專利名稱：持久性疼痛的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(下文稱為“度洛西汀”)治療持久性疼痛的方法。
幾年來，人們已經(jīng)認(rèn)識到，5-羥色胺和去甲腎上腺素之化學(xué)在神經(jīng)病過程中極其重要，藥理學(xué)家和醫(yī)藥研究人員一直在非常積極地研究大腦中那些神經(jīng)遞質(zhì)的機制。同時，也非常關(guān)注影響大腦中5-羥色胺和去甲腎上腺素過程的藥物合成和研究，藥物化學(xué)家和醫(yī)藥研究人員也正在深入地研究。
度洛西汀抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再吸收，目前正在研究用作抗抑郁藥。在美國專利第5,023,269號中公開了3-芳氧基-3-取代的丙胺例如度洛西汀可用于治療疼痛。然而，該專利沒有具體說明治療什么形式的疼痛。PCT/US95/13289公開了度洛西汀可用于治療或預(yù)防神經(jīng)病性疼痛和偏頭痛。如其中所述，“神經(jīng)病性疼痛與其它各種疼痛不同，具體發(fā)自神經(jīng)病學(xué)來源，如發(fā)自非自然受應(yīng)力、受壓或其它損傷地神經(jīng)，它不包括發(fā)自骨、肌肉或其它組織的損傷或炎癥的疼痛。”PCT/US95/13289將偏頭痛定義為“頭痛，特別是非常嚴(yán)重的頭痛，它在患有這種病癥的患者中反復(fù)發(fā)生。用血管收縮藥治療已經(jīng)取得部分成功，但在先有技術(shù)中偏頭痛的治療沒有可靠的成功?！?br> 對于臨床目的，疼痛可以分為兩類急性疼痛和持久性疼痛。急性疼痛由皮膚、深部身體結(jié)構(gòu)或內(nèi)臟的損傷和/或疾病產(chǎn)生的有害刺激引起，或由不產(chǎn)生實際組織損害的肌肉或內(nèi)臟的異常功能引起。另一方面，持久性疼痛可以定義為持續(xù)超出急性疾病通常的病程或損傷治愈的合理時間，或與引起持續(xù)疼痛的慢性病理過程有關(guān)，或疼痛以一定間隔復(fù)發(fā)數(shù)月或數(shù)年。如果在應(yīng)該已經(jīng)達(dá)到治愈后仍存在疼痛，則認(rèn)為是持久性疼痛。對于本發(fā)明的目的，持久性疼痛可以是慢性非緩解的或是復(fù)發(fā)的。急性疼痛和持久性疼痛之間定義的差異不僅僅是語義上的差異，而是具有重要的臨床相關(guān)性。例如，簡單的腕部骨折通常保持疼痛1周至10天。如果在通常的治療過程之外仍存在疼痛，則可能該患者正發(fā)展為交感反射性營養(yǎng)不良，這是一種需要立即有效治療的持久性疼痛綜合征。早期和有效的干預(yù)有可能預(yù)防過度的勞動能力喪失和痛苦，并且避免潛在地發(fā)展成變得難以治療的病癥。
急性和慢性疼痛在病因?qū)W、機制、病理生理學(xué)、癥狀學(xué)、診斷、治療和生理反應(yīng)方面不同。與急性疼痛的暫時性性質(zhì)相對比，持久性疼痛由身體結(jié)構(gòu)或內(nèi)臟中的慢性病理過程引起，或由外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)或這兩者延長的、有時是永久性的機能障礙引起。此外，持久性疼痛有時可以歸因于心理學(xué)機制和/或環(huán)境因素。
持久性疼痛是一種病態(tài)，在全世界工業(yè)化國家中是最重要的健康問題之一。持久性疼痛和痛苦無論是何起因，對患者和其家庭均具有嚴(yán)重的身體、行為、精神、心理、社會和經(jīng)濟影響，對于社會而言其費用非常大。
延長的或持久性疼痛的精神影響在很大程度上受持久性疼痛的持續(xù)時間、強度和周期性的影響，受到個體個性和生理特質(zhì)的影響，也受各種社會和經(jīng)濟因素的影響。持久性疼痛的持續(xù)時間在確定精神效應(yīng)方面是一個重要的因素，因為雖然普通個體可以在心理上和生理上短暫地忍受甚至是最嚴(yán)重的疼痛，但如果這種疼痛延長，它施加的影響引起精神和身體的損害。延長的、持久性的和強烈的疼痛干擾思維過程并支配整個機體。
持久性疼痛對社會的影響與其對患者的影響一樣是破壞性的?；颊吲c其家庭和朋友產(chǎn)生問題，如前所述，減少了他們的社會相互作用。常常消除了家務(wù)(烹飪、護(hù)理病孩等)、社會和家庭的義務(wù)。某些患者不能工作，某些患者工作效率低，其它患者被鼓勵不工作，而另外的患者因經(jīng)常缺勤而喪失其工作。實際上，在美國，某些慢性疼痛病癥患者的失業(yè)率可以比普通人失業(yè)率高4-5倍。這些深遠(yuǎn)的社會影響可以使得患者在經(jīng)濟上負(fù)債，而不是使其獲得資產(chǎn)。
目前對持久性疼痛的治療包括阿片制劑、巴比土酸鹽樣藥物例如硫噴妥鈉以及外科手術(shù)，例如神經(jīng)切除術(shù)、脊神經(jīng)前根切斷術(shù)、脊髓前側(cè)柱切斷術(shù)和索帶切除術(shù)。這些治療有明顯的缺點。阿片制劑和巴比土酸鹽樣藥物有限制性的副作用并且上癮。三環(huán)抗抑郁藥和抗驚厥藥效力的作用小，并且也與某些限制性副作用有關(guān)。電刺激例如TENS在慢性疼痛方面成功有限。外科手術(shù)是昂貴的、不可逆的，且常常不能提供持久性疼痛長期的緩解。面對持久性疼痛的不太理想的治療，患者更加痛苦，抱怨更多，變得更絕望，并且不滿意其健康護(hù)理。因而，患者尋求并消耗更多的直接和間接的健康護(hù)理資源。
根據(jù)這些現(xiàn)實，需要更有效的具體針對持久性疼痛的鎮(zhèn)痛劑，它具有優(yōu)越的安全性和耐受性型式(profile)，并且不上癮。理想的鎮(zhèn)痛劑將減少對疼痛的覺知，在廣泛的疼痛類型內(nèi)產(chǎn)生痛覺缺失，無論口服還是胃腸外給藥其作用均令人滿意，產(chǎn)生最小副作用或不產(chǎn)生副作用，并且沒有產(chǎn)生耐受藥物和藥物依賴性的傾向。
本發(fā)明通過提供治療持久性疼痛的方法，滿足了安全有效地治療持久性疼痛的需求。
按照本發(fā)明，提供治療持久性疼痛的方法，包括給予需要這種治療的患者有效量的度洛西汀。
本發(fā)明也提供度洛西汀用于生產(chǎn)治療持久性疼痛的藥物的用途。
此外，本發(fā)明提供度洛西汀用于治療持久性疼痛的用途。
用于本發(fā)明的術(shù)語“治療”包括預(yù)防所述病癥，一旦所述病癥建立后緩解或消除所述病癥。
用于本發(fā)明的術(shù)語“患者”定義為任何溫血動物，例如但不限于小鼠、豚鼠、狗、馬或人。所述患者最好是人。
用于本發(fā)明的術(shù)語“急性疼痛”定義為由皮膚、深部身體結(jié)構(gòu)或內(nèi)臟的損傷和/或疾病產(chǎn)生的有害刺激引起的疼痛，或由不產(chǎn)生實際組織損害的肌肉或內(nèi)臟的異常功能引起的疼痛。
本文所用的術(shù)語“持久性疼痛”定義為持續(xù)超出急性疾病通常的病程或損傷治愈的合理時間，或與引起持續(xù)疼痛的慢性病理過程有關(guān)，或疼痛以一定間隔復(fù)發(fā)數(shù)月或數(shù)年。如果在應(yīng)該已經(jīng)達(dá)到治愈后或超過通常的治療過程后仍存在疼痛，則認(rèn)為是持久性疼痛。在疼痛被認(rèn)為是持久性之前必須經(jīng)過的時間長度，取決于疼痛的性質(zhì)和與疼痛有關(guān)的通常的治療過程。如果疼痛持續(xù)超過通常的治療過程，則疼痛是持久性的。
持久性疼痛包括但不限于緊張性頭痛、肌與骨骼疼痛、與軀體病樣精神障礙有關(guān)的疼痛、內(nèi)臟疼痛、疼痛性糖尿病性神經(jīng)病、血管疼痛、關(guān)節(jié)炎性疼痛、背痛、頸痛、肩痛、癌癥疼痛、與AIDS有關(guān)的疼痛、手術(shù)后疼痛和燒傷后疼痛。
度洛西汀有效地治療如上定義的持久性疼痛。而且，度洛西汀可用于治療對疼痛信號有促過敏作用的其它病癥、痛覺過敏、異常性疼痛、痛覺增強和疼痛記憶增強。度洛西汀將改善對疼痛的處理。
緊張性頭痛是最常見形式的原發(fā)性或自發(fā)性頭痛，即與可確定的病因無關(guān)的頭痛。鑒別出兩種類型的緊張性頭痛發(fā)作性緊張性頭痛和慢性緊張性頭痛。本文所用的“慢性緊張性頭痛”由InternationalHeadache Society criteria(Cephalalgia 1988；8(增刊7)1-96)定義為“在至少6個月中一個月存在至少15天的復(fù)發(fā)性頭痛。頭痛在性質(zhì)上通常為壓/變緊，嚴(yán)重程度為輕度或中度，兩側(cè)性，并不隨著身體的活動而惡化?？梢园l(fā)生惡心、畏光或音響恐怖?！?br> 慢性緊張性頭痛(TTH)發(fā)生于2-3％的人群中。TTH疼痛的嚴(yán)重程度不像發(fā)作性TTH，通常為中度至重度。在臨床上慢性TTH與偏頭痛的區(qū)別基于以下特征疼痛的兩側(cè)性；非搏動性；通常疼痛的位置改變；很少與光(畏光)和噪音(音響恐怖)兩者的敏感性有關(guān)。另外，嗅覺敏感性(恐嗅癥)不是TTH的癥狀；沒有神經(jīng)病學(xué)上的伴隨癥狀，例如視覺先兆或感覺先兆。
用于本發(fā)明的“軀體病樣精神障礙”定義為作為共同的特征，存在提示一般醫(yī)學(xué)病癥不能全面解釋的一般醫(yī)學(xué)病癥的身體癥狀，由物質(zhì)的直接效應(yīng)引起，或由另一種精神病引起。(Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders，第4版，第445頁)。軀體病樣精神障礙包括官能性軀體綜合征，包括Barsky AJ,Borusn JF.FunctionalSomatic Svndromes.Ann Intern Med 1999；130:910-921中提及的那些官能性軀體綜合征，包括例如但不限于多重化學(xué)制劑敏感性、厭惡建筑物綜合征(sick building syndrome)、反復(fù)緊張損傷、慢性頸椎加速伸展性損傷、慢性石灰病(chronic lime disease)、硅乳房植入物的副作用、念珠菌病過敏性、GulfWar綜合征、食物變態(tài)反應(yīng)、左房室瓣脫垂和低血糖。
本文所用的術(shù)語“肌與骨骼疼痛”包括但不限于肌筋膜疼痛、創(chuàng)傷引發(fā)的疼痛和慢性區(qū)域性疼痛綜合征。
本文所用的術(shù)語“肌筋膜疼痛”包括但不限于顳-下頜關(guān)節(jié)病(TMJ)和伴有或不伴有慢性疲勞綜合征的纖維肌痛(fibromyalgia)。用于本發(fā)明的術(shù)語“纖維肌痛”包括但不限于由American College ofRheumatology(ACR)classificaion(Wolf F等，The American College ofRheumatology 1990 criteria for the classification of fibromyalia:Report ofthe Multicenter Criteria Committee.Arthritis Rheum 33:160-172；1990)中定義的疼痛。纖維肌痛是一種臨床綜合征，其特征為慢性肌痛、強直、疲勞、非恢復(fù)藥性睡眠和局部化的觸痛點。纖維肌痛的ACR標(biāo)準(zhǔn)是1)在所有4個象限和中軸骨骼中廣布的疼痛，持續(xù)時間超過至少3個月；和2)在指壓(digital pressure)檢查中在18個觸痛點中的11個或11個以上的點疼痛。
用于本發(fā)明的“疼痛性糖尿病神經(jīng)病”是在神經(jīng)損傷后作為糖尿病并發(fā)癥繼發(fā)的疼痛。糖尿病中的神經(jīng)損傷至少部分是由于血流減少和高血糖水平引起的。某些糖尿病患者不發(fā)生神經(jīng)病，而其它患者可能相對早地發(fā)生該疾病。糖尿病性神經(jīng)病可以分為涉及一個或多個病灶部位的單神經(jīng)病和全身性的多神經(jīng)病，所述多神經(jīng)病可以是擴散的、對稱的，通常主要涉及感覺方式[Merrit’s Textbook of Neurology，第9版，L.P.Rowland編輯，Williams and Wilkins,1995，第669頁]。糖尿病性神經(jīng)病的表現(xiàn)可以包括植物性神經(jīng)的機能障礙，導(dǎo)致包括心臟、平滑肌和腺體在內(nèi)的生命功能的調(diào)節(jié)障礙。低血壓、腹瀉、便秘和性無能也由植物性神經(jīng)引起。腦神經(jīng)病可以影響視覺。感覺神經(jīng)病影響將來自皮膚和其它感覺器官的感覺信息傳送至大腦的神經(jīng)。對機體部分或區(qū)域的觸、壓、振動和溫度的感覺喪失，可能由感覺神經(jīng)病引起。糖尿病性神經(jīng)病有時伴隨著疼痛，但不總是伴隨著疼痛。疼痛性糖尿病神經(jīng)病往往分階段發(fā)展。早期，在神經(jīng)末端區(qū)、特別是在植物性神經(jīng)病或感覺神經(jīng)病的情況下在足部、或在腦神經(jīng)病的情況下在面部和眼周圍，可能注意到間歇性疼痛和麻刺感。在隨后的階段中，疼痛更強和經(jīng)常發(fā)生。最后，當(dāng)某一區(qū)域疼痛感覺喪失時，發(fā)生為無痛神經(jīng)病，由于沒有疼痛作為損傷的指示，這大大增加嚴(yán)重組織損傷的風(fēng)險。
術(shù)語“內(nèi)臟疼痛”包括但不限于與刺激性腸綜合征(IBS)有關(guān)，伴有或不伴有慢性疲勞綜合征(CFS)、炎性腸病(IBD)和間質(zhì)性膀胱炎的頭痛。
用于本發(fā)明的術(shù)語“血管疼痛”是“由一種或多種以下病理生理因素產(chǎn)生的疼痛(a)組織的不當(dāng)灌注，結(jié)果是暫時或連續(xù)的局部缺血，諸如在運動期間發(fā)生在肢體肌肉中的局部缺血、產(chǎn)生休息疼痛的皮膚局部缺血和內(nèi)臟(例如心臟或胃腸道)局部缺血；(b)繼發(fā)性變化，例如在皮膚或腹部內(nèi)臟中的潰瘍或壞疽；(c)大血管血管大小的突然變化或加速變化，例如動脈瘤發(fā)生的變化；(d)主動脈破裂，結(jié)果是血液溢出，刺激腹膜壁層或胸膜壁層中的感受傷害纖維；(e)由于動脈內(nèi)注射動脈內(nèi)皮的嚴(yán)重刺激物而引起強痙攣；和(f)靜脈血回流的損害，結(jié)果是迅速擴張筋膜隔室的大量水腫”。(J.J.Bonica等，The Management ofPain第1卷(第2版)，Philadelphia:Lea & Febiger,1990)。實例包括但不限于閉塞性動脈硬化、閉塞性血栓脈管炎、急性動脈閉合、栓塞、先天性動靜脈瘤、血管痙攣性疾病、Raynaud病、手足發(fā)紺、急性靜脈閉合、血栓靜脈炎、靜脈曲張和淋巴水腫。
術(shù)語“關(guān)節(jié)炎性疼痛”包括但不限于骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強硬性脊椎炎、Reiter綜合征、牛皮癬性關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)、假痛風(fēng)、傳染性關(guān)節(jié)炎、腱炎、粘液囊炎、骨損害和關(guān)節(jié)軟組織炎癥。
用于本發(fā)明的“傷害感受性疼痛”是由刺激傷害感受傳入的組織損害過程引起的疼痛，或是由傷害感受器延長的興奮引起的疼痛。由傷害感受性疼痛引起的持久性疼痛可以是由于傷害感受器的持久有害刺激或其敏化或這兩者引起的，或它們可以由這些因素引起并由其持久性、各種反射機制和其它因素而延長。
本文所用的術(shù)語“痛覺”是指探測有害刺激的神經(jīng)機制。痛覺涉及兩個步驟外周神經(jīng)末梢傳導(dǎo)有害刺激，和將這些信號傳遞至中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
本發(fā)明可用于治療傷害感受性疼痛或由傷害感受和神經(jīng)病病因組合引起的疼痛。最好是待治療的疼痛是傷害感受性疼痛。
本領(lǐng)域技術(shù)人員也相信，中樞敏化(central sensitization)導(dǎo)致持久性疼痛的表現(xiàn)。本文所用的術(shù)語“中樞敏化”定義為脊柱神經(jīng)元的過度興奮性。
度洛西汀即N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺通常作為鹽酸鹽和作為(+)對映體給予。首先由美國專利第4,956,388號提出，表明其在抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素吸收方面的高效力。本文所用的術(shù)語“度洛西汀”是指所述分子的任何酸加成鹽或游離堿。
度洛西汀是一種安全的藥物，由于其安全性提高，將其用于治療持久性疼痛是一種優(yōu)越的療法。與用于治療持久性疼痛的其它類似藥物的限制性副作用不同，該化合物特別具有選擇性，除了對去甲腎上腺素和5-羥色胺加工的作用外，其生理效應(yīng)即使有也是很小的，因此沒有副作用和不想要的活性。而且，如下所述，它在相對低的劑量下有效，可以安全和有效地每日給予1次。因此，完全避免了由于多次給予患者產(chǎn)生的困難。
度洛西汀用于治療持久性疼痛的有效量范圍為約1mg/天至約200mg/天。優(yōu)選的成人劑量范圍為約40-150mg/天，更優(yōu)選約60-120mg/天。每個患者的最佳劑量與通常所作的，必須由負(fù)責(zé)該病例的醫(yī)師確定，需考慮患者的體型、患者需要的其它藥物、持久性疼痛的嚴(yán)重程度和患者的所有其它情況。
由于度洛西汀容易口服吸收，僅需要給予1次/天，因此幾乎沒有或沒有理由以非口服的其它方式給予。它以純凈、穩(wěn)定的晶體形式生產(chǎn)，因此易于以通常的口服藥物形式配制，諸如片劑、膠囊、懸浮劑等?？蓱?yīng)用藥物學(xué)家通常的方法。如果在特定的情況下有任何理由，則可以有用地以其它藥物形式給予，所述藥物形式例如但不限于注射液、緩釋型注射(depot injection)、栓劑等，這些是藥物學(xué)家眾所周知的并且是理解的。然而，基本上總是優(yōu)選以片劑或膠囊給予度洛西汀，并推薦這些藥物形式。
如專利第5,508,074號(其通過引用結(jié)合到本文中)公開的優(yōu)選的度洛西汀腸溶制劑是丸劑，包含a)包含度洛西汀和一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的核心；b)任選的分離層；c)腸溶衣層(enteric layer)，包含羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸鹽(HPMCAS)和一種藥學(xué)上可接受的賦形劑；d)任選的面層(finishing layer)。以下實施例表明優(yōu)選的這種制劑的制備。
實施例
10 mg度洛西汀基質(zhì)/膠囊材料清單珠粒蔗糖-starch nonpareils 20-25目60.28mg度洛西汀層
度洛西汀11.21 mg
羥丙基甲基纖維素3.74 mg分離層
羥丙基甲基纖維素2.51 mg
蔗糖5.00 mg
滑石粉，500目 10.03 mg腸溶衣層
HPMCAS,LF級，Shin-Etsu Chemical Co.,25.05mg
Tokyo,Japan
檸檬酸三乙酯5.00 mg
滑石粉，500目 7.52 mg面層
羥丙基甲基纖維素8.44 mg
二氧化鈦2.81 mg
滑石粉 微量
141.60 mg
通過將度洛西汀懸浮于4％w/w的羥丙基甲基纖維素水溶液中，并用MS-1 2型CoBall磨(Fryma Mashinen AG,Rheinfelden，瑞士)碾磨所述懸浮液，制備度洛西汀層。配有Wurster柱的流化床干燥器用來制備該制品，批料大小為1.0kg。從也溶解了蔗糖的4％w/w羥丙基甲基纖維素水溶液加分離層。
為了制備腸溶衣懸浮液，將純水冷卻至10℃，加入土溫 80、檸檬酸三乙酯和硅氧烷乳液，將其分散或溶解。然后加入HPMCAS和滑石粉，攪拌直至獲得均勻，通過加入氫氧化銨將HPMCAS完全中和，直至制成所述聚合物溶液。向該懸浮液中加入0.5％w/w羧甲基纖維素水溶液并充分混合。在包衣過程中將腸溶衣懸浮液保持在20℃。然后將腸溶衣懸浮液以噴灑速率約15ml/min加入在Wurster柱中部分完成的丸劑，保持入口空氣溫度約50℃。當(dāng)腸溶衣懸浮液完全加入時，將制品在Wurster中于50℃干燥，然后在干燥房中在盤上于60℃干燥3小時。然后涂上面層，面層由含有二氧化鈦和丙二醇作為增塑劑的4.5％w/w羥丙基甲基纖維素溶液組成。在流化床干燥器中將丸劑完全干燥，然后填充入3號明膠膠囊中。
實施例Ⅰ
采用熟知的“福爾馬林試驗”，證實度洛西汀治療持久性的傷害感受性疼痛的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。福爾馬林試驗是可以導(dǎo)致中樞敏化的組織損傷誘導(dǎo)的持久性傷害感受激活的模型。(Shibata,M.,Ohkubo,T.,Takahashi,H.和Inoki,R.,“修改的福爾馬林試驗特征性雙相疼痛反應(yīng)”Pain(1989)38:347-352；和 Tjolsen,A.,Berge,O.G.,Hunskaar,S.,Rosland,J.H.和Hole,K.,“福爾馬林試驗方法評價”Pain(1992)51:5-17)。度洛西汀對在大鼠中福爾馬林誘導(dǎo)的舔爪行為的影響，作為持久性傷害感受激活的一種指標(biāo)來研究。在該試驗中，在大鼠后爪背部外側(cè)表面皮膚下注射福爾馬林，引起自發(fā)的C纖維傳入活動的立即的強烈增強。這種激活引起指示疼痛的清楚的可定量的行為，諸如舔、退縮、搖動或咬所注射的爪子。對福爾馬林的行為反應(yīng)是雙相的，在短暫的早期后，是延長的強直反應(yīng)，或是持久性傷害感受激活后期。目前認(rèn)為，引起后期反應(yīng)例如疼痛傳遞神經(jīng)元的中樞敏化的機制產(chǎn)生各種類型的持久性疼痛。
在研究之前，將雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250g；Charles River,Portage,MI)保持在恒溫和光(12小時光照/12小時黑暗)下4-7天。在實驗當(dāng)天之前，動物在任何時候均可自由得到食物和水。
在特制的大小為25×25×20cm(長×寬×高)的Plexiglas盒中進(jìn)行福爾馬林試驗。置于盒子背面的鏡子使得可以無阻礙地觀察注射福爾馬林的爪子。在試驗前，讓大鼠在單獨在小隔間中適應(yīng)環(huán)境至少1小時。所有試驗均在08:00至14:00進(jìn)行，實驗室溫度保持在21-23℃。在注射福爾馬林之前，給予試驗化合物30分鐘或60分鐘。將福爾馬林(50μl5％鹽溶液)用27號針皮下注射到右后爪背部外側(cè)表面。在注射福爾馬林后立即開始觀察。通過以5分鐘間隔記錄注射福爾馬林的爪子舔爪事件的次數(shù)和每次舔爪事件持續(xù)的秒數(shù)，定量測定福爾馬林誘導(dǎo)的疼痛。在注射福爾馬林后進(jìn)行50分鐘的這些記錄。在試驗后，給予過量的CO2處死動物。(Euthanasia protocol,Eli Lilly Animal Useand Care Committee)。
按照Coderre等，1993b和Abbott等，1995的方法(Coderre T.J.,Fundytus,M.E.,Mckenna J.E.,Dalal S.和Melzack R.“福爾馬林試驗行為疼痛等級評定的加權(quán)記錄方法的驗證”Pain(1993b)54:43-50；和Abbott F.V.,Franklin K.B.J.和Weasbrook R.F.“福爾馬林試驗大鼠中第一期和第二期疼痛反應(yīng)的記錄特性”Pain(1995)60:91-102)。以秒計舔爪時間總和為0-5分鐘被認(rèn)為是早期，而后期舔爪時間總和為15-40分鐘。
數(shù)據(jù)以平均值和平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤(±SEM)表示。通過一種方差分析(ANOVA)評價數(shù)據(jù)，通過Tukey檢定和用于雙邊比較的Dunnett“t”檢定分析合適的對比。*(i.p.)腹膜內(nèi)**(p.o.)口服***與載體對照組相比，顯著性差異，p＜0.05
如上所述，度洛西汀以依賴于劑量的方式阻斷對福爾馬林的晚期反應(yīng)。這些結(jié)果證明，度洛西汀有效治療持久性的傷害感受性疼痛。
實施例Ⅱ
用眾所周知的轉(zhuǎn)桿(rotorod)試驗，研究度洛西汀在鎮(zhèn)痛劑量下誘導(dǎo)共濟失調(diào)或神經(jīng)肌肉效應(yīng)的傾向。
在研究之前，將雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250g；Charles River,Portage,MI)保持在恒溫和光(12小時光照/12小時黑暗)下4-7天。在實驗當(dāng)天之前，動物在任何時候均可自由得到食物和水。
采用連接IBM PC計算機的自動加速轉(zhuǎn)桿(Omnitech ElectronicsInc.,Columbus,OH)。為了訓(xùn)練和測試，將設(shè)定轉(zhuǎn)桿在5秒加速至17r.p.m.，并保持該速度40秒。在藥物試驗當(dāng)天之前，給大鼠進(jìn)行3次訓(xùn)練試驗，以學(xué)習(xí)轉(zhuǎn)桿上保持姿勢。第二天，在對于i.p.組在給予藥物或化合物后30分鐘和80分鐘時，對于p.o.組，在給予藥物或化合物后60分鐘和110分鐘時，進(jìn)行轉(zhuǎn)桿測試。保持姿勢且不從轉(zhuǎn)桿上跌落的動物的最大記錄為40秒。
用JMP統(tǒng)計學(xué)程序分析所有數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)以平均值和平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤(±SEM)表示。通過一種方差分析(ANOVA)評價數(shù)據(jù)，通過Tukey檢定和用于雙邊比較的Dunnett“t”檢定分析合適的對比。*(i.p.)腹膜內(nèi)**(p.o.)口服
如上所述，在引起鎮(zhèn)痛的劑量下，度洛西汀在轉(zhuǎn)桿試驗中未表現(xiàn)出共濟失調(diào)或神經(jīng)肌肉效應(yīng)。
實施例Ⅲ
采用眾所周知的涉及坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎的“Seltzer模型”，證明度洛西汀治療神經(jīng)病性疼痛的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。(Seltzer,Z.,Dubner,R.和Shir,Y.，“通過部分坐骨神經(jīng)損傷在大鼠中產(chǎn)生的神經(jīng)病性疼痛病癥的新的行為模型”Pain,43(1990)205-218)。該模型模擬灼痛的主要臨床癥狀，這是痛覺過敏和異常性疼痛的快速發(fā)作。
將來自Harlan(Indianapolis,IN)、重135-155g年輕的雄性成年Sprague Dawley大鼠以3-4只一組，置于有軟床塑料籠中，光周期為12/12h光/黑暗。將大鼠以伏臥位置于氣體異氟烷麻醉下。如Seltzer等，1990所述，在左大腿上部進(jìn)行手術(shù)。通過用小牽開器分離坐骨神經(jīng)上的肌肉，小心地暴露坐骨神經(jīng)。用4.0絲質(zhì)縫線，在遠(yuǎn)離后二頭肌-半腱神經(jīng)分叉點的視界處，緊緊結(jié)扎該神經(jīng)背側(cè)1/3至1/2。按照動物方案程序，將傷口部分縫合好。然后讓動物恢復(fù)并放回其籠中。在終止氣體麻醉后30分鐘內(nèi)，大鼠從外科手術(shù)中恢復(fù)，足以重新開始正常活動。
在從手術(shù)中恢復(fù)后24小時開始，用施加于手術(shù)的爪表面以及對側(cè)爪表面的von Frey絲，分析后爪的疼痛敏感性。在該方法中，測量對正常的無害機械刺激反應(yīng)的強烈縮足反應(yīng)。(Kim,S.H.和Chung,J.M.,“一種通過在大鼠中的區(qū)段脊柱神經(jīng)結(jié)扎產(chǎn)生的外周神經(jīng)病的實驗?zāi)Ｐ汀盤ain,50(1992)355-363)。用不同彎曲力(相當(dāng)于1-15g的力的克數(shù)范圍)的yon Frey絲施加無害機械刺激。將大鼠置于具有金屬網(wǎng)底板的有機玻璃盒中，將von Frey絲施加在所述足的足底表面。與足底表面垂直用von Frey絲施加足以引起略微抵抗所述爪的力，對每只后爪保持2-3秒。如果所述爪突然退縮，則記錄陽性反應(yīng)。對所述絲反應(yīng)引起縮足的閾值(力的克數(shù))以反應(yīng)(g)表示，得到該閾值的計算基于Dixon,W.J.的方法(實驗觀察的有效分析，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.20:441-462,1980)。用弱(4.3nM)和強(5.18nM)的von Frey絲刺激正常的人皮膚，分別引起弱觸感和壓力感。因此，對這些無害機械刺激反應(yīng)引起強烈縮足反應(yīng)的感覺閾值的顯著改變，是由于神經(jīng)結(jié)扎是產(chǎn)生機械的異常性疼痛。將反應(yīng)(g)(機械刺激)對藥物或載體的試驗劑量作圖。手術(shù)一側(cè)的爪產(chǎn)生機械的異常性疼痛，而未手術(shù)的對側(cè)保持正常，并且用作對照。
用JMP統(tǒng)計學(xué)程序分析所有數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)以平均值和平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤(±SEM)表示。通過一種方差分析(ANOVA)評價數(shù)據(jù)，通過Tukey檢定和用于雙邊比較的Dunnett“t”檢定分析合適的對比。腹膜內(nèi)(i.p.)*或口服(p.o.)**和亞慢性口服給予度洛西汀連續(xù)4天，每日1次；***與載體對照組相比，顯著性差異，p＜0.05
如上所述，在急性或亞慢性系統(tǒng)給藥后，度洛西汀減弱了在部分結(jié)扎坐骨神經(jīng)后產(chǎn)生的異常性疼痛。這些結(jié)果證明，度洛西汀有效地治療神經(jīng)病性疼痛。
權(quán)利要求
1．治療持久性疼痛的方法，包括給予需要這種治療的患者有效量的度洛西汀。
2．權(quán)利要求1的方法，其中所述持久性疼痛是傷害感受性疼痛。
3．治療慢性緊張性頭痛的方法，包括給予需要這種治療的患者有效量的度洛西汀。
4．治療纖維肌痛的方法，包括給予需要這種治療的患者有效量的度洛西汀。
5．治療與糖尿病性神經(jīng)病有關(guān)的疼痛的方法，包括給予需要這種治療的患者有效量的度洛西汀。
6．治療與軀體病樣精神障礙有關(guān)的疼痛的方法，包括給予需要這種治療的患者有效量的度洛西汀。
7．度洛西汀用于生產(chǎn)治療持久性疼痛的藥物的用途。
8．度洛西汀用于生產(chǎn)治療慢性緊張性頭痛的藥物的用途。
9．度洛西汀用于生產(chǎn)治療纖維肌痛的藥物的用途。
10．度洛西汀用于生產(chǎn)治療與糖尿病性神經(jīng)病有關(guān)的疼痛的藥物的用途。
11．度洛西汀用于生產(chǎn)治療與軀體病樣精神障礙有關(guān)的疼痛的藥物的用途。
12．度洛西汀用于治療持久性疼痛的用途。
13．度洛西汀用于治療慢性緊張性頭痛的用途。
14．度洛西汀用于治療纖維肌痛的用途。
15．度洛西汀用于治療與糖尿病性神經(jīng)病有關(guān)的疼痛的用途。
16．度洛西汀用于治療與軀體病樣精神障礙有關(guān)的疼痛的用途。
17．權(quán)利要求1-16中任一項的方法，其中度洛西汀為(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺鹽酸鹽。
全文摘要
用N－甲基－3－(1－萘氧基)－3－(2－噻吩基)丙胺治療持久性疼痛的方法。
文檔編號A61P25/06GK1316904SQ99810830
公開日2001年10月10日 申請日期1999年9月10日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月15日
發(fā)明者D·J·戈爾茨坦, S·延加, R·M·A·西蒙斯 申請人:伊萊利利公司