宮頸癌患者使用紫杉醇和順鉑進行化療敏感性預(yù)測方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)療技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說，特別涉及一種宮頸癌患者使用紫杉醇和 順鉑進行化療敏感性預(yù)測方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 局部晚期宮頸癌由于腫瘤體積巨大，給手術(shù)帶來一定的困難，術(shù)中出血及手術(shù)并 發(fā)癥發(fā)生率較大，單純手術(shù)或放療都不易控制，容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移，五年生存 率低。
[0003] 最近，新輔助化療（NACT)被認為是一種新的和有前景的治療方法，應(yīng)用于局部晚 期（期別Ib-IIb)的宮頸癌。研宄結(jié)果表明，對于相同腫瘤臨床分期的患者，術(shù)前新輔助 化療與單純的根治手術(shù)治療相比更易使腫塊縮小，并可以減少術(shù)中出血及并發(fā)癥的發(fā)生。 多項臨床研宄證實，宮頸癌新輔助化療遠期生存率明顯高于單純手術(shù)或單純放療。然而，實 際中只有一部分宮頸鱗狀細胞癌患者能夠從化療中受益，如在臨床上經(jīng)常使用的紫杉醇和 卡鉑聯(lián)合化療治療宮頸鱗狀細胞癌可能約有30%的患者由于耐藥無法使腫塊縮小，不適合 采用手術(shù)方法進行治療。常規(guī)的方法是在手術(shù)前進行3個月的先期化療，然后通過對化學(xué) 藥物的敏感度評估決定是否適合采用手術(shù)方法進行治療。對化學(xué)藥物的敏感度評估，目前 公認的有WHO和RECIST提出的標準，即通過影像學(xué)檢查腫瘤先期治療前后腫塊大小的縮減 程度判斷化療是否具有明顯的效果。然而，磁共振成像（MRI)或計算機斷層掃描（CT)對于 評估化療前準確率較高，而對于化療后腫瘤收縮程度評估的準確性并不理想。雖然近幾年 出現(xiàn)的PET-CT對于評估化療前后腫瘤收縮程度準確性有了很大改善，但是由于PET-CT的 操作比較復(fù)雜、價格昂貴等原因，尚難廣泛使用。而在臨床中若不能準確地評估先期化學(xué)藥 物對腫瘤的敏感度，將可能使患者失去最佳的治療時機。因此在治療晚期宮頸鱗狀細胞癌 時，準確地評估前期化療效果是一個極為重要的臨床問題。
[0004] 鱗狀上皮細胞抗原（SCC-Ag)是一種相對分子質(zhì)量為48 000的糖蛋白，1977年由 Kato等首先從宮頸的鱗狀細胞中分離出來。SCC-Ag作為鱗狀細胞癌的標記物，具有特異度 高、靈敏度相對較低的特點，且與鱗狀細胞癌的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)。目前國際上已達成共 識，采用檢測SCC-Ag水平作為宮頸鱗狀細胞癌的診斷、病情監(jiān)測輔助指標。近些年研宄表 明：治療前檢測血清SCC-Ag水平可以作為一獨立判斷預(yù)后的指標，定時監(jiān)測血清SCC-Ag水 平不僅可以反映病情的嚴重程度、是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而且還可幫助醫(yī)生判斷患者是否復(fù) 發(fā)。最近的一項研宄顯示：SCC-Ag對Ibl-IIa宮頸鱗狀細胞癌術(shù)后放療的風(fēng)險度預(yù)測其靈 敏度和特異度分別為68%和80%，明顯優(yōu)于根據(jù)FIGO分期和病灶大小進行的預(yù)測。
[0005] 目前采用NACT治療的主要問題是在經(jīng)過先期化療后，影像學(xué)難以準確地反映出 治療的效果，其原因是經(jīng)前期化療后宮頸病灶可能會發(fā)生變性、壞死以及纖維化等，導(dǎo)致宮 頸的信號混雜，在常規(guī)MRI平掃影像上很難分辨，從而造成評價結(jié)果出現(xiàn)較大的偏差。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 有鑒于此，本發(fā)明提供了一種宮頸癌患者使用紫杉醇和順鉑進行化療敏感性預(yù)測 方法，以解決上述問題。
[0007] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
[0008] 1、一種宮頸癌患者使用紫杉醇和順鉑進行化療敏感性預(yù)測方法，其特征在于，包 括步驟：
[0009]S1、術(shù)前檢查，宮頸癌新輔助化療前一周內(nèi)和手術(shù)前一周內(nèi)分別進行MRI檢查、血 清SCC-Ag水平檢測，其中：在MRI檢查測量時選擇宮頸癌病灶最大層面作為測量對象，核磁 共振T2加權(quán)像呈高信號，背景信號抑制擴散加權(quán)成像經(jīng)MIP重建及黑白翻轉(zhuǎn)技術(shù)，病變周 圍組織信號被抑制，得到類PET圖像，圖像上腫瘤呈明顯低信號；在對血清SCC-Ag水平檢測 時，檢測前禁食水8小時，采集靜脈血，應(yīng)用微粒子酶免發(fā)光法進行血清SCC-Ag水平測定；
[0010] S2、病灶分析，根據(jù)步驟Sl中獲取的圖像對病灶最大直徑進行測量，建立ADC圖， 結(jié)合橫斷面T2WI在b= 0s/mm2的圖像上進行定位，然后拷貝至ADC圖上進行測量，測量所 有靶病灶的最長徑，并計算這些長徑之和，其中為病灶數(shù)，通過治療前后靶病灶變化的百分 比進行評價，其中和分別表示治療前后靶病灶的最長徑之和，取自于MRI的測量結(jié)果，取自 于經(jīng)NACT治療后病理測量的結(jié)果；
[0011] S3、數(shù)理統(tǒng)計，宮頸癌新輔助化療對腫瘤治療效果與MRI影像學(xué)、血清SCC-Ag水平 的關(guān)系采用logistic模型分析，用比數(shù)比值描述兩個變量的預(yù)測作用，統(tǒng)計推斷采用雙側(cè) 檢驗，預(yù)測模型選擇隨機森林分類器，通過前瞻性的隊列數(shù)據(jù)建立影像學(xué)和血清SCC-Ag檢 測的聯(lián)合分類規(guī)則，并計算其靈敏度、特異度和陽性預(yù)測值，RF判別模型的準確度評估采用 留一法和用回顧性數(shù)據(jù)作為測試集進行驗證兩種方法，質(zhì)量控制分析中MRI與病理檢測腫 瘤大小結(jié)果的一致性比較采用線性回歸和Kendall系數(shù)衡量方法；
[0012] S4、敏感性的判斷，分析血清SCC-Ag水平和化療后MRI測量對化療敏感性的判斷， 確定是否耐藥的準則是以手術(shù)后的病理測量結(jié)果為準，如果是則判為敏感，否則判為耐藥。
[0013] 采用上述宮頸癌患者使用紫杉醇和順鉑進行化療敏感性預(yù)測方法進行耐藥性分 析，其實驗結(jié)果顯示：血清SCC-Ag水平的變化與宮頸鱗狀細胞新輔助化療（NACT)的敏感性 有密切的關(guān)系，能夠?qū)ε袛嗷颊呤欠衲退幙梢蕴峁┲匾男畔?，在臨床上可以利用SCC-Ag 聯(lián)合磁共振成像（MRI)共同對化療敏感性進行評估，其預(yù)測的準確性明顯高于目前臨床上 廣泛使用的MRI影像學(xué)方法。
【附圖說明】
[0014] 為了更清楚地說明本發(fā)明實施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對實施例或現(xiàn) 有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本 發(fā)明的一些實施例，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動的前提下，還可以 根據(jù)這些附圖獲得其他的附圖。
[0015] 圖1為同一患者在MRI不同切面上顯示的經(jīng)NACT治療前后宮頸病灶大小的測量 圖；
[0016] 圖2為100倍放大的不同水平血清SCC-Ag變化對應(yīng)的宮頸鱗狀細胞癌化療前后 病理組織HE染色照片；
[0017] 圖3A為100例宮頸鱗狀細胞癌患者術(shù)前MRI測量病灶尺寸和術(shù)后病理測量結(jié)果 的相關(guān)性圖；
[0018] 圖3B為205例宮頸鱗狀細胞癌患者行NACT治療3周后MRI測量病灶尺寸和術(shù)后 病理測量結(jié)果的相關(guān)性圖；
[0019] 圖4為MRI和血清SCC_Ag評估化療敏感性CHP的頻數(shù)分布圖
[0020] 圖5A為經(jīng)驗ROC曲線；
[0021] 圖5B為擬合的光滑ROC曲線；
[0022] 圖6為本發(fā)明一種實施例中宮頸癌患者使用紫杉醇和順鉑進行化療敏感性預(yù)測 方法的流程圖。
【具體實施方式】
[0023] 下面將結(jié)合本發(fā)明實施例中的附圖，對本發(fā)明實施例中的技術(shù)方案進行清楚、完 整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例?；?本發(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他 實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。
[0024] 請參考圖6,圖6為本發(fā)明一種實施例中宮頸癌患者使用紫杉醇和順鉑進行化療 敏感性預(yù)測方法的流程圖。
[0025] 從2009年8月開始至2010年10月，發(fā)明人對多例患者作為研宄對象進行了前瞻 性隊列研宄。
[0026] 納入標準：（1)宮頸活組織檢查證實為宮頸鱗狀細胞癌；（2)FIGO臨床分期為I b2-IIb; (3)之前未接受過任何治療；（4)無化療禁忌癥（骨髓功能：WBC> 4000/m3,粒細 胞數(shù)> 2000/m3,血小板> 100,000/m3,血紅蛋白 >llg/100ml;肝功能：ALT和AST< 40U/ L;腎功能：UREA< 7. 14mmol/L，Cr< 115umol/L) ; (5)未伴有嚴重并發(fā)癥和未患其他惡性 腫瘤；(6)均行根治性手術(shù)和盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)。
[0027] 剔除標準：（1)新輔助化療在治療過程中斷的病人；（2)新輔助化療后未進行手術(shù) 患者；（3)新輔助化療采用了其他化療方案及劑量。均使用紫杉醇和卡鉑聯(lián)合化療3個療程 (3周），靜脈注入紫杉醇的給藥劑量為150mg/m2,卡鉑的劑量為AUC= 5。在每次化療后3 周行影像學(xué)檢查（MRI)及血清SCC-Ag水平檢查，評估化療效果，并進行手術(shù)治療。手術(shù)方 式依據(jù)Piver等分類：類型III95例，類型IV110例根治性子宮切除術(shù)及系統(tǒng)盆腔淋巴結(jié) 切除術(shù)，術(shù)中懷疑髂總淋巴結(jié)陽性，則切除腹主動脈旁淋巴結(jié)及腸系膜根部淋巴結(jié)。
[0028] 作為輔助研宄數(shù)據(jù)，發(fā)明人另行隨機抽取了 2006年8月-2009年8月的118例經(jīng) 新輔助化療的Ib2-IIb的宮頸鱗狀細胞癌的患者，選擇標準與前瞻性隊列研宄的標準相 同，目的是利用這118例患者對其前瞻性隊列研宄結(jié)果進行測試。
[0029] 作為質(zhì)量控制，發(fā)明人還選擇了 100例FIGO臨床分期為Ib2_IIb的宮頸鱗狀細 胞癌，術(shù)前均行MRI+DWIBS檢查，并測量病灶最大直徑；隨后行手術(shù)治療，對手術(shù)切除病理 標本進行測量。目的是對MRI影像和病理對病灶大小的測量結(jié)果進行比較，分析MRI影像