳房灌注給藥，用于奶牛泌乳期乳房炎疾病的預防、治療。
[0007] 本發(fā)明一方面提供了用于奶牛乳房炎的厚樸灌注液的組方，包括厚樸提取物、抗 氧化劑乳化劑和注射用水。
[0008] 本發(fā)明所述厚樸提取物可以通過冷凍-超微-酶解處理，水提、有機溶劑反復浸提 等方法獲得，以厚樸酚、和厚樸酚兩成份之和計，含量在70% (W/W)以上。
[0009] 本發(fā)明所述抗氧化劑選自丁基羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯、特丁 基對苯二酚、維生素E油中的一種或一種以上組合。
[0010] 本發(fā)明所述乳化劑包括辛癸酸甘油酯、司盤-20、聚山梨酯-80、十二烷基磺酸鈉、 油酸乙酯、大豆油、甘油、丙二醇、無水乙醇中的一種或一種以上組合。
[0011] 本發(fā)明每升混懸液包括2. 0-20. 0% (W/V)厚樸提取物、0. 1~5. 0% (W/V)抗氧化 劑、10-70 %乳化劑（V/V)，注射用水加至100%。
[0012] 本發(fā)明厚樸灌注液的制備方法包括以下步驟：
[0013] ⑴取厚樸提取物適量加入到乳化劑中，超聲使其充分溶解，標記為混合液A ;
[0014] (2)把抗氧化劑加入到乳化劑：注射用水1:3-3:1(V/V)的混合液中，充分攪拌后， 得混合液B ;
[0015] (3)在60°C恒溫攪拌下，將混合液A、混合液B、剩余注射用水、乳化劑混合，充分攪 拌后；用1800r/min高剪切乳化劑攪拌lOmin，即得用于奶牛乳房炎的厚樸灌注液。
[0016] 本發(fā)明的技術(shù)優(yōu)勢
[0017] 厚樸提取物用于預防、治療奶牛乳房炎方面效果確切，其乳房灌注給藥方式比注 射給藥刺激性小，比散劑給藥發(fā)揮作用快，在臨床應用上更具有優(yōu)越性：
[0018] 首先，灌注液給藥的使用劑量要顯著低于注射給藥劑量，灌注給藥僅根據(jù)每頭牛4 個乳房發(fā)病情況給藥，實際臨床養(yǎng)殖中，奶牛臨床性乳房炎的發(fā)病情況基本為1~2個乳室 /頭牛，此時的用量為兩個乳室的給藥；如果為注射給藥，在每頭牛每次至少按體重注射， 乳房灌注給藥有效避免了藥物在血液中的整體循環(huán)和浪費。
[0019] 其次，灌注給藥的應激要小于注射給藥的應激。
[0020] 第三，灌注給藥的殘留棄奶期要少于注射給藥。乳房灌注給藥的藥代動力學和殘 留及殘留消除實驗結(jié)果表明：厚樸提取物乳房灌注液灌注給藥時，其主藥成分基本不入血， 主藥代謝途徑是經(jīng)隨奶排除體外，既有靶向給藥的作用，又縮短了棄奶期。其療效和實用性 遠遠優(yōu)于厚樸提取物注射液。
【具體實施方式】
[0021] 結(jié)合以下實施例可以觀察到本發(fā)明的有益效果，這些實施例是說明性的，不會對 本發(fā)明構(gòu)成限制。
[0022] 實施例1 : 一種厚樸提取物獲得的方法
[0023] 按以下方法獲得厚樸提取物：（1)稱取IOOkg厚樸飲片，置于密閉包裝袋中，_20°C 冷凍144小時后取出進行以下處理；
[0024] (2)取上述厚樸飲片置風懸粉碎機中，開啟電機進行粉碎，取100目篩的篩下物；
[0025] (3)此次共獲得篩下物90kg，加入1900L純化水，攪拌獲得混懸液；
[0026] (4)在上述混懸液中加入2. 5%纖維素酶（活性140萬U/g，W/W)、2. 5% P -葡聚 糖酶（活性3000萬"8，1/1)、0.251%木聚糖酶（活性6000萬" 8，1/1)，371：加熱攪拌，反 應6小時后靜置1小時；
[0027] (5)取上述溶液，進行12000轉(zhuǎn)離心，離心后的上清進行濃縮20倍，然后進行冷凍 干燥，得厚樸水提部分，標記為成分I ;
[0028] (6)醇提?。簩⒊恋砦镉脻舛葹?0%的乙醇溶解，攪拌、回流提取4小時，回收溶 劑，合并濾液，濾液減壓濃縮至固體，干燥后粉碎，標記為成分II。
[0029] (7)把上述成分I和成分II按1:1混合后進行含量測定，測定得厚樸酚、和厚樸酚 總量為89. 5%。密封好備用。
[0030] 實施例2 :-種用于奶牛乳房炎的厚樸灌注液的制備
[0031] 灌注液組方如下：
【主權(quán)項】
1. 一種用于奶牛乳房炎的厚樸灌注液，包括厚樸提取物、抗氧化劑、乳化劑和注射用 水。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于奶牛乳房炎的厚樸灌注液，其特征在于所述厚樸提 取物有效成分以厚樸酚、和厚樸酚兩成份之和計，含量在70% (W/W)以上。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于奶牛乳房炎的厚樸灌注液，其特征在于所述抗氧化 劑選自丁基羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯、特丁基對苯二酚、維生素E油中 的一種或一種以上組合。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于奶牛乳房炎的厚樸灌注液，其特征在于所述乳化劑 包括辛癸酸甘油酯、司盤-20、聚山梨酯-80、十二烷基磺酸鈉、油酸乙酯、大豆油、甘油、丙 二醇、無水乙醇中的一種或一種以上組合。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于奶牛乳房炎的厚樸灌注液，其特征在于每升混懸液 包括2.0-20.0%(1/￥)厚樸提取物、0.1~5.0%(1/￥)抗氧化劑、10-70%乳化劑（￥/^)， 注射用水加至100%。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于奶牛乳房炎的厚樸灌注液，其特征在于厚樸灌注液 的制備方法包括以下步驟： (1) 取厚樸提取物適量加入到乳化劑中，超聲使其充分溶解，標記為混合液A ; (2) 把抗氧化劑加入到乳化劑：注射用水1:3-3:1的混合液中，充分攪拌后，得混合液 B ； (3) 在60°C恒溫攪拌下，將混合液A、混合液B、剩余注射用水、乳化劑混合，充分攪拌 后，用1800r/min高剪切乳化劑攪拌lOmin，即得用于奶牛乳房炎的厚樸灌注液。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用于奶牛乳房炎的厚樸灌注液的制備方法，明確了其抗氧化劑、乳化劑的種類、范圍和制劑的配制方法。本發(fā)明中的厚樸灌注液對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和鏈球菌有較強的抑菌活性，給奶牛沖洗乳房時引起的應激小，棄奶期僅為10小時。
【IPC分類】A61K36-575, A61P15-14, A61K9-00
【公開號】CN104739932
【申請?zhí)枴緾N201410399642
【發(fā)明人】劉桂蘭, 謝玲玲, 彭江寧
【申請人】瑞普（天津）生物藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2014年8月14日