一種水凝膠及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及靶向給藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種水凝膠及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 水凝膠是一種三維網(wǎng)絡(luò)高分子體系，形狀穩(wěn)定，且其內(nèi)部能夠吸收保持大量的水 分，類似于天然細胞的外基質(zhì)結(jié)構(gòu)，可將細胞和生物分子固定在其內(nèi)部，從而構(gòu)建組織工程 支架，用于缺損組織和器官的修復。同時，水凝膠還可作為"外殼"裝載藥物，水凝膠負載藥 物后可在體內(nèi)腫瘤病灶部位向體液中持續(xù)釋放藥物，在抗腫瘤靶向藥物領(lǐng)域具有重要的應(yīng) 用。
[0003] 臨床上，水凝膠可通過手術(shù)移植或注射方式進入體內(nèi)，將水凝膠通過手術(shù)的方式 植入體內(nèi)，需要預先制成與缺損組織器官或病灶部位相適應(yīng)的具有特殊形貌的水凝膠多孔 結(jié)構(gòu)支架，在水凝膠多孔結(jié)構(gòu)支架中包載種子細胞或藥物活性分子；但是，缺損組織器官或 病灶部位的形狀復雜且非常不規(guī)則，因此很難做到預成型支架的形狀與修復部位完全相貼 合，而且制備預成型支架的過程易受外界環(huán)境影響而增加受細菌或病毒感染的風險；另外， 通過手術(shù)的方法植入預成型水凝膠支架，很容易造成植入部位的手術(shù)創(chuàng)傷及并發(fā)炎癥。相 比于通過手術(shù)移植的方式將水凝膠注入體內(nèi)，采用注射的方式向體內(nèi)注入水凝膠具有明顯 的優(yōu)勢，通過注射的方式將具有一定流動性的水凝膠前體植入體內(nèi)，水凝膠前體很容易充 滿整個具有不規(guī)則形狀的缺損或病灶部位，手術(shù)創(chuàng)傷微小且易于操作，降低了植入體對機 體組織的侵入性。
[0004] 現(xiàn)有的可注射水凝膠具有以下特性，注射前水凝膠前體能保持低粘度的溶膠狀 態(tài)，具有流動性，易于注射；注射后水凝膠前體可快速進行凝膠化，并在短時間內(nèi)形成凝膠； 水凝膠具有較好的可生物降解性，而且其降解產(chǎn)物具有較好的生物相容性。但是，目前可注 射的水凝膠由于其自身的溶脹特性以及內(nèi)部的多孔結(jié)構(gòu)，導致了這種水凝膠會出現(xiàn)突釋效 應(yīng)，影響水凝膠中藥物的藥效發(fā)揮。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種水凝膠及其制備方法，本發(fā)明提供的水凝 膠具有較好的緩釋效果，使其中的藥物更好的發(fā)揮藥效。
[0006] 本發(fā)明提供了一種水凝膠，由載藥顆粒、改性殼聚糖、聚-γ-谷氨酸星型嵌段共 聚物、聚-L-賴氨酸星型嵌段共聚物和溶劑制備得到；
[0007] 所述載藥顆粒由改性葡聚糖和藥物制備得到，所述改性葡聚糖具有式I所示的結(jié) 構(gòu)：
[0008]
【主權(quán)項】
1. 一種水凝膠，由載藥顆粒、改性殼聚糖、聚-γ-谷氨酸星型嵌段共聚物、聚-L-賴氨 酸星型嵌段共聚物和溶劑制備得到； 所述載藥顆粒由改性葡聚糖和藥物制備得到，所述改性葡聚糖具有式I所示的結(jié)構(gòu)：
式I中，Z為50~600 ;R為-H或具有式1所示結(jié)構(gòu)的基團：
所述改性殼聚糖具有式II所示的結(jié)構(gòu)：
式II中，400彡（m+n)彡600成為-H或具有式2所示結(jié)構(gòu)的基團： 式2中，200彡h彡300 ;
所述聚- γ -谷氨酸星型嵌段共聚物包括式in所示結(jié)構(gòu)的嵌段和式IV所示結(jié)構(gòu)的嵌 段：
式III中，40彡r彡230 ; 式 IV 中，40< k < 140 ; 所述聚-L-賴氨酸星型嵌段共聚物包括式V所示結(jié)構(gòu)的嵌段和式VI所示結(jié)構(gòu)的嵌段：
式V中，40彡t彡230 ; 式 VI 中，40< L < 140。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的水凝膠，其特征在于，所述溶劑選自緩沖溶液、生理鹽水或組 織培養(yǎng)液。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的水凝膠，其特征在于，所述載藥顆粒在所述水凝膠中的質(zhì)量 含量為0. 2%~1%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的水凝膠，其特征在于，所述改性殼聚糖在所述水凝膠中的質(zhì) 量含量為2%~4%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的水凝膠，其特征在于，所述聚-γ -谷氨酸星型嵌段共聚物在 所述水凝膠中的質(zhì)量含量為2 %~3 %。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的水凝膠，其特征在于，所述聚-L-賴氨酸星型嵌段共聚物在所 述水凝膠中的質(zhì)量含量為1. 8%~3. 8%。
7. -種水凝膠的制備方法，包括： 將載藥顆粒、改性殼聚糖、聚-γ -谷氨酸星型嵌段共聚物、聚-L-賴氨酸星型嵌段共聚 物和溶劑混合，得到水凝膠； 所述載藥顆粒由改性葡聚糖和藥物制備得到，所述改性葡聚糖具有式I所示的結(jié)構(gòu)：
式I中，Z為50~600 ;R為-H或具有式1所示結(jié)構(gòu)的基團：
所述改性殼聚糖具有式II所示的結(jié)構(gòu)：
式II中，400彡（m+n)彡600成為-H或具有式2所示結(jié)構(gòu)的基團： 式2中，200彡h彡300 ;
所述聚-γ -谷氨酸星型嵌段共聚物包括式in所示結(jié)構(gòu)的嵌段和式IV所示結(jié)構(gòu)的嵌 段：
式III中，40彡r彡230 ; 式 IV 中，40< k < 140 ; 所述聚-L-賴氨酸星型嵌段共聚物包括式V所示結(jié)構(gòu)的嵌段和式VI所示結(jié)構(gòu)的嵌段：
式V中，40彡t彡230 ; 式 VI 中，40< L < 140。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述載藥顆粒的制備方法為： 將葡聚糖膠束和藥物溶液混合，得到混合溶液，所述葡聚糖膠束由具有式I所示結(jié)構(gòu) 的改性葡聚糖制備得到；
式I中，Z為50~600 ;R為-H或具有式1所示結(jié)構(gòu)的基團：
將所述混合溶液依次進行過濾和干燥，得到載藥顆粒。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述聚-γ -谷氨酸星型嵌段共聚物 的制備方法為： 將端氨基化四臂-聚乙二醇和γ -苯甲基-L-谷氨酸-N-內(nèi)羧酸酐在溶劑中進行聚合 反應(yīng)，得到聚合反應(yīng)產(chǎn)物，所述端氨基化四臂-聚乙二醇具有式3所示的結(jié)構(gòu)：
式3中，40彡u彡230 ; 將所述聚合反應(yīng)產(chǎn)物與酸性溶液進行去保護反應(yīng)，得到聚-γ -谷氨酸星型嵌段共聚 物；所述酸性溶液的溶劑為乙酸，所述酸性溶液的溶質(zhì)為三氟乙酸和氫溴酸。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述聚-L-賴氨酸星型嵌段共聚物 的制備方法為： 將氨基化四臂-聚乙二醇與Ν( ε )-苯甲氧羰基-L-賴氨酸-N-羧酸內(nèi)酸酐在溶劑中 進行聚合反應(yīng)，得到聚合反應(yīng)產(chǎn)物，所述端氨基化四臂-聚乙二醇具有式3所示的結(jié)構(gòu)：
式3中，40彡u彡230 ; 將所述聚合反應(yīng)產(chǎn)物與酸性溶液進行去保護反應(yīng)，得到聚-L-賴氨酸星型嵌段共聚 物；所述酸性溶液的溶劑為乙酸，所述酸性溶液的溶質(zhì)為三氟乙酸和氫溴酸。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種水凝膠，由載藥顆粒、具有式II所示結(jié)構(gòu)的改性殼聚糖、包括式III和式IV所示結(jié)構(gòu)嵌段的聚-γ-谷氨酸星型嵌段共聚物、包括式V和式VI所示結(jié)構(gòu)嵌段的聚-L-賴氨酸星型嵌段共聚物和溶劑制備得到；所述載藥顆粒由具有式I所示結(jié)構(gòu)的改性葡聚糖和藥物制備得到。本發(fā)明提供的水凝膠是基于靜電作用和席夫堿鍵交聯(lián)的水凝膠，通過將物理靜電作用和席夫堿鍵化學交聯(lián)相結(jié)合，使本發(fā)明提供的水凝膠強度較高而且穩(wěn)定性好，能夠滿足臨床注射的要求，而且其中的載藥顆粒作為化學交聯(lián)劑，能夠使水凝膠中藥物緩慢釋放，實現(xiàn)藥物在病灶部位的靶向釋放和富集，從而提高藥物的治療效果。本發(fā)明還提供了一種水凝膠的制備方法。
【IPC分類】A61K38-21, A61K38-20, A61K47-36, A61K9-06, A61P35-00, A61K47-34, A61K47-48
【公開號】CN104645348
【申請?zhí)枴緾N201510106321
【發(fā)明人】賀超良, 吳錫龍, 陳學思
【申請人】中國科學院長春應(yīng)用化學研究所
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2015年3月11日