存在顯著差異。例如，Minghetti指出，與有機 堿形成的雙氯芬酸鹽最適于局部應用（Minghetti等，不同運載體配制的四種雙氯酚酸鹽 的經(jīng)皮滲透性離體研宄（Ex vivo study of trandermal permeation of four diclofenac salts from different vehicles)，Jour, of Pharm.Sci，D0I10.1002/jps. 20770(2007))〇
[0021] 其他研宄提出用微乳制劑來遞送雙氯芬酸鈉（Kantarci等，雙氯酷酸鈉從新 型微乳制劑透過兔皮膚的體外滲透性（In vitro permeation of diclofenac sodium from novel microemulsion formulations through rabbit skin)， Drug Development Research，65:17-25(2005);和Sarigullu I.等，雙氯芬酸鈉從各種制劑透過大鼠皮膚的 經(jīng)皮遞送（Tansdermal delivery of diclofenac sodium through rat skin from various formulations)，APS PharmSciTech，7 (4)文章 88, E1-E7 (2006))。
[0022] 其他局部雙氯芬酸組合物見述于許多專利，包括美國專利4, 543, 251，美國專利 4, 670, 254,美國專利5, 374, 661，美國專利5, 738, 869,美國專利6, 399, 093和美國專利 6, 004, 566。美國專利申請20050158348提出將各種溶劑用于凝膠制備，但也指出這些溶劑 因為皮膚刺激性所以潛力有限。該文獻還指出，凝膠組合物與作用快速終結相關聯(lián)，因為溶 液中的活性劑沉淀在上皮層中，限制了深層組織抗炎作用。經(jīng)設計，本發(fā)明凝膠能夠在深層 組織中發(fā)揮相反，即延長作用和抗炎作用。
[0023] 2.雙氯芬酸的凝膠制劑
[0024] 過去的文獻都沒有公開本發(fā)明的組合物或其在OA治療中的應用。相反，這些過去 的文獻著重指出對于長期使用而言局部OA治療中顯著未滿足的需要以及一般的經(jīng)皮運輸 的復雜性，其中通過改變組合物各元素或其相對比例可觀察到滲透性的顯著變化。
[0025] 鑒于上述內(nèi)容，非常需要開發(fā)適用于OA治療長期使用的局部NSAID。該挑戰(zhàn)已開 發(fā)了能夠?qū)⒒钚詣┮宰銐驖舛冗f送到下層組織從而長期治療OA的優(yōu)化制劑，同時降低或 盡可能減少擾亂皮膚屏障導致的不能忍受的皮膚刺激的發(fā)生率，同時提供能夠?qū)е禄蚬膭?患者順應性的制劑和劑型。本發(fā)明滿足了這些和其他需要。
[0026] 發(fā)明概述
[0027] 本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術的缺點，提供了用于治療骨關節(jié)炎的雙氯芬酸鈉凝膠制 劑，該制劑與過去所述組合物相比，具有較好的干燥時間、較高的粘度、較高的經(jīng)皮通量和 較大的體內(nèi)藥動學吸收率。而且，本發(fā)明優(yōu)選的雙氯芬酸鈉凝膠提供了其他優(yōu)點，包括6個 月有益的穩(wěn)定性，表現(xiàn)為粘度沒有任何顯著改變、低溫時不發(fā)生相分離和結晶以及低雜質(zhì) 含量。而且，與過去所述組合物相比，本發(fā)明凝膠制劑能夠較好地粘附于皮膚、更容易鋪展、 更快干燥并具有更高的體內(nèi)吸收率。因此，與過去所述的制劑相比，本發(fā)明凝膠制劑提供了 將雙氯芬酸鈉制劑遞送通過皮膚以治療骨關節(jié)炎的較優(yōu)方式。
[0028] 這樣，在一個實施方式中，本發(fā)明提供了一種凝膠制劑，其包含、由或基本上由以 下組分構成：
[0029] (i)雙氯芬酸鈉；
[0030] (ii)DMSO ；
[0031] (ii)乙醇；
[0032] (iii)丙二醇；
[0033] (V)增稠劑；
[0034] (vi)任選的甘油；和
[0035] (vii)水。
[0036] 在另一實施方式中，本發(fā)明提供了在患有關節(jié)疼痛的對象中治療骨關節(jié)炎的方 法，該方法包括局部給予對象的受患關節(jié)區(qū)域治療有效量的凝膠制劑，該制劑包含、由或基 本上由以下組分構成：
[0037] (i)雙氯芬酸鈉；
[0038] (ii)DMSO ；
[0039] (ii)乙醇；
[0040] (iii)丙二醇；
[0041] (V)增稠劑；
[0042] (vi)任選的甘油；和
[0043] (vi)水，
[0044] 從而治療骨關節(jié)炎。
[0045] 另一個實施方式提供了雙氯芬酸鈉在制備用于治療疼痛的藥物中的應用，該藥物 包含一種凝膠制劑，該制劑包含、由或基本上由以下組分構成：
[0046] (i)雙氯芬酸鈉；
[0047] (ii)DMSO ；
[0048] (ii)乙醇；
[0049] (iii)丙二醇；
[0050] (V)增稠劑；
[0051] (vi)任選的甘油；和
[0052] (vii)水。
[0053] 在又一個實施方式中，本發(fā)明提供了 一種凝膠制劑，該制劑包含、由或基本上由以 下組分構成：雙氯芬酸鈉溶液和至少一種增稠劑，所述增稠劑可選自：纖維素聚合物、卡波 姆聚合物、卡波姆衍生物、纖維素衍生物、聚乙烯醇、泊洛沙姆、多糖以及它們的混合物。
[0054] 在該實施方式的一方面，雙氯芬酸鈉溶液包含、由或基本上由以下組分構成：
[0055] (i)雙氯芬酸鈉；
[0056] (ii)DMSO ；
[0057] (ii)乙醇；
[0058] (iii)丙二醇；
[0059] (iv)任選的甘油；和
[0060] (V)水。
[0061] 在上述實施方式的一方面，增稠劑可選自：纖維素聚合物、卡波姆聚合物、卡波姆 衍生物、纖維素衍生物、聚乙烯醇、泊洛沙姆、多糖以及它們的混合物。
[0062] 在上述凝膠實施方式的一方面，雙氯芬酸鈉含量為1-5% w/w，如1、2、3、4或5% w/w ;DMS0含量為30-60% w/w ;乙醇含量為1-50% w/w ;丙二醇含量為1-15% w/w ;甘油含 量為0-15% w/w，增稠劑的含量使得凝膠的最終粘度為10-50000厘泊；加水至100% w/w。 另一方面，甘油含量為0-4% w/w。又一方面，不含甘油。
[0063] 在上述實施方式的另一方面，雙氯芬酸鈉含量為2% w/w ;DMS0含量為45. 5% w/ w ;乙醇含量為23-29% w/w ;丙二醇含量為10-12% w/w ;羥丙基纖維素（HY119)含量為 0-6% w/w;甘油含量為0-4%，加水至100% w/w。在其它方面，凝膠制劑中不含甘油。又一 方面，凝膠的最終粘度為500-5000厘泊。
[0064] 上述凝膠制劑的一個特征在于，當這種制劑應用于皮膚時，與過去描述的組合物 (例如，美國專利4, 575, 515和4, 652, 557)相比，干燥速率較快且經(jīng)皮通量較高。優(yōu)選實施 方式的其它特征包括雙氯芬酸鈉降解減少，pH 6. 0-10. 0,例如約pH9. 0的條件下，6個月的 時間內(nèi)降解小于0.04%。
[0065] 在某些實施方式中，本發(fā)明凝膠制劑包含1-5%甘油，當所述凝膠制劑應用于皮膚 時，其干燥速率和透皮通量均大于比較液體制劑。在一些方面，在有限或無限劑量或這兩種 情況下通過弗朗茨擴散池試驗（Franz cell procedure)測定，干燥速率導致24小時后原 料殘留至多50%，透皮通量比比較液體制劑高1. 5或更高。
[0066] 在其它實施方式中，凝膠制劑及其使用方法使得當制劑局部應用時在12周的時 間內(nèi)提供疼痛減輕效果。在各個方面，凝膠制劑每天施用兩次，疼痛可能是骨關節(jié)炎導致的 疼痛。
[0067] 通讀下面的【附圖說明】和發(fā)明詳述，這些和其他目的、實施方式和優(yōu)點將變得更加 顯而易見。
[0068] 附圖簡要說明
[0069] 圖1是HEC和PVP凝膠通量率的直方圖。弗朗茨擴散池中每個擴散池給予15毫 克。
[0070] 圖2是用卡波泊爾（Carbopol)981和阿爾特茨（Ultrez) 10制備的凝膠的通量率 的直方圖。弗朗茨擴散池的劑量為每個擴散池200 μ 1。
[0071] 圖3是卡波泊爾971和卡波泊爾981凝膠的通量率的直方圖。弗朗茨擴散池的劑 量為每個擴散池50 μ 1。
[0072] 圖4是各種凝膠和比較液體制劑的通量率的直方圖。弗朗茨擴散池的劑量為每個 擴散池10 _克。
[0073] 圖5是各種凝膠和比較液體制劑的pH對通量率的影響的直方圖。弗朗茨擴散池 的劑量為每個擴散池7毫克。
[0074] 圖6是各種凝膠的通量率直方圖。弗朗茨擴散池的劑量為每個擴散池 7毫克。
[0075] 圖7是各種雙氯酚酸制劑的通量率的直方圖。比較液體制劑（1. 5 %雙氯芬酸鈉） 的劑量為每個擴散池20毫克，索拉雷茨(Solaraze)? (市售3%雙氯芬酸鈉凝膠）的劑量為 每個擴散池10毫克，本發(fā)明制劑F14/2的劑量為每個擴散池15毫克。在此劑量下，所有擴 散池給予等量的雙氯芬酸鈉。
[0076] 圖8是多劑量試驗中通量率的直方圖。在0、4、8和12小時，比較液體制劑的劑量 為每個擴散池〇. 9毫克。0和6小時，本發(fā)明制劑F14/2的劑量為每個擴散池1. 5毫克。
[0077] 圖9是各種雙氯酚酸制劑的通量率的直方圖。弗朗茨擴散池的劑量為每個擴散池 20暈克。
[0078] 圖10是從Baboota等所述凝膠和本發(fā)明凝膠獲得的雙氯酚酸通量率的數(shù)據(jù)的直 方圖。弗朗茨擴散池的劑量為每個擴散池4毫克。
[0079] 圖11是三種雙氯芬酸鈉凝膠制劑和一種雙氯芬酸鈉液體制劑隨時間的干燥曲 線。
[0080] 圖12顯示了給予液體或凝膠制劑后雙氯芬酸鈉的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)血漿濃度。
[0081] 發(fā)明詳述
[0082] I.定義
[0083] 本文所用術語"透皮"一般包括通過皮膚的過程。術語"透皮"和"經(jīng)