雙氯芬酸凝膠的制作方法
【專利說(shuō)明】雙氯芬酸凝膠
[0001] 本申請(qǐng)是國(guó)際申請(qǐng)PCT/US2007/081674,國(guó)際申請(qǐng)日2007年10月17日，中國(guó)國(guó)家 階段申請(qǐng)?zhí)?00780046403. 8的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0003] 本申請(qǐng)要求2006年10月17日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/829, 756的優(yōu)先權(quán)，該 臨時(shí)申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容被納入本文作為參考。 發(fā)明領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明一般涉及用于治療骨關(guān)節(jié)炎的組合物和方法。
[0005] 發(fā)明背景
[0006] 1.骨關(guān)節(jié)炎
[0007] 骨關(guān)節(jié)炎（OA)是一種慢性關(guān)節(jié)病，其特征是關(guān)節(jié)軟骨的進(jìn)行性退化。癥狀包 括關(guān)節(jié)痛和活動(dòng)受阻。OA是全世界范圍內(nèi)導(dǎo)致殘疾的最主要原因之一，對(duì)衛(wèi)生保健系統(tǒng) 是一種巨大的財(cái)政負(fù)擔(dān)。估計(jì)僅在美國(guó)就有超過(guò)1千5百萬(wàn)成人患有該疾病。參見(jiàn)Boh L. E. Osteoarthritis.，DiPiro J. T.，Talbert R. L.，Yee G. C.，等編，《藥物治療：一種病理 生理學(xué)方法》（Pharmacotherapy :a pathophysiological approach)，第4版，Norwalk (CT)： Appleton 和 Lange，第 1441-59 頁(yè)（1999)。
[0008] 口服非甾體抗炎藥（NSAID)是控制OA的重要藥物。其具有鎮(zhèn)痛、抗炎和解熱作用， 可用于減輕疼痛和炎癥。然而，NSAID與嚴(yán)重潛在的副作用有關(guān)，包括惡心、嘔吐、消化性潰 瘍、GI出血和心血管事件。
[0009] 局部NSAID提供了實(shí)現(xiàn)局部治療效果的可能，同時(shí)減輕或消除全身副作用的風(fēng) 險(xiǎn)。對(duì)采用該方法治療OA存在廣泛的興趣，但支持局部NSAID在OA治療中的效力的數(shù) 據(jù)有限。例如，對(duì)各種專用于治療OA的局部NSAID的13例隨機(jī)化安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（RCT) 的研宄表明，它們?cè)贠A長(zhǎng)期使用中通常不太有效（Lin等，局部非留體抗炎藥在骨關(guān)節(jié) 炎治療中的效力：隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)的事后分析（Efficacy of topical non-steroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of osteoarthritis:meta-analysis of randomized controlled trials) ? BMJ? doi:10.1136/bmj.38159. 639028. 7C(2004)) 〇
[0010] 有三種結(jié)局可用于衡量〇A治療效力：疼痛、軀體功能和患者整體評(píng)價(jià)。參見(jiàn) Bellamy N.，Kirwan J.，Boers M.，Brooks P.，Strand V.，Tugwell P.等，衡量膝、髖 和手部骨關(guān)節(jié)炎ΠΙ期臨床試驗(yàn)核心結(jié)局的建議（Recommendations for a core set of outcome measures for future phase III clinical trials in knee， hip and hand osteoarthritis)，《Consensus development at OMERACT III.》，J Rheumatol， 24:799-802(1997)。為適于長(zhǎng)期使用，治療必須在持續(xù)時(shí)間范圍內(nèi)在這三個(gè)方面顯示效力。 例如在美國(guó)，食品和藥品管理局（FDA)要求OA治療必需在12周的時(shí)間內(nèi)優(yōu)于安慰劑。雖 然局部NSAID在OA治療中具有顯著潛力，但在本申請(qǐng)?zhí)峤粫r(shí)，在美國(guó)還沒(méi)有一種局部NSAID 被批準(zhǔn)用于OA治療。
[0011] 美國(guó)專利4, 575, 515和4, 652, 557揭示了局部NSAID組合物，其包含1. 5%雙氯 芬酸鈉、45. 5%二甲亞砜、11. 79%乙醇、11. 2%丙二醇、11. 2%甘油和水，該組合物能有效 治療慢性 0A。參見(jiàn) Towheed，Journal of Rheumatology 33:3567-573(2006)和基于實(shí)踐 中心的俄勒閃州證據(jù)（Oregon Evidence Based Practice Center)題為"骨關(guān)節(jié)炎鎮(zhèn)痛 藥的比較安全性和效力（Comparative Safety and Effectiveness of Analgesics for Osteoarthrits"，AHRQ出版號(hào)06-EHC009-EF。該特定組合物在這里稱為"比較液體制劑" 或在實(shí)施例部分中稱為"比較例"。然而，這些現(xiàn)有技術(shù)的組合物存在一些缺陷，因?yàn)槠涓稍?慢且松軟。它們需要每天3-4次頻繁給藥以實(shí)現(xiàn)OA治療效力，這增加了與潛在的皮膚刺激 物的接觸并增加了皮膚刺激性的風(fēng)險(xiǎn)。
[0012] -般來(lái)說(shuō)，局部NSAID沒(méi)能實(shí)現(xiàn)其在OA治療中的效力可能部分因?yàn)榕c將有效量的 分子遞送通過(guò)皮膚以產(chǎn)生治療效果有關(guān)的困難以及導(dǎo)致治療本身耐受的方式。一般認(rèn)為， OA的臨床效果要求活性成分的吸收以及足夠量的活性成分穿透進(jìn)入下面的炎癥組織，包括 關(guān)節(jié)滑膜和滑液中。參見(jiàn)Rosenstein，風(fēng)濕病治療中的局部藥劑（Topical agents in the treatment of rheumatic disorders)，Rheum. Dis. Clin North Am.，25 :899-918 (1999)〇
[0013] 然而，皮膚是藥物滲透的顯著屏障，雖然近四十多年進(jìn)行了大量研宄，但一般透皮 藥物遞送的成功案例仍然非常有限，僅一小部分的透皮藥物產(chǎn)品市售可得。
[0014] 關(guān)于皮膚應(yīng)用的局部劑型，可能發(fā)生許多相互作用，包括運(yùn)載體-皮膚、運(yùn) 載體-藥物和藥物-皮膚相互作用。每一種作用都可能影響活性成分從局部劑型的 釋放（Roberts，M. S.:經(jīng)皮吸收中的結(jié)構(gòu)-滲透性考慮（Structure-permeability considerations in percutaneous absorption)， Prediction of Percutaneous Penetration，R. C. Scott 等編，第 2 卷，第 210-228, IBC Technical Services，倫敦，1991)。 因此，許多因素可能影響吸收速率和滲透深度，這些因素包括活性成分、運(yùn)載體、pH以及活 性成分在運(yùn)載體和皮膚中的相對(duì)溶解性（Ostrenga J.等，運(yùn)載體組合物I的意義：局部運(yùn) 載體組合物、皮膚滲透性和臨床效力之間的關(guān)系（Significance of vehicle composition I relationship between topical vehicle composition，skin penetrability, and clinical efficacy), Journal of Pharmaceutical Sciences，60 :1175-1179(1971))〇 更 具體說(shuō)，藥物屬性如溶解性、分子大小和電荷，以及運(yùn)載體屬性如藥物溶出速率、鋪展能力、 粘附性、改變膜通透性的能力等因素對(duì)滲透性具有顯著影響。
[0015] 制劑中看似微小的改變可能導(dǎo)致顯著變化。例如，Naito指出，簡(jiǎn)單地改變組合物 中使用的膠凝劑可導(dǎo)致局部NSAID制劑的滲透性的顯著變化（Naito等，雙氯芬酸鈉軟膏 的經(jīng)皮吸收（Percutaneous absorption of diclofena sodium ointment), Int. Jour, of Pharmaceutics，24 :115-124(1985))。類似地，Ho指出，改變醇、丙二醇和水的比例可導(dǎo)致 滲透性的顯著變化（Ho等，共溶劑對(duì)凝膠體系中雙氯芬酸鈉的體外經(jīng)皮滲透性的影響（The influence of cosolvents on the in-vitro percutaneous penetration of diclofenac sodium from a gel system)，J.Pharm. Pharmacol.，46:636_642(1994))。注意，這些改變 影響三種獨(dú)立的變量：（i)藥物在運(yùn)載體中的溶解度，（ii)分配系數(shù)，和（iii)對(duì)皮膚結(jié)構(gòu) 改變的作用。
[0016] Ho等（1994)還指出，（i)運(yùn)載體的pH，（ii)藥物溶解度，（iii)凝膠基質(zhì)的粘度可 能影響凝膠劑型的滲透。pH值影響藥物離子化和非離子化形式的平衡，這兩種形式具有不 同的滲透性質(zhì)（Obata，International Journal of Pharmaceutics，89 :191-198(1993)) 〇 粘度可能影響藥物透過(guò)凝膠基質(zhì)的擴(kuò)散以及藥物從運(yùn)載體進(jìn)入皮膚的釋放。藥物在運(yùn)載體 中的溶解度將影響藥物在制劑和接受者膜/組織之間的分配系數(shù)（Ho等，1994)。
[0017] 化學(xué)滲透促進(jìn)劑是可逆地降低皮膚屏障的一種方式。其他方法包括：電離子透入 法、超聲、電穿孔、加熱和顯微針。至少鑒定了 250種能夠提高皮膚滲透性的促進(jìn)劑。一般 分類包括：吡咯烷酮、脂肪酸、酯和醇、亞砜、精油、萜、B惡唑烷、表面活性劑、多元醇、氮酮和 衍生物、以及表皮酶。
[0018] 滲透促進(jìn)劑降低皮膚屏障功能的機(jī)制尚不完全清楚（參見(jiàn)Williams和 Barry "滲透促進(jìn)劑（Penetration Enhancers) "Advanced Drug Delivery Reviews 56: 603-618(2004))，但已提出該機(jī)制可分為三種廣義類型：脂質(zhì)分解、增加角化細(xì)胞通透性和 促進(jìn)藥物向組織中的分配。
[0019] 化學(xué)滲透促進(jìn)劑使用中的挑戰(zhàn)在于，幾乎沒(méi)有促進(jìn)劑具有在耐受水平上誘導(dǎo)藥物 轉(zhuǎn)運(yùn)的顯著或治療促進(jìn)作用。這是因?yàn)閿_亂皮膚屏障的作用將具有導(dǎo)致皮膚刺激的可能 性。隨著擾亂程度增加，皮膚刺激性也將成為一個(gè)大問(wèn)題。這在目的是使活性成分滲透進(jìn) 入關(guān)節(jié)組織以及由于疾病性質(zhì)藥物必須長(zhǎng)期使用的局部OA治療中尤其成問(wèn)題。發(fā)明人開(kāi) 發(fā)了與過(guò)去已知的組合物相比每單位劑量遞送更多活性成分的方法和組合物，預(yù)計(jì)這將導(dǎo) 致皮膚刺激性發(fā)生率降低。
[0020] 本發(fā)明組合物采用常用于NSAID治療的雙氯芬酸鈉。雙氯芬酸具有四種不同的 鹽，用不同溶劑配制成溶液時(shí)它們的滲透性