用于制備含低劑量米非司酮的速釋型口服施用片劑的制劑、如此得到的片劑及其制備方法
【專利說明】用于制備含低劑量米非司酮的速釋型口服施用片劑的制 劑、如此得到的片劑及其制備方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及口服施用片劑，特別是包含低劑量活性成分的片劑的領(lǐng)域。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 米非司酮，也被稱為RU486,化學(xué)式為11 0 -[4-(N,N-二甲基氨基）-苯 基-17 0 -羥基-17a- (1-丙炔基）-雌-4, 9-二烯-3-酮，是一種在受體水平的選擇性孕 酮拮抗劑，而不具有孕激素、雌激素、雄激素和抗雌激素活性。該分子在子宮內(nèi)膜水平結(jié)合 孕酮受體的能力比孕酮自身的結(jié)合能力高5倍。它可以在口服施用后被快速吸收，并在僅 一個(gè)半小時(shí)后在血液水平出現(xiàn)峰。它具有大約20小時(shí)的長(zhǎng)半衰期（比很多糖皮質(zhì)激素激 動(dòng)劑長(zhǎng)很多），這使得它在體內(nèi)的清除很慢。它也天然受首過效應(yīng)的影響，口服施用1-2小 時(shí)后它的代謝物的血液水平比原始化合物高。高劑量米非司酮的使用已被證實(shí)通過口服路 徑與米索前列醇聯(lián)合，或者通過陰道路徑與前列腺素Ei聯(lián)合作為醫(yī)院使用的性交后的緊急 避孕治療是有效的?，F(xiàn)有技術(shù)研宄已經(jīng)證實(shí)米非司酮治療諸如以下的其他疾病的效果：平 滑肌瘤、肌瘤、子宮纖維變性、子宮內(nèi)膜異位、子宮腺肌病、及相關(guān)的紊亂。
[0004]Eisinger等（2003)已證實(shí)，每日口服施用低劑量的米非司酮（5mg)6個(gè)月在治療 子宮纖維瘤方面與更高劑量米非司酮具有可比的效果，相關(guān)副作用減弱。
[0005] 具有與口服制劑相同的優(yōu)點(diǎn)，但劑量更低，因此減弱了可能出現(xiàn)的副作用的陰道 片劑制劑在專利US2011/0208118Al、WO2009/037704A1 和EP2 197 415A0 中描述。 [0006] 其他的研宄已證實(shí)這個(gè)藥品治療肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥的效果（專利US 2011/0166115Al、WO2010/002901和EP2 306 830A0)，以及與可的松合成抑制劑如美替 拉酮或米托坦聯(lián)合治療庫(kù)興氏綜合征的效果（US2010/0261693Al、WO2009/050136A2和 EP2 211 845A0)〇
[0007] 還應(yīng)該牢記的是，米非司酮具有高活性，它的安全加工要求特殊的條件，必須在合 適的地方（premises)并且以能允許在防護(hù)條件（containmentcondition)下加工的設(shè)備 進(jìn)行。
[0008] 因此，通過上面提到的，具有速釋型口服施用片劑形式的低劑量米非司酮制劑多 么有益是明顯的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明具體地涉及含低劑量的米非司酮、用于制備治療子宮纖維瘤的速釋型片劑 的制劑。
[0010] 發(fā)明詳述
[0011] 本發(fā)明由于不需要特殊的工序的制劑和生產(chǎn)方法使上述問題得到解決，允許由于 處理米非司酮時(shí)的問題減少，并因此使得含有低劑量活性成分的速釋型口服施用片劑能夠 有效可得地制備。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明，用于制備口服施用片劑的制劑含有3%至10%w/w(優(yōu)選6%w/w)量 的米非司酮與合適的稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和助流劑的組合。
[0013]根據(jù)本發(fā)明，稀釋劑指微晶纖維素。
[0014]助流劑指無水膠體二氧化硅。
[0015] 崩解劑指交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
[0016]粘合劑指聚乙烯吡咯烷酮。
[0017]潤(rùn)滑劑指硬脂酸鎂。
[0018] 優(yōu)選使用（尤其是微晶纖維素）含有1-10%重量之間的水分、水 (moisture,water)的稀釋劑，它事實(shí)上允許所需的微粒預(yù)混料得以形成，這種?；够旌?物流動(dòng)順暢，易于壓制，降低混合物中單獨(dú)成分的離析，而這允許得到具有很好的成分均一 性的片劑。
[0019]優(yōu)選地，上面提到的制劑的成分以下面的量存在，以基于總重量的重量表示：
[0020] 稀釋劑 76-94% 助流劑 0-丨％ 崩解劑 1-5% (優(yōu)選3%) 粘合劑 2-6% (優(yōu)選4% ) 潤(rùn)滑劑 0-2%
[0021] 根據(jù)一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案，用上述制劑得到的根據(jù)本發(fā)明的片劑，具有以下 組成，以基于總重量的重量表示：
[0022] 米非司酮 6% 微晶纖維素 85.7% 聚乙烯吡咯烷酮 4% 交聯(lián)羧曱基纖維素鈉 3% 硬脂酸鎂 1% 無水膠體二氧化硅 0.3%
[0023]根據(jù)本發(fā)明，片劑由形成預(yù)混料制成，其中活性成分與等量的微晶纖維素混合并 過篩。
[0024]同時(shí)，將剩余的微晶纖維素、粘合劑、崩解劑過篩并混合在一起。將含有活性成分 的預(yù)混料加入此混合物，并混合。最后加入潤(rùn)滑劑和助流劑，并對(duì)此混合物進(jìn)行壓制。
[0025]用上述成分和方法，可能得到速釋型低劑量米非司酮口服施用片劑，并以很好的 含量均一性保證含量均一性要求。
[0026]因此可能以更少風(fēng)險(xiǎn)容易地得到低劑量米非司酮的片劑，并保證在治療子宮纖維 瘤時(shí)的治療效果和更少的副作用。 實(shí)施例
[0027] 具有很好含量均一性的低劑量米非司酮速釋型片劑的制劑。
[0028] 對(duì)于1，000, 000片劑的批次，使用5kg原料、71. 417kg微晶纖維素、3. 333kg聚乙 烯吡咯烷酮，2. 5kg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、0. 833kg硬脂酸鎂和0. 250kg無水膠體二氧化硅。
[0029]a)預(yù)混料的制備
[0030] 將米非司酮和微晶纖維素混合在一起，并將混合物過篩。
[0031] b)賦形劑的混合
[0032] 將剩余的微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合在一起。
[0033]c)將賦形劑與活性預(yù)混料混合
[0034] 向含有活性成分的預(yù)混料加入賦形劑混合物，在BIN中以8rpm混合10分鐘。
[0035] d)添加潤(rùn)滑劑和助流劑
[0036] 硬脂酸鎂和微晶二氧化娃（microcrystallinesilica)過篩后加入到BIN與其余 成分混合。
[0037]e)混合物的壓制
[0038] 將混合物壓制，以得到具有直徑6mm和平均重量80mg、活性成分含量等于5mg/TBL 的片劑。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 用于制備速釋型口服施用片劑的制劑，其中所述制劑含有3%至10% w/w之間的量 的米非司酮與合適的稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和助流劑的組合，其中所述稀釋劑具 有1-10 %重量的水分、水含量。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述稀釋劑是微晶纖維素，所述助流劑是無水膠 體二氧化硅，所述崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，所述粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮，所述潤(rùn)滑 劑是硬脂酸鎂。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制劑，其中所述成分以以下的量存在： 稀釋劑 76-94% 助流劑 0-1% 崩解劑 1-5% 黏合劑 2-6% 潤(rùn)滑劑 0-2%。
4. 制備速釋型口服施用片劑的方法，所述方法包含直接壓制根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的 制劑的步驟。
5. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中： a) 通過將活性成分和等量微晶纖維素混合來制備預(yù)混料，并將所述預(yù)混料過篩； b) 將剩余微晶纖維素、粘合劑和崩解劑過篩并混合在一起； c) 將（b)項(xiàng)中制備的混合物加入到含有所述活性成分的所述預(yù)混料，最后添加潤(rùn)滑劑 和助流劑； d) 將前述混合物壓制成片劑。
6. 速釋型口服施用片劑，所述片劑由以下組成： 米非司酮 6% 微晶纖維素 85.7% 聚乙烯吡略烷酮 4% 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 3% 硬脂酸鎂 1% 無水膠體二氧化硅 （U%。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的片劑，用于子宮纖維瘤的治療。
【專利摘要】描述了用于制備含低劑量米非司酮的速釋型口服施用片劑的制劑，如此得到的片劑及其制備方法。
【IPC分類】A61K31-567, A61K9-20
【公開號(hào)】CN104540496
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380032624
【發(fā)明人】羅伯托·瓦爾杜斯, 塞若茨·阿萬尼塞因
【申請(qǐng)人】瓦爾法瑪國(guó)際公司
【公開日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2013年6月21日
【公告號(hào)】CA2876935A1, EP2863900A1, US20150148324, WO2013190097A1