專利名稱：即時(shí)釋放片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種配制為即時(shí)釋放(IR)片劑的低分子量凝血酶抑制劑的固體劑型及其制備方法。本發(fā)明還涉及該制劑在預(yù)防和/或治療血栓栓塞中的醫(yī)學(xué)應(yīng)用。
背景技術(shù)：
本發(fā)明所用的凝血酶抑制劑是具有pH依賴性溶解度的低分子量藥物。其特征在于在堿性pH下溶解度低，而在酸性pH下以質(zhì)子化的形式溶解度急劇提高。因此，當(dāng)給予常規(guī)IR制劑時(shí)，藥物在酸性pH下迅速溶解，而在大于中性pH下溶解作用明顯減慢。溶解作用中的這種變異性是安全、有效和便捷治療中所不能接受的。本發(fā)明提供一種即時(shí)釋放制劑，該制劑基于常規(guī)制備方法并且仔細(xì)選擇賦形劑以便提供不依賴或很少依賴pH的溶解度。
業(yè)已提出若干不同的方法用于制備即時(shí)釋放固體劑型。
Lachman(《工業(yè)化制藥的理論和實(shí)踐》(The theory and practiveof industrial pharmacy)1986,343,appA)描述了適合IR的兩種不同標(biāo)準(zhǔn)顆粒的組合物和制備方法。這兩種組合物提供質(zhì)量極差的顆粒，得到硬度很低的、無法接受的片劑。這些組合物與本發(fā)明所用的低分子量凝血酶抑制劑不匹配。片劑不符合在工業(yè)指南中對(duì)快速溶解藥物產(chǎn)品的定義?！痘谏镏扑幏诸愺w系放棄的對(duì)含有某些活性基團(tuán)/活性成分的即時(shí)釋放固體劑型的體內(nèi)生物利用度和生物等效性研究》(Waiver of in Vivo Bioavailability and BioequivalensStudies for Immediate Release Solids Dosage Forms ContainingCertain Active Moieties/Active Ingredients Based onBiopharmaceutics Classification System)。片劑必須在30分鐘內(nèi)釋放出規(guī)定量的85％或更多。
發(fā)明詳述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，具有pH依賴性溶解度的低分子量含肽凝血酶抑制劑(包括其鹽)可以配制為具有不依賴于或很少依賴于pH的溶解度的IR片劑。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新的含有低分子量含肽凝血酶抑制劑的藥物組合物，該組合物被配制為具有不依賴于或很少依賴于pH的溶解度的IR片劑，以及這種制劑的制備方法。
本申請(qǐng)所述的凝血酶抑制劑是指具有pH依賴性溶解度的低分子量含肽凝血酶抑制劑。術(shù)語“低分子量含肽凝血酶抑制劑”很容易為該領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解，其中包括具有1至4個(gè)肽鍵和/或分子量小于1000的凝血酶抑制劑，并且包括已廣泛公開的那些，更優(yōu)選Claesson發(fā)表在其“凝血纖維蛋白(Blood Coagul.Fibrin)”(1994)5,411評(píng)述文章中具體所述的那些，以及公開在以下文獻(xiàn)中的那些US專利號(hào)4346078；國(guó)際專利申請(qǐng)WO97/23499,WO97/02284,WO97/46577,WO98/01422,WO93/05069,WO93/11152,WO95/23609,WO9535309.WO96/25425,WO94/29336,WO93/18060和WO95/01168；和歐洲專利申請(qǐng)623596,648780,468231,559046,641779,185390,526877,542525,195212,362002,364344,530167,293881,686642,669317和601459。
優(yōu)選的低分子量含肽凝血酶抑制劑包括那些總稱為“葛川(gatran)類”的那些。特別可提及的葛川類化合物包括HOOC-CH2(R)Cha-Pic-Nag-H(稱作伊諾葛川(inogatran)；參見國(guó)際專利申請(qǐng)WO 93/11152和本文的縮寫目錄)和HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H(稱作美拉葛川(melagatran)；參見國(guó)際專利申請(qǐng)WO94/29336和本文縮寫目錄)。
優(yōu)選的低分子量含肽凝血酶抑制劑選自伊諾葛川，([2R-[2S]]-N-[2-[2-[[[3-[(氨基亞氨基-甲基)氨基]丙基]羰基]-1-哌啶基]-1-(環(huán)己基甲基)-2-氧乙基]-甘氨酸)，美拉葛川，([2R-[2S]]-N-[2-[2-[[[[4(氨基亞氨基甲基)苯基]-甲基]氨基]羰基]-1-氮雜環(huán)丁烷基]-1-(環(huán)己基甲基)-2-氧乙基]-甘氨酸)和化合物A,([S-(R*,S*]]-N-[1-環(huán)已基-2-[2-[[[[4(羥基亞氨基)氨基甲基]苯基]甲基]氨基]羰基]-1-氮雜環(huán)丁烷基]-2-氧乙基]-甘氨酸乙酯)。
特別優(yōu)選的低分子量凝血酶抑制劑化合物A可有效治療血栓栓塞。化合物A公開在國(guó)際專利申請(qǐng)WO97/23499?；衔顰是具有良好口服生物利用度、低變異性和有限的食物相互作用的低分子量凝血酶抑制劑。迄今為止沒有公開過含有這種凝血酶抑制劑的固體劑型。
為了制備使溶解作用不依賴或很少依賴于pH的片劑，化合物A應(yīng)具有小于300μm，優(yōu)選小于150μm的粒度，并且優(yōu)選平均粒度小于80μm。對(duì)于其他在堿性pH下具有低溶解度和pH依賴性溶解度的低分子量凝血酶抑制劑，對(duì)其粒度的要求取決于低溶解度的水平。
發(fā)現(xiàn)通過仔細(xì)選擇賦形劑，可減少溶解作用對(duì)pH的依賴，并且使片劑在30分鐘內(nèi)在酸性和中性環(huán)境中的釋放量超過85％。這與具有非常依賴于pH的溶解度的化合物A無關(guān)。
本發(fā)明的制劑含有凝血酶抑制劑、一種填充劑或填充劑的混合物，所述填充劑具有崩解特性(由于溶脹)，并且任選地含有非溶脹填充崩解劑、粘合劑和/或潤(rùn)滑劑。
具有崩解特性的填充劑的含量占該制劑的35％(w/w)以上，優(yōu)選50％(w/w)以上。
一些賦形劑可以發(fā)揮多種作用，譬如同時(shí)作為填充劑和崩解劑。用量大于35％的賦形劑在本發(fā)明中被定義為填充劑，但也可以為制劑提供其他重要特性，即崩解、粘合或潤(rùn)滑。
具有崩解特性的填充劑選自纖維素(例如微晶纖維素，微細(xì)纖維素)，淀粉(例如玉米淀粉，淀粉乙醇酸鈉、土豆淀粉、米淀粉、小麥淀粉)。
非溶脹填充劑選自糖(例如甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、木糖醇、蔗糖、乳糖)。
崩解劑選自纖維素(例如微晶纖維素，微細(xì)纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)羥丙基纖維素)，淀粉(例如淀粉乙醇酸鈉、預(yù)膠凝淀粉、玉米淀粉、土豆淀粉、米淀粉、小麥淀粉)和其他(例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，陽離子交換樹脂)。
所述粘合劑選自纖維素(例如羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素)，聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇)，明膠(例如水解明膠)，和傳統(tǒng)粘合劑(例如淀粉，天然樹膠)。
潤(rùn)滑劑選自不溶性潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、油類、滑石、硬脂基富馬酸鈉)，和可溶性潤(rùn)滑劑(例如聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉)。
在本發(fā)明的制劑中，不同的組分適宜以下列比例存在，以最終片劑的百分重量比(w/w)計(jì)。
凝血酶抑制劑1-35％，優(yōu)選1-15％。
填充劑35-90％，優(yōu)選45-80％，當(dāng)是微晶纖維素時(shí)50-90％，優(yōu)選60-80％并且首選72-76％，當(dāng)是非溶脹填充劑時(shí)0-50％，當(dāng)是甘露糖醇時(shí)0-15％，優(yōu)選5-10％。
崩解劑0-35％，優(yōu)選7-35％，當(dāng)是淀粉乙醇酸鈉3-20％，優(yōu)選5-10％。
粘合劑0-15％，優(yōu)選4-12％，當(dāng)是聚乙烯吡咯烷酮時(shí)3-15％，優(yōu)選5-10％。
潤(rùn)滑劑0-5％，優(yōu)選0.5-1.5％，當(dāng)硬脂基富馬酸鈉0.5-1.5％，優(yōu)選大于1％。
在本發(fā)明中發(fā)現(xiàn)，一種含有粒度小于300μm，優(yōu)選小于150μm并且優(yōu)選平均粒度小于80μm的活性化合物、填充劑(例如微晶纖維素(50-90％，優(yōu)選74％))、甘露糖醇(0-15％，優(yōu)選8.5％)和崩解劑(例如淀粉乙醇酸鈉3-20％，優(yōu)選8.5％)的制劑，該制劑被適當(dāng)粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮K90(3-15％，優(yōu)選8％))濕潤(rùn)并且與適當(dāng)潤(rùn)滑劑(例如硬脂基富馬酸鈉(0.5-1.5％，優(yōu)選1％))混合，這種制劑可以提供一種具有良好加工性質(zhì)和很小pH依賴性溶解作用的片劑。
本發(fā)明的制劑適宜通過直接壓片法或通過濕法制粒技術(shù)制備。
直接壓片法將低分子量凝血酶抑制劑與一種或多種填充劑混合，并且如果需要與崩解劑混合。隨后將該混合物與潤(rùn)滑劑混合并且壓縮成片劑。
濕法制粒將低分子量凝血酶抑制劑與一種或多種填充劑混合，并且如果必要與崩解劑混合。隨后將該混合物用適當(dāng)溶劑濕潤(rùn)，其中該溶劑中溶解有粘合劑。干燥后，研磨顆粒，進(jìn)而與潤(rùn)滑劑混合并且壓制為片劑。
工作例實(shí)施例1 本發(fā)明片劑的藥物溶解作用凝血酶抑制劑化合物A的IR片劑是通過將化合物A、微晶纖維素、淀粉乙醇酸鈉和甘露糖醇混合來制備，并且用適量的、溶解在水中的聚乙烯吡咯烷酮K90濕潤(rùn)該混合物。干燥后，研磨顆粒，隨后用硬脂基富馬酸鈉混合并且壓制為片劑。
mg/片化合物A 24微晶纖維素(MCC pH101) 140淀粉乙醇酸鈉 16甘露糖醇 16聚乙烯吡咯烷酮K90 15水適量硬脂基富馬酸鈉2沖錘 9mm片劑重量213mg硬度 110N用500ml的2號(hào)USP溶解儀(槳式)在100rpm下分析所得片劑中化合物A的溶解作用。所用溶解介質(zhì)的溫度為37℃。采用兩種不同的溶解介質(zhì)，0.1M HCl pH1和磷酸鹽緩沖液pH6.8(離子強(qiáng)度0.1)。利用UV光譜測(cè)定法測(cè)定化合物A的釋放量。
結(jié)果如

圖1所示。30分鐘后，化合物A的溶解量在0.1M HCl中是94％(平均n=3)而在磷酸鹽緩沖液pH6.8中為94％(平均n=3)。
實(shí)施例1b 本發(fā)明片劑的藥物溶解作用凝血酶抑制劑化合物A的IR片劑是通過將化合物A、微晶纖維素和玉米淀粉混合制備，并且用適量的玉米淀粉(糊)濕潤(rùn)該混合物。干燥后，研磨顆粒，隨后用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合。最后與硬脂基富馬酸鈉混合并且將顆粒壓制為片劑。
mg/片化合物A 30微晶纖維素(MCC pH101) 115玉米淀粉 55玉米淀粉(糊) 6水適量交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮10硬脂基富馬酸鈉2.2沖錘 8.5mm片劑重量219mg硬度 110N按照實(shí)施例1所述方法分析所得片劑中化合物A的溶解作用。結(jié)果如圖2所示。30分鐘后，化合物A的溶解量在0.1M HCl中是100％(平均n=3)而在磷酸鹽緩沖液pH6.8中為97％(平均n=3)。
實(shí)施例2本發(fā)明片劑的藥物溶解作用Lachman(《工業(yè)制藥的理論和實(shí)踐》1986,343,appA)公開了另一種適用于IR片劑的“標(biāo)準(zhǔn)”顆粒的組成和制備方法。按照這種方法通過將化合物A、磷酸三鈣混合來制備凝血酶抑制劑化合物A的IR片劑，并且用溶解在水中的預(yù)膠凝玉米淀粉濕潤(rùn)該混合物。干燥后，研磨顆粒，隨后與微細(xì)滑石粉、礦物油混合并且將顆粒壓制為片劑。
化合物A24磷酸三鈣 100預(yù)膠凝淀粉 15水 適量滑石 60輕質(zhì)礦物油 4沖錘 9mm
按照實(shí)施例1所述方法，分析所得片劑中化合物A的溶解作用。結(jié)果如圖2所示。30分鐘后，化合物A的溶解量在0.1M HCl中是40％(平均n=3)而在磷酸鹽緩沖液pH6.8中為5％(平均n=3)。
實(shí)施例3本發(fā)明片劑的藥物溶解作用Lachman(《工業(yè)制藥的理論和實(shí)踐》1986,343,appA)公開了另一種適用于IR片劑的“標(biāo)準(zhǔn)”顆粒的組成和制備方法。按照這種方法通過將化合物A、乳糖混合來制備凝血酶抑制劑化合物A的IR片劑，并且用溶解在水中的玉米淀粉濕潤(rùn)該混合物。
干燥后，研磨顆粒，隨后與干燥淀粉和滑石混合。最后與礦物油混合并且將顆粒壓制為片劑。
化合物A 24乳糖110淀粉(糊)5淀粉28滑石28礦物油50cps 11沖錘9mm片劑重量 206mg硬度13N按照實(shí)施例1所述方法，分析所得片劑中化合物A的溶解作用。結(jié)果如圖3所示。30分鐘后，化合物A的溶解量在0.1M HCl中是100％(平均n=3)而在磷酸鹽緩沖液pH6.8中為74％(平均n=3)。
附圖簡(jiǎn)述圖1如實(shí)施例1所述本發(fā)明片劑中凝血酶抑制劑化合物A的溶解作用(未給出實(shí)施例1b的圖)。
圖2如實(shí)施例2所述本發(fā)明片劑中凝血酶抑制劑化合物A的溶解作用。
圖3如實(shí)施例3所述本發(fā)明片劑中凝血酶抑制劑化合物A的溶解作用。
結(jié)論(實(shí)施例)由實(shí)施例顯然可以看出，當(dāng)采用“標(biāo)準(zhǔn)”顆粒時(shí)無法獲得足夠量的產(chǎn)物。加工性質(zhì)也不好[實(shí)施例2和3]和/或在磷酸鹽緩沖液pH6.8中不符合工業(yè)指南(Guidance for Industry)中對(duì)快速溶解藥物產(chǎn)品的定義?！痘谏镏扑幏诸愺w系放棄的對(duì)含有某些活性基團(tuán)/活性成分的即時(shí)釋放固體劑型的體內(nèi)生物利用度和生物等效性研究》。對(duì)于本發(fā)明的制劑，在兩種介質(zhì)中均可快速溶解并且加工性質(zhì)良好。
權(quán)利要求
1．一種具有pH依賴性溶解度的固體形式的低分子量含肽凝血酶抑制劑的口服即時(shí)釋放制劑，其特征在于該制劑含有具有崩解特性并且含量大于35％(w/w)的一種選自纖維素和淀粉的填充劑或填充劑混合物。
2．按照權(quán)利要求1的口服制劑，其特征在于該制劑視需要而定，還可以含有糖、崩解劑、粘合劑和/或潤(rùn)滑劑。
3．按照上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的口服制劑，其特征在于所述凝血酶抑制劑的粒度小于300μm，優(yōu)選小于150μm并且優(yōu)選平均粒度小于80μm。
4．按照上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的口服制劑，其特征在于它含有微晶纖維素和甘露糖醇的組合物。
5．按照權(quán)利要求4的口服制劑，其特征在于微晶纖維素占該制劑的50-90％(w/w)。
6．按照權(quán)利要求4的口服制劑，其特征在于甘露糖醇是占制劑的0-15％(w/w)。
7．按照上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的口服制劑，其中凝血酶抑制劑是[S-(R*,S*]]-N-[1-環(huán)己基-2-[2-[[[[4(羥基亞氨基)氨基甲基]苯基]甲基]氨基]羰基]-1-氮雜環(huán)丁烷基]-2-氧乙基]-甘氨酸乙酯。
8．上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的口服制劑用于治療。
9．按照權(quán)利要求1所述的低分子量含肽凝血酶抑制劑、具有崩解性質(zhì)并且含量超過35％w/w)的一種填充劑或填充劑混合物在制備預(yù)防和/或治療血栓栓塞的制劑中的應(yīng)用。
10．一種預(yù)防和/或治療血栓栓塞的方法，其中給需此治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1所述制劑。
11．權(quán)利要求1所述口服即時(shí)釋放制劑的制備方法，其特征在于該制備方法是通過壓片或通過濕法制粒技術(shù)。
12．選自纖維素衍生物和淀粉衍生物的填充劑、視需要而定的糖、崩解劑、粘合劑和/或潤(rùn)滑劑在制備口服即時(shí)釋放制劑中的應(yīng)用，該口服即時(shí)釋放制劑含有具有pH依賴性溶解度的低分子量含肽凝血酶抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有pH依賴性溶解度的固體形式的低分子量含肽凝血酶抑制劑的口服即時(shí)釋放制劑,其特征在于該制劑含有具有崩解特性并且含量超過35%(w/w)的一種填充劑或填充劑混合物。
文檔編號(hào)A61P7/00GK1315855SQ9981033
公開日2001年10月3日 申請(qǐng)日期1999年8月27日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月3日
發(fā)明者S·福爾斯曼, C·卡爾松, M·卡爾松 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司