專利名稱：生產(chǎn)液體填充的膠囊的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及將剪切敏感性填充物質(zhì)包膠入膠囊的方法，并且涉及可通過所述方法獲得的膠囊。
術(shù)語“膠囊”包括硬殼膠囊和軟殼膠囊，它們優(yōu)選被用于對個體施用營養(yǎng)物或藥物活性組分。這樣的膠囊是在生理條件下可溶的、可消化的或可滲透的。膠囊殼通常由明膠、淀粉或者其它適宜的生理上可接受的呈凝膠形式的大分子材料制作。
它們的實例有軟明膠膠囊、硬明膠膠囊和羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊。
特別是，本發(fā)明提供了一種將剪切敏感性填充物質(zhì)包膠入明膠膠囊的方法以及可通過所述方法獲得的明膠膠囊。
由于它們的特殊性能和優(yōu)點，明膠膠囊被廣泛用于藥物工業(yè)。它們可作為口服劑型應(yīng)用，以栓劑劑型供直腸用或供陰道用，以管形的特殊包裝供人醫(yī)的和獸醫(yī)的單劑量應(yīng)用，用于化妝品工業(yè)等。它們的膠囊殼基本上由明膠和水構(gòu)成；它可包含另外的配料，例如增塑劑、防腐劑、著色劑和不透明劑、調(diào)味劑、糖、酸、以及實現(xiàn)所要求的效果的藥物。
明膠膠囊可被用于配制各種不同的活性化合物。明膠膠囊的數(shù)個優(yōu)點得自這樣的事實，即，藥物可以是液體，或者至少溶于、增溶于或懸浮于液體載體中。由于膠囊填充物質(zhì)是通過正位移泵計量入各個膠囊的，所以，實現(xiàn)的再現(xiàn)性程度比片劑與粉末或顆粒填充的硬明膠膠囊產(chǎn)品生產(chǎn)中的粉末或顆粒物料可能的再現(xiàn)性程度高得多。通過崩解時間或溶出率測定，得知作為液體填充的明膠膠囊制作的藥物的生物藥物利用度通常表現(xiàn)勝過其它固體劑型的優(yōu)勢。這樣的制品的生物藥物特性可以比其它劑型更容易改變或調(diào)節(jié)。通過對從水不混溶的到可乳化的到完全水混溶的范圍內(nèi)液體和組合液體的選擇和應(yīng)用，以及通過改變增稠劑或懸浮劑的類別和量，膠囊制品使為了符合具體治療劑的生物藥物要求的劑型設(shè)計靈活性更大。可被用來配制用于包膠的填充物質(zhì)的適當(dāng)載體可選自芳烴和脂肪烴，氯化烴，高分子量的醇、酯和有機(jī)酸，植物油，礦物油，硅油，非離子表面活性劑，聚乙二醇，中鏈甘油三酯以及中鏈單酸甘油酯和甘油二酯，單獨的或組合的。
大體說來，常用兩種不同類型的明膠膠囊，即，軟明膠膠囊和硬明膠膠囊。
在生產(chǎn)軟明膠膠囊的領(lǐng)域中已知有數(shù)種方法。最重要的是旋轉(zhuǎn)模具法(rotary die process)，它是一種最早于1933年由Scherer開發(fā)的連續(xù)流水作業(yè)[J.P.Stanley，工業(yè)藥學(xué)的理論和實踐(The Theory andPractice of Industrial Pharmacy)，第3版，1986，p.398～412]。
按該方法，通過重力使明膠物質(zhì)進(jìn)料到計量裝置(撒料盒)，它控制物料在空氣冷卻的轉(zhuǎn)鼓上的流動。于是形成控制厚度的明膠帶。明膠帶在導(dǎo)輥上被送料通過潤滑浴，然后落到注入楔形物(用來填充物料)和模輥之間。預(yù)先已混合并貯存的需包膠的物料通過重力流入正位移泵。該泵準(zhǔn)確地計量通過導(dǎo)管和楔形物而進(jìn)入模輥之間的明膠帶的物料。當(dāng)泵送的物料的壓力迫使明膠進(jìn)入模槽時，膠囊的大約一半被密封，此時，膠囊被同時填充、成型、密封和從明膠帶上被切割。膠囊的密封是通過模輥上的機(jī)械壓力和楔形物對明膠帶加熱而實現(xiàn)的。包膠用的全部填充物質(zhì)(例如液體、溶液和懸浮液)都應(yīng)當(dāng)優(yōu)選在室溫下流動，并且在任何情況下，包膠時的溫度不超過35℃，因為明膠膜的密封溫度必須保持低于該溫度。
數(shù)種用于硬明膠膠囊的填充機(jī)械是藥物工業(yè)中已知的[Larry L.Augsburger，硬殼膠囊和軟殼膠囊(Hard and Soft Shell Capsules)，Modern Pharmaceutics，G.S.Banker，C.T.Rhodes(編輯)，第三版，MarcelDekker Inc.(1996)，395～428]。
液體填充物質(zhì)可按關(guān)于軟明膠膠囊生產(chǎn)工藝所述那樣制備?？漳z囊(包括帽和主體部分)被定向排列以致所有的點朝相同方向(即，主體末端朝下)。概括地說，膠囊一次一顆地通過寬度剛好足以在帽端提供摩擦夾的導(dǎo)槽。一塊特別設(shè)計的葉片按壓膠囊，使它圍繞它的帽端(作為轉(zhuǎn)軸)旋轉(zhuǎn)。按壓兩次(一次水平地，另一次豎直向下地)后，膠囊將總是主體端朝下排列(不管哪一端最先進(jìn)入槽中)。此時，帽與主體分離。這里，校正的膠囊主體端最先被輸送入開口軸套或開口填充環(huán)的上部。從下方施加的真空將主體朝下拉入開口軸套的下部。帽的直徑太大，使它們不能隨主體進(jìn)入軸套的下部。然后，開口軸套分離而露出主體供填充。于是，可用不能超過60℃溫度的填充物質(zhì)填充膠囊的主體部分。帽和主體軸套部分被重新拼接，其中，應(yīng)用細(xì)桿將填充的主體推入帽中而閉合，再將閉合的膠囊推出軸套。還可應(yīng)用壓縮空氣推出膠囊。如果必要的話，可通過例如綁扎(即，在帽和主體的接縫周圍鋪一層往往是色彩鮮明的明膠膜)密封制作硬明膠膠囊。
但是，應(yīng)用上述方法，不幸發(fā)現(xiàn)剪切敏感性填充物質(zhì)會在被包膠之前或者甚至在貯存的膠囊中全部或部分地固化。填充物質(zhì)或者其中的一種或多種組分的固化是由于在生產(chǎn)過程的不同點上出現(xiàn)的機(jī)械現(xiàn)象(例如剪切應(yīng)力)的緣故。機(jī)械設(shè)備的最關(guān)鍵部分是混合器和泵，其中，剪切應(yīng)力隨著填充物質(zhì)粘度的增大而顯著增大。
這種全部或部分的固化能引起產(chǎn)品的藥物質(zhì)量顯著的、不可接受的變化，例如膠囊溶出率的減小和改變，從而減小和改變藥物的生物利用率和藥物的治療效果。
所以，本發(fā)明的基本問題是提供一種將剪切敏感性填充物質(zhì)包膠入明膠膠囊的方法，該方法能克服上述問題。
該問題按本發(fā)明是通過將剪切敏感性填充物質(zhì)包膠入膠囊的方法解決的，其特征在于，就在包膠前將所述填充物質(zhì)加熱，接著冷卻。
填充物質(zhì)的固體成分(它是由于在生產(chǎn)工藝的混合和泵送階段中的剪切應(yīng)力作用而形成的)可通過加熱再液化或再溶解。必須將填充物質(zhì)加熱到的溫度取決于填充物質(zhì)自身的物理和化學(xué)特性。
由于軟明膠膠囊和硬明膠膠囊的包膠溫度通常應(yīng)分別不超過35℃和60℃，隨后必須將均勻的填充物質(zhì)冷卻到室溫，并且在任何情況下低于所述溫度。意外地發(fā)現(xiàn)了，一旦冷卻后，只要它不經(jīng)受進(jìn)一步的機(jī)械應(yīng)變，均勻的剪切敏感性填充物質(zhì)就不會返回它原來的固態(tài)。按本發(fā)明，就在包膠前加熱和接著冷卻填充物質(zhì)，以致獲得的膠囊內(nèi)含物在藥劑的整個壽命內(nèi)保持均勻和透明。填充物質(zhì)的加熱和冷卻可按常規(guī)方法進(jìn)行，例如，分別使它流過浸入水/油浴和冷水浴的螺旋管。由于加熱裝置中填充物質(zhì)的接觸時間可通過改變浴液中的滯留時間而改變，所以，計量泵后填充物質(zhì)的加熱也適合不耐熱的物質(zhì)。
本發(fā)明的方法能獲得表現(xiàn)出高而恒定的溶出率的明膠膠囊。所以可減少活性劑的攝取量，因為活性劑本身被迅速溶解。于是也減少了藥劑的總成本。用本發(fā)明方法生產(chǎn)的明膠膠囊的高度均一性(從而表現(xiàn)出高而恒定的溶出率)保障含于其中的活性劑可再現(xiàn)的生物利用率和治療效果。
在膠囊由軟明膠制作的情況下，優(yōu)選將填充物質(zhì)在高于它的熔點0～20℃的溫度下加熱，接著在35～20℃的溫度下冷卻。
在生產(chǎn)硬明膠膠囊的情況下，優(yōu)選將填充物質(zhì)在高于它的熔點0～20℃的溫度下加熱，接著在60～20℃的溫度下冷卻。
本發(fā)明的方法適合這樣的填充物質(zhì)例如，包含藥物活性劑的乳液、分散液和溶液，以及呈液態(tài)的純藥物活性劑。具體地說，本發(fā)明的方法適合這樣的填充物質(zhì)它包含高劑量的微溶藥劑(例如HIV蛋白酶抑制劑)，更具體地說，適合沙奎那韋的溶液。這些特定的填充物質(zhì)可被加熱到優(yōu)選70～100℃范圍內(nèi)的溫度，然后被冷卻到35～20℃的溫度(就軟明膠膠囊來說)和冷卻到60～20℃的溫度(就硬明膠膠囊來說)。
優(yōu)選地，本發(fā)明的方法包括如下后續(xù)的步驟a)將填充物質(zhì)送入加料槽；b)將填充物質(zhì)從加料槽送入計量泵；c)將填充物質(zhì)通過加熱器和冷卻器計量入注入楔形物；d)將步驟c)的加熱再冷卻后的填充物質(zhì)從注入楔形物注入膠囊。
有利的是，填充物質(zhì)在加料槽中也經(jīng)歷在優(yōu)選為35～95℃的溫度下的加熱。這樣可避免填充物質(zhì)在計量泵中的固化，并且可逆轉(zhuǎn)計量泵之前發(fā)生的填充物質(zhì)的完全固化或部分固化。此外，加料槽的加熱減小填充物質(zhì)的粘度，從而減小計量泵中由剪切應(yīng)力引起的填充物質(zhì)固化的危害和程度。
按本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案，填充物質(zhì)在計量泵中經(jīng)歷在優(yōu)選為35～80℃的溫度下的加熱。計量泵的加熱(例如通過電加熱)避免填充物質(zhì)在計量泵中的固化或者逆轉(zhuǎn)計量泵之前發(fā)生的填充物質(zhì)的固化。由于填充物質(zhì)在計量泵中的接觸時間短，所以，后者的加熱也適合不耐熱的物質(zhì)。
在本發(fā)明一個特別優(yōu)選的實施方案中，優(yōu)選在上述溫度下，在加料槽中和在加熱泵中加熱填充物質(zhì)。
通過應(yīng)用本發(fā)明的方法可獲得這樣的膠囊其中，填充物質(zhì)在生產(chǎn)后至少6～12個月、或者甚至24個月保持高度均勻。這些膠囊在施藥后30分鐘內(nèi)具有至少70％藥物的恒定溶出率。
本發(fā)明還涉及可通過本發(fā)明方法獲得的軟明膠膠囊和硬明膠膠囊，它們含剪切敏感性填充物質(zhì)，并且在施藥后30分鐘內(nèi)具有至少70％藥物的恒定溶出率。這樣的膠囊的填充物質(zhì)優(yōu)選合作為活性組分的HIV蛋白酶抑制劑，更優(yōu)選含沙奎那韋的溶液。
現(xiàn)在將通過實施例參照附圖描述本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方案，其中

圖1a是描繪本發(fā)明生產(chǎn)軟明膠膠囊的工藝流程圖；圖1b是描繪本發(fā)明生產(chǎn)硬明膠膠囊的工藝流程圖；圖2是用本發(fā)明方法生產(chǎn)的三顆沙奎那韋軟明膠膠囊的剪切應(yīng)力(Pa)比剪切速率(1/s)的流變圖；圖3是用本發(fā)明方法生產(chǎn)的一顆沙奎那韋軟明膠膠囊(C1)和用常規(guī)方法獲得的兩顆沙奎那韋軟明膠膠囊(C2、C3)的剪切應(yīng)力(Pa)比剪切速率(1/s)的流變圖；圖4是用本發(fā)明方法生產(chǎn)的三顆沙奎那韋軟明膠膠囊的溶出曲線；圖5是用本發(fā)明方法生產(chǎn)的一顆沙奎那韋軟明膠膠囊(C1)和用常規(guī)方法獲得的兩顆沙奎那韋軟明膠膠囊(C2、C3)的溶出曲線。
現(xiàn)在參照圖1a和1b，在混合器1中制備填充物質(zhì)，其中，將活性劑溶于、乳化于或懸浮于適當(dāng)溶劑中，最后與抗氧化劑和/或其它添加劑混合。將這樣獲得的溶液、乳液或懸浮液轉(zhuǎn)入貯存槽2，然后泵入通過水浴加熱的加料槽3。填充物質(zhì)從加料槽3通過重力作用被加料到電加熱的計量泵4，計量泵4控制將被注入明膠膠囊的物料的流動。從計量泵4流出的填充物質(zhì)在加熱浴5(油或水)中被加熱，隨后在冷卻浴6(冷水)中被冷卻，最后被加料到注料楔形物7供注入明膠膠囊。
就軟明膠膠囊的生產(chǎn)(圖1a)來說，明膠物料通過重力被加料到計量裝置8，它控制物料在轉(zhuǎn)鼓(未示出)上的流動。這樣就形成了控制厚度的明膠帶9。明膠帶9被送料通過潤滑劑浴(未示出)、經(jīng)過導(dǎo)輥(未示出)，然后落到楔形物7和模輥10之間。
填充物質(zhì)通過楔形物7的孔(未示出)被計量入模輥10之間的明膠帶9，其中，所述孔與模輥10的模槽11對齊。當(dāng)泵送的填充物質(zhì)的壓力迫使明膠進(jìn)入模槽11時，膠囊被密封大約一半，此時，膠囊同時被填充、成型、密封和從明膠帶9被切割。膠囊的密封是通過模輥10上的機(jī)械壓力和通過楔形物7加熱明膠帶9而實現(xiàn)的。
就硬明膠膠囊的生產(chǎn)(圖1b)來說，填充物質(zhì)通過楔形物7的孔(未示出)被計量入預(yù)先制備的硬明膠殼。
實施例按已描述過的方法制備了具有表1中列出的組成的沙奎那韋明膠膠囊。表1a沙奎那韋明膠膠囊的組成配料 mg/膠囊膠囊填料沙奎那韋(無定形) 200.00中鏈單酸甘油酯和甘油二酯 765.00聚維酮K30 30.00DL-α-生育酚 5.00膠囊內(nèi)含物的質(zhì)量 1000.00膠囊殼明膠 250.92甘油85％ 168.73二氧化鈦 3.06氧化鐵黃 0.20氧化鐵紅0.027膠囊殼的質(zhì)量 422.937表1b沙奎那韋硬明膠膠囊的成分配料 mg/膠囊膠囊填料沙奎那韋(無定形) 120.00中鏈單酸甘油酯和甘油二酯 459.00聚維酮K30 18.00DL-α-生育酚 3.00膠囊內(nèi)含物的質(zhì)量 600.00膠囊殼明膠96.00表2不同的設(shè)備單元中的溫度分布設(shè)備單元 溫度分布混合器1(攪拌下) 63℃時75～105min83℃時5min在28℃時冷卻貯存槽2 25℃加料槽(在水浴中) 50℃(浴液)35～40℃(填充物質(zhì))計量泵4 50℃(泵)40℃(填充物質(zhì))加熱浴5 90℃(浴液)2min內(nèi)從40℃到90℃(填充物質(zhì))冷卻浴6 20℃(浴液)從90℃到30～25℃(填充物質(zhì))注料楔形物7 25℃(填充物質(zhì))
測定了用本發(fā)明方法獲得的膠囊內(nèi)含物(C)的光密度和光散射。表3示出了用本發(fā)明方法獲得的三顆軟明膠膠囊內(nèi)含物(C)和用常規(guī)方法(即，沒有在加料槽中、計量泵中和計量泵后加熱)獲得的三顆軟明膠膠囊內(nèi)含物的值。表3光密度(540nm，5×5mm池)和光散射(500/500nm，5×5mm池)常規(guī)方法 本發(fā)明的方法C1 C2 C3 C1 C2 C3光密度 0.8621.3910.3430.0100.0140.008光散射 34.3 23.8 23.8 0.0100.0100.000如表3中所示，按上述方法生產(chǎn)的膠囊內(nèi)含物的光密度和光散射值都遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于用常規(guī)方法獲得的那些，尤其是，它們是高度再現(xiàn)性的。
在圖2和3中還可看出，用上述方法獲得的膠囊的填充物質(zhì)總是牛頓液體(圖2，直線)，但用常規(guī)方法生產(chǎn)的膠囊的填充物質(zhì)從未表現(xiàn)這樣的行為(圖3，C2、C3)。
所以，用上述方法獲得的膠囊在它們的均一性和透明度方面都遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于用常規(guī)方法獲得的那些。
如圖5(其中，C1是本發(fā)明的膠囊，而C2和C3則是用常規(guī)方法制作的兩顆膠囊)清楚地描繪的那樣，與常規(guī)膠囊相比，用上述方法獲得的沙奎那韋明膠膠囊大為改善了它們的溶出率。另外，如圖4清楚地描繪的那樣，本沙奎那韋明膠膠囊的溶出率是良好再現(xiàn)性的。
權(quán)利要求
1.一種將剪切敏感性填充物質(zhì)包膠入膠囊的方法，其特征在于，就在包膠前加熱所述填充物質(zhì)，接著冷卻。
2.權(quán)利要求1的方法，其中，所述膠囊是軟明膠膠囊。
3.權(quán)利要求2的方法，其中，將所述填充物質(zhì)在高于它的熔點0～20℃的溫度下加熱，接著在35～20℃的溫度下冷卻。
4.權(quán)利要求1的方法，其中，所述膠囊是硬明膠膠囊。
5.權(quán)利要求4的方法，其中，將所述填充物質(zhì)在高于它的熔點0～20℃的溫度下加熱，接著在60～20℃的溫度下冷卻。
6.權(quán)利要求3或權(quán)利要求5的方法，其中，所述填充物質(zhì)包含作為活性組分的HIV蛋白酶抑制劑，該抑制劑經(jīng)歷在70～100℃溫度下的加熱。
7.權(quán)利要求6的方法，其中，所述填充物質(zhì)是沙奎那韋的溶液。
8.任何前述權(quán)利要求的方法，它包括下列后續(xù)步驟a)將填充物質(zhì)送入加料槽(3)；b)將填充物質(zhì)從加料槽(3)送入計量泵(4)；c)將填充物質(zhì)通過加熱器(5)和冷卻器(6)計量入注入楔形物(7)；d)將步驟c)的加熱再冷卻后的填充物質(zhì)從注入楔形物(7)注入膠囊。
9.權(quán)利要求8的方法，其中，所述填充物質(zhì)在加料槽(3)中經(jīng)歷加熱。
10.權(quán)利要求9的方法，其中，將所述填充物質(zhì)在35～95℃的溫度下加熱。
11.權(quán)利要求8、9、10任一項的方法，其中，所述填充物質(zhì)在計量泵(4)中經(jīng)歷加熱。
12.權(quán)利要求11的方法，其中，將所述填充物質(zhì)在35～80℃的溫度下加熱。
13.可用權(quán)利要求1～12任一項的方法獲得的軟明膠膠囊或硬明膠膠囊，它包含剪切敏感性填充物質(zhì)，并且在施藥后30分鐘內(nèi)具有至少70％藥物的恒定溶出率。
14.上述本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種將剪切敏感性填充物質(zhì)包膠入膠囊的方法,其特征在于,就在包膠前加熱所述填充物質(zhì),接著冷卻。本發(fā)明還涉及可通過所述方法獲得的膠囊。本發(fā)明的方法能獲得表現(xiàn)高而恒定的溶出率的膠囊。所以可減少活性劑的攝取量,因為活性劑本身被迅速溶解。于是,也減少了藥劑的總成本。用本發(fā)明方法生產(chǎn)的膠囊的高度均一性(從而表現(xiàn)高而恒定的溶出率)保障含于其中的活性劑可再現(xiàn)的生物利用率和治療效果。
文檔編號A61K47/42GK1326335SQ99813395
公開日2001年12月12日 申請日期1999年11月11日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月17日
發(fā)明者R·亞歷克斯, J·杰哈德斯, I·克拉默－皮托夫, R·奧施杰, T·拉德斯 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司