一種化合物的抗腫瘤用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種化合物在制備用于預(yù)防或治療與CDK2 有關(guān)的惡性腫瘤的藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤是嚴重威脅人類生命健康的頑疾之一，如何預(yù)防和治療腫瘤已成為生物 科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)主要研宄的重大課題之一。傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物在殺死腫瘤細胞的同時會殺死正 常組織細胞，常常導(dǎo)致嚴重的副作用。近年來隨著分子生物學(xué)、分子腫瘤學(xué)和分子藥理學(xué)的 發(fā)展，抗腫瘤藥物的研宄已由傳統(tǒng)細胞毒藥物向分子靶向抗腫瘤藥物的方向發(fā)展。
[0003] 研宄發(fā)現(xiàn)多數(shù)惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展均與細胞周期調(diào)控功能紊亂有關(guān)，而細胞周 期蛋白依賴激酶（cyclin-dependent kinases，CDKs)的過度活化是導(dǎo)致紊亂的一個重要原 因。
[0004] ⑶Ks是一類絲氨酸/蘇氨酸激酶，其相對分子量在35kD到45KD之間（包含200 到400個氨基酸）。人體中已經(jīng)確認的⑶K家族成員有13個（CDKl?13)，目前對⑶Ks的 結(jié)構(gòu)研宄中，以CDK2的研宄最為廣泛。與其他激酶不同的是，單獨的CDKs催化亞單位并 無活性，只有與細胞周期蛋白（cyclins)結(jié)合后形成的復(fù)合物才能夠表現(xiàn)出蛋白激酶的活 性。具有活性的⑶K/cyclin復(fù)合物根據(jù)不同的cyclin催化亞基催化不同的底物磷酸化， 從而驅(qū)動細胞完成由G1-S-G2-M各期的轉(zhuǎn)換過程，依序完成DNA的合成和有絲分裂，促進細 胞的生長和增殖。同時，CDKs也能與CDKs抑制因子（CDI)結(jié)合發(fā)揮負調(diào)節(jié)作用，抑制細胞 周期進程，阻止細胞分裂。
[0005] 據(jù)報道，超過90%的人類腫瘤細胞中存在Rb蛋白激酶通路的變異。這些變異和表 達失調(diào)與⑶K2、⑶K4、⑶K6、cyclin D、Rb蛋白和pl6基因家族等的表達水平變化有關(guān)。在 食管鱗狀細胞癌、結(jié)腸癌、肺癌、前列腺癌、口腔癌、乳腺癌等癌細胞中，CDKl的表達明顯高 于正常組織細胞，且多數(shù)與Cyclin Bl的表達成正相關(guān)。⑶K2和⑶K4在肝癌、胰腺癌、卵巢 癌等癌細胞中都有高表達。CDK6基因染色體易位及基因擴增均可導(dǎo)致CDK6過度表達，淋巴 瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤及鱗癌被認為與此相關(guān)。由于CDKs在調(diào)節(jié)腫瘤細胞的增殖與凋亡中起關(guān)鍵 作用，通過選擇性地抑制腫瘤組織中CDKs的活性，可以對腫瘤等惡性增生性疾病的治療起 到積極的作用，所以對CDKs小分子抑制劑的篩選與研宄已成為腫瘤治療和開發(fā)新型化療 藥物的熱點領(lǐng)域之一。近兩年來，CDKs抑制劑在臨床研宄上取得了突破性的進展。2013年 4月，由于在乳腺癌的臨床試驗中的良好表現(xiàn)，輝瑞公司研發(fā)的CDK4/6抑制劑Η)-0332991 獲得FDA重大突破藥物認定，目前已進入III期臨床，有望在2015年獲批上市。因此，開發(fā) 新型的CDKs小分子抑制劑具有廣闊的前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于，提供具有式（I)所示結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的 醫(yī)療用途，尤其是在預(yù)防或治療CDK2參與介導(dǎo)的疾病，特別是惡性腫瘤的藥物中的用途。
[0007] 本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)。
[0008] 本發(fā)明提供了一種具有式（I)所示結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備 用于預(yù)防或治療與CDK2有關(guān)的惡性腫瘤的藥物中的用途，
[0009]
【主權(quán)項】
1. 一種具有式（I)所示結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療 與細胞周期蛋白依賴性激酶2(CDK2)有關(guān)的惡性腫瘤的藥物中的用途，
其中r\r2各自獨立地表不氣、燒基、氛基、齒素、齒代燒基、輕基、燒氧基； Ar選自苯基，其中苯基可任選被一個或多個R3取代，R3可以是氫、烷基、氰基、鹵素、鹵 代燒基、輕基、燒氧基； 烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和 烴基；或為連接具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽和 徑基； 鹵素為選自氟、氯、溴或碘的取代基； 鹵代烷基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，或為具有3-6個碳原子的環(huán)狀 飽和烴基，或為連接具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的具有3-6個碳原子的環(huán)狀 飽和烴基；其中一個或多個碳原子被一個或多個鹵原子取代； 烷氧基為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或為具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽 和烴基；或為連接具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基的具有3-6個碳原子的環(huán)狀飽 和烴基；其中各碳原子任選被氧取代。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，具有式（I)所示結(jié)構(gòu)的化合物是如下化合 物任一： N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基）氧基）吡啶基）-苯甲酰胺（1-1) N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶基）氧基）吡啶基）-4-氯苯甲酰胺（1-2) N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶基）氧基）吡啶基）-4-氟苯甲酰胺（1-3)N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基）氧基）吡啶基）-4_甲氧基苯甲酰胺（1-4) N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶基）氧基）吡啶基）-4-三氟甲基苯甲酰胺（1-5) N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基）氧基）吡啶基）-2,6_二氯苯甲酰胺（1-6) N-(3-(6-(2-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基）氧基）吡啶基）-2,6_二氟苯甲酰胺（1-7) N-(3-(6-(2-5-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶基）氧基）吡啶基）-2, 6-二氯苯甲酰 胺（1-8) N-(3-(6-(2-6-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶基）氧基）吡啶基）-2, 6-二氯苯甲酰 胺（1-9)〇
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，其中藥學(xué)上可接受的鹽是化合物與鹽酸、 氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙 酸、馬來酸或琥珀酸、富馬酸、水楊酸、苯基乙酸、杏仁酸等形成的酸加成鹽。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，與CDK2有關(guān)的惡性腫瘤是黑色素瘤、肝 癌、腎癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺 癌、食管癌、胃腸道癌或間皮瘤。
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種具有式(I)所示結(jié)構(gòu)的化合物在制備用于預(yù)防或治療與細胞周期蛋白依賴性激酶2(CDK2)有關(guān)的惡性腫瘤的藥物中的用途。研究表明，本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽對CDK2具有良好的抑制活性，具有顯著抑制人結(jié)腸癌細胞HCT-116、人乳腺癌細胞MCF-7、人肺癌細胞A549和人肝癌細胞SMMC-7721生長的活性，能夠阻斷腫瘤細胞細胞周期并促進其凋亡，可以用于多種惡性腫瘤的治療。
【IPC分類】A61K31-519, A61P35-00
【公開號】CN104606197
【申請?zhí)枴緾N201410853312
【發(fā)明人】程智
【申請人】蕪湖楊燕制藥有限公司
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2014年12月31日