用于非侵入地監(jiān)測(cè)個(gè)體的生物參數(shù)或生化參數(shù)的方法和系統(tǒng)的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于非侵入性地監(jiān)測(cè)個(gè)體的生物參數(shù)和狀況或生化參數(shù)和狀況的方 法和系統(tǒng)。本發(fā)明特別用于監(jiān)測(cè)與生物流體（例如血液）有關(guān)的各種參數(shù)和狀況一一例如， 血液中的葡萄糖濃度、呼吸、血液血氧定量、血液凝結(jié)--以及用于監(jiān)測(cè)與正在被檢查的內(nèi) 臟器官有關(guān)的參數(shù)。
【背景技術(shù)】
[0002] 人體體內(nèi)含有具有重要功能的許多流體。例如，在循環(huán)系統(tǒng)中流動(dòng)的血液將必需 的物質(zhì)例如營(yíng)養(yǎng)素和氧傳遞給細(xì)胞，并且將代謝廢物從這些細(xì)胞中運(yùn)走。另一流體為眼中 的房水。房水保持眼內(nèi)壓力并且使眼球膨脹，并且對(duì)無血管的眼部組織、后角膜、小梁網(wǎng)、晶 狀體和前部玻璃體提供營(yíng)養(yǎng)素（例如，氨基酸和葡萄糖）。
[0003] 已知這些體液的一些特性指示人體的狀況，并且可以使用對(duì)這些特性的確定來監(jiān) 測(cè)人的健康。例如，血液葡萄糖水平（也稱為血液葡萄糖濃度）過高或過低可以指示消化 系統(tǒng)的機(jī)能故障，例如糖尿病。血氧水平通常被監(jiān)測(cè)用于識(shí)別氧飽和狀況，從而能夠識(shí)別低 氧血以及使得估計(jì)血液中的血紅蛋白。血醇水平（也稱為血醇濃度）指示酒精消耗并且可 以用于確定酒精對(duì)胃腸道、心血管及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不利影響。血醇水平還指示人的判斷 力及其進(jìn)行特定運(yùn)動(dòng)（例如駕駛車輛）的能力受影響。在眼中，房水的重要特性是房水壓 力。該特性通常稱為"眼內(nèi)壓力"。高的眼內(nèi)壓力可以指示眼內(nèi)疾病，例如青光眼、虹膜炎和 視網(wǎng)膜脫落。
[0004] 在測(cè)量血液相關(guān)參數(shù)（例如葡萄糖水平和氧飽和度）的領(lǐng)域中，已經(jīng)創(chuàng)造出許多 非侵入性技術(shù)，包括基于阻抗的技術(shù)和光學(xué)。例如，在基于近紅外光譜學(xué)的葡萄糖計(jì)量?jī)x 中，使用近紅外光譜光照射組織，并且對(duì)由組織反射的光和/或傳輸通過組織的光進(jìn)行測(cè) 量。光的被反射和/或傳輸?shù)牟糠种甘狙浩咸烟撬?。這樣的葡萄糖計(jì)量?jī)x用于從1毫 米至100毫米或者10微米至50微米變化的不同深度中的組織研宄。一些葡萄糖計(jì)量?jī)x使 用喇曼光譜法（Raman spectroscopy)來測(cè)量受由葡萄糖引起的振動(dòng)或旋轉(zhuǎn)而影響的散射 光?；诠饴暪庾V學(xué)的葡萄糖計(jì)量?jī)x測(cè)量通過迅速加熱采樣區(qū)域而產(chǎn)生的聲壓波的參數(shù)。 其他葡萄糖計(jì)量?jī)x測(cè)量由葡萄糖引起的光的散射和偏振參數(shù)的變化。飛秒脈沖干涉測(cè)量法 可以用于利用渡越時(shí)間方法通過使用飛秒量級(jí)的時(shí)間延遲來測(cè)量葡萄糖溶液的群折射指 數(shù)來確定葡萄糖濃度。光學(xué)相干層析成像技術(shù)可以用于測(cè)量和分析來自組織的特定層的相 干反向射光與參考光束之間的干涉圖案。
[0005] 就血醇水平而言，酒精水平通常通過確定受影響的人的呼吸和血液中的血醇濃度 (BAC，blood alcohol concentration)來測(cè)定。BAC測(cè)量的原理是基于酒精被口服進(jìn)入身 體系統(tǒng)的事實(shí)。酒精在身體的不同部位（主要是肝、腎、腦和肺）的均衡分布能夠非?？?速地達(dá)到。血液中的酒精與肺泡空氣中的酒精之比在34°C即氣息離開口腔的溫度時(shí)為約 2, 100:1。因此，通過測(cè)定受影響的人的呼吸和血液中的BAC來監(jiān)測(cè)醉酒或酒精消耗的程 度，但明顯的選擇為血液，可以僅通過繪制血液樣品來獲得絕對(duì)水平。存在使用碘量滴定 法、呼吸分析儀和生物傳感器來估計(jì)BAC的若干方法。
[0006] 就眼內(nèi)壓力而言，測(cè)量IOP的最常用的眼科裝置和當(dāng)前的黃金標(biāo)準(zhǔn)被稱為公知的 戈德曼眼壓計(jì)的壓平眼壓計(jì)。戈德曼眼壓計(jì)是基于眼為完美球體的假設(shè)。因此，在眼壓計(jì) 頭直接壓平眼角膜時(shí)實(shí)現(xiàn)固定的壓平度（直徑為3. 06毫米）所需要的力被轉(zhuǎn)換成毫米汞 柱（mmHg)以提供防止該變形的Ι0Ρ。不考慮戈德曼眼壓計(jì)的準(zhǔn)確度和精度，戈德曼眼壓計(jì) 經(jīng)受由于角膜的厚度和硬度的差異而引起的個(gè)體間變化，因而戈德曼眼壓計(jì)在作為侵入性 (接觸）技術(shù)用于監(jiān)測(cè)隨時(shí)間變化的IOP時(shí)具有限制。還要注意，涉及接觸眼角膜的該標(biāo) 準(zhǔn)方法還因而需要麻醉眼藥水。作為替選，可以在對(duì)眼施加給定的恒力時(shí)來測(cè)量壓平區(qū)域。 這可以例如通過從給定距離向眼中吹入標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)烈的空氣并且測(cè)量眼角膜的壓平區(qū)域。使用 該步驟，避免了測(cè)量中的接觸，但該技術(shù)仍然不適用于長(zhǎng)時(shí)間段地監(jiān)測(cè)Ι0Ρ，也就是說，該技 術(shù)在識(shí)別峰和IOP變化時(shí)不適用。
[0007] 該典型眼壓計(jì)的單次測(cè)量工作原理鼓舞了研宄者開發(fā)連續(xù)的IOP監(jiān)測(cè)的新方 法。一些示例使用感測(cè)接觸透鏡、具有遙測(cè)壓力傳感器的一類植入物以及基于光學(xué)原理 的裝置。例如，在以下出版物中描述了后者：Asejczyk-Widlicka, M.，Pierscionek, B. K. , Fluctuations in intraocular pressure and the potential effect on aberrations of the eye, Br. J. Ophthalmol. 91, 1054-1058, 2007 ；De la Torre-Ibarra, M. H. , Ruiz, P. D. , Huntley, J. M. , Double-shot depth-resolved displacement field measurement using phase-contrast spectral optical coherence tomography,Opt.Express 14, 9643-9656, 2006 ；Matsumoto, T. , Nagata, R. , Saishin, M. , Matsuda, T. , Nakao, S. , Measu rement by holographic interferometry of the deformation of the eye accompanying changes in intraocular pressure, Appl. Opt. 17, 3538-3539, 1978。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明旨在提供用于通過分析與次級(jí)散斑圖案的離焦圖像對(duì)應(yīng)的圖像數(shù)據(jù)來非 侵入且非接觸地監(jiān)測(cè)對(duì)象的一個(gè)或更多個(gè)參數(shù)/狀況的新型技術(shù)，所述次級(jí)散斑圖案反映 對(duì)象響應(yīng)于相干照射而隨時(shí)間的變化。更具體地，本發(fā)明用于監(jiān)測(cè)/測(cè)量體液例如血液、房 水、顱內(nèi)腦脊液的參數(shù)/特性，并且因此，在下面針對(duì)該特定醫(yī)學(xué)應(yīng)用對(duì)本發(fā)明進(jìn)行描述。 另外，如以下將要描述，本發(fā)明的原理可以用在基于內(nèi)窺鏡的系統(tǒng)中，該系統(tǒng)通過對(duì)與在內(nèi) 臟器官的表面處產(chǎn)生的次級(jí)散斑圖案的離焦圖像對(duì)應(yīng)的圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行分析來監(jiān)測(cè)內(nèi)臟器 官的（或者與內(nèi)臟器官有關(guān)的）一個(gè)或更多個(gè)生物醫(yī)學(xué)參數(shù)/狀況。例如，本公開內(nèi)容可以 用于監(jiān)測(cè)（測(cè)量）器官內(nèi)的流體流的一個(gè)或更多個(gè)參數(shù)（特性）以及用于檢測(cè)不同類型的 感染，例如，視網(wǎng)膜疾病、癌細(xì)胞等。應(yīng)當(dāng)理解，在以下描述中，術(shù)語"器官"也可以理解為器 官的一部分。例如，器官在本公開內(nèi)容中的意思可以指血管或者指器官內(nèi)的腫瘤細(xì)胞。另 外，術(shù)語"內(nèi)臟器官"通?？梢灾笇?duì)象體內(nèi)的器官/組織，即，通過涉及切開皮膚的侵入性技 術(shù)或者通過不涉及切開皮膚的非侵入性技術(shù)例如內(nèi)窺鏡或穿刺等可訪問的器官/組織。
[0009] 本發(fā)明使用在由本申請(qǐng)的共同發(fā)明人研發(fā)并且已轉(zhuǎn)讓給本申請(qǐng)的受讓人的PCT 專利申請(qǐng)WO 2009/013738中所公開的成像技術(shù)。該技術(shù)旨在通過光學(xué)系統(tǒng)即所謂的"光聲 機(jī)"來確定對(duì)象的運(yùn)動(dòng)。根據(jù)該技術(shù)，使用聚焦在離開對(duì)象的平面上的成像系統(tǒng)對(duì)從對(duì)象傳 播的相干散斑圖案進(jìn)行成像。
[0010] 現(xiàn)在，發(fā)明人已識(shí)別出對(duì)象的身體的各種生物或生化狀況影響身體的相應(yīng)部位的 運(yùn)動(dòng)。例如，血液中的葡萄糖水平和酒精水平影響血液的粘稠度等。血液粘稠度的變化影 響血液流體與血管壁之間的摩擦力，并且因此，血液粘稠度的變化在血管中和接近血管的 皮膚上產(chǎn)生獨(dú)特的振動(dòng)廓形。此外，上述化學(xué)物質(zhì)中的一些化學(xué)物質(zhì)，例如酒精，影響可以 使用所提到的光學(xué)技術(shù)提取的心臟搏動(dòng)的速率和形狀。因此，本發(fā)明基于下述理解：在身體 部位的運(yùn)動(dòng)（根據(jù)所述部位中的體液的運(yùn)動(dòng)引起）與流體的一個(gè)或更多個(gè)特性之間存在規(guī) 定的關(guān)系。因此，發(fā)明人研宄了利用各種參數(shù)之間的關(guān)系從而表征所檢測(cè)的來自身