專利名稱：藥物用途的制作方法
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本發(fā)明涉及物質(zhì)P拮抗劑，尤其是1-酰基哌啶物質(zhì)P拮抗劑，更具體的是這類化合物新的藥物用途。
對物質(zhì)P拮抗劑及其它們用于治療腸胃道失調(diào)、炎癥失調(diào)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)和疼痛的藥用用途已有描述，例如在WO 90/05525，WO 91/09844和WO 91/18899中。在歐洲專利EP 0532456 B和公開的歐洲專利申請EP0739892 A及歐洲專利EP 0707006 B中相應(yīng)地對1-酰基哌啶、特別是N-苯甲?；?2-芐基-4-氮雜萘?；被哙ぜ八鼈冏鳛槲镔|(zhì)P拮抗劑的活性進行了描述。EP 0532456 B、EP0707006 B以及EP 0739892 A作為參考文獻被引入本申請的內(nèi)容中。
WO 96/24353(Eli Lilly)描述了治療和預(yù)防哺乳動物精神病的方法，其包含給予需要治療的哺乳動物有效劑量的速激肽受體拮抗劑以及作為5-羥色胺激動劑或選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。慢性疲勞綜合癥被列入多種可通過這種方法來治療的精神失調(diào)之中。
相似地，WO 97/38692(Eli Lilly)涉及一系列雙吲哚，它們既具有速激肽受體拮抗劑的活性又具有5-羥色胺拮抗劑的活性，上述專利還描述了這些雙吲哚化合物用于治療偏頭疼、疼痛或感受傷害、過敏性鼻炎、普通感冒以及多種精神失調(diào)(包括其中的慢性疲勞綜合癥)的用途。
令人驚奇的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在缺乏5-羥色胺激動劑/選擇性5-羥色胺再攝取抑制療法的條件下，物質(zhì)P拮抗劑，尤其是1-酰基哌啶、特別是N-苯甲?；?2-芐基-4-(氮雜萘酰基-氨基)哌啶及其藥用鹽用于治療慢性疲勞綜合癥極其有效。
因此，本發(fā)明提供了特異物質(zhì)P拮抗劑或其藥鹽在缺乏5-羥色胺激動劑/選擇性5-羥色胺再攝取抑制療法的條件下，治療慢性疲勞綜合癥的用途。
進一步的，本發(fā)提供了特異物質(zhì)P拮抗劑或其藥用鹽用于制備在缺乏5-羥色胺激動劑/選擇性5-羥色胺再攝取抑制療法的條件下治療慢性疲勞綜合癥的藥物的用途。
本發(fā)明還提供了特異物質(zhì)P拮抗劑或其藥用鹽(缺乏實質(zhì)性的5-羥色胺激動活性)在缺乏選擇性5-羥色胺再攝取抑制活性的條件下用于治療慢性疲勞綜合癥藥物的用途。
本發(fā)明進一步提供了特異物質(zhì)P拮抗劑或其藥用的鹽類(缺乏實質(zhì)性的5-羥色胺激動活性)用于制備在缺乏選擇性5-羥色胺再攝取抑制活性的條件下治療慢性疲勞綜合癥藥物的用途。
另外本發(fā)明提供了特異物質(zhì)P拮抗劑或其藥用的鹽類在治療慢性疲勞綜合癥中作為單一療法的用途。
本發(fā)明進一步提供了特異物質(zhì)P拮抗劑或其藥用的鹽類在制備作為單一療法來治療慢性疲勞綜合癥藥物的用途。
對于慢性疲勞綜合癥有各種描述和診斷。有時將其歸類于低級的病毒感染，特別是由Epstein-Barr病毒引起的感染。
然而由于病毒在人群中廣泛存在，診斷就成為問題。慢性疲勞綜合癥的另一個特征是抑郁型的生理和心理失調(diào)，初期的特征是沒勁和倦怠。
慢性疲勞綜合癥是一種較少定義的臨床綜合癥或以抱怨過度疲勞和神經(jīng)生理失調(diào)為特征的各種綜合癥的組合，它通常是在病毒感染之后開始發(fā)病。人們在制定慢性疲勞綜合癥(CFS)的診斷標(biāo)準(zhǔn)方面進行了許多努力，但直到最近還停留在單純主觀標(biāo)準(zhǔn)上(Holmes等人，Annals ofInternal Medicine 108387-389(1988)；Fukuda等人Annals ofInternal Medicine 121935-959(1994))。通常在身體勞累和情感緊張和/或病毒性疾病后會感到疲勞加重。頭暈、無法思考或集中精力、睡眠失調(diào)、擴散性連接疼痛和觸痛、抑郁和體重波動是慢性疲勞綜合癥經(jīng)常同時出現(xiàn)的臨床癥狀。這種一般的慢性疲勞綜合癥已被指定為CFS，神經(jīng)衰弱，肌痛腦髓炎，纖維肌痛，病毒后綜合癥以及慢性疲勞和免疫功能失調(diào)綜合癥(CFIDS)(Price等人Public Health Report 107514-522(1992))。
這種綜合癥現(xiàn)象的病因?qū)W基礎(chǔ)存在許多不確定性。除了在雌性比雄性動物中更流行這一點外，在失調(diào)方面存在幾種一致的客觀性臨床發(fā)現(xiàn)(Price等人Public Health Report 107514-522(1992)；Bou-Hlaigah等人JAMA 274961-967(1995))。
最新的分子遺傳學(xué)分析已經(jīng)應(yīng)用于CFS(WO 98/37239-Glaxo)，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在精氨酸-加壓素受體-2-(AVPR2)基因中等位基因的各種變化與對慢性疲勞失調(diào)的臨床易感性的變化有關(guān)，并且這一點為CFS的診斷提供了新的方法。WO 98/37239中描述了這些方法。
這里所用的術(shù)語“特異物質(zhì)P拮抗劑”是指實質(zhì)上缺乏其它活性的物質(zhì)P拮抗劑，其可能與非特異的物質(zhì)P拮抗劑有關(guān)，例如5-羥色胺激動劑和/或選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑活性。同樣術(shù)語“單一療法“是指在缺乏其它藥用活性物質(zhì)(尤其是缺乏其它與慢性疲勞綜合癥有關(guān)的藥物活性物質(zhì))的條件下進行的治療。根據(jù)本發(fā)明，任何合適的特異物質(zhì)P拮抗劑均可以用來治療慢性疲勞綜合癥，例如在Seward和Swain(Exp.Opin. Ther. Patents(1999)9(5)571-582)的綜述文章中以及這里所提到的參考文獻和出版的專利和專利申請中所描述的物質(zhì)P拮抗劑。
在本發(fā)明中優(yōu)選的用于治療CFS的物質(zhì)P拮抗劑包括在公開的國際專利申請No WO 98/24438，WO 98/24439，WO 98/24440，WO 98/24441，WO 98/24442，WO 98/24443，WO 98/24444，WO 98/24445以及WO 98/24446中所述的用于治療各種失調(diào)和情況的物質(zhì)P拮抗劑。在本發(fā)明中用于治療CFS的特別物質(zhì)P拮抗劑包括FK 888(Fujisawa；反-4-羥基-1-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-L-丙基-N-甲基-3-(2-萘基)-N-(苯基甲基)-L-丙氨酰胺)；GR 205171(Glaxo Wellcome；(2S-順)-N-[[2-甲氧基-5-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]苯基]甲基]-2-苯基-3-哌啶胺；CP122721(Pfizer；((+)-2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基芐基)氨基-2-苯基哌啶)；LY303870(Lilly；(R)-N-[2-[乙?；鵞(2-甲氧基苯基)甲基]氨基]-1-(1H-吲哚-3-基甲基)乙基]-[1，4’-雙哌啶]-1’-乙酰胺)；MK869(Merck；2-(R)-(1-R)-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧-1H，4H-1，2，4-三唑并)甲基-嗎啉)；GR82334(Glaxo Wellcome；9-脫甘氨酸-10-[(5s)-6-氧-L-α-(2-甲基丙基)-1，7-二氮雜螺[4，4]-壬烷-7-乙酸]-11-L-色胺酰胺-Physalemine)；L758298(Merck；膦酸，[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-2，5-二氫-5-氧-1H-1，2，4-三唑基])；L733060(Merck；(2S-順)-3-[[3，5-雙(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-苯基哌啶)；L741671(Merck；5-[[(2S，3S)-3-[[3，5-雙(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-苯基-1-哌啶基]甲基]-1，2-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮)；L742694(Merck；5-[[(2S，3S)-2-[[3，5-雙(三氟甲基)苯基]甲氧基]-3-苯基-4-嗎啉基]甲基]-1，2-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮)；PD 154075(Parke-Davis；[R-(R*，S*)]-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基2-氧-2-[(1-苯基乙基)氨基]乙基]氨基甲酸2-苯并呋喃基甲酯)；S18523(Servier；N2-[(4R)-4-羥基-1-[(1-四唑丁基-1H-吲哚-3-基)羰基]-L-脯氨?；?-N-甲基-N-(苯基甲基)-3-(2-萘基)-L-丙氨酰胺]；S19752(Servier；L-色胺酸，(4R)-4-羥基-1-[[1-[4-(1H-四唑-5-基)丁基]-1-H-吲哚-3-基]羰基]-L-脯氨?；?，(3，5-雙(三氟甲基)苯基)甲酯，單鉀鹽)；OT7100(Otsuka；N-(5-丁基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺)，以及WIN 51708(Sterling Winthrop；1H-苯咪唑并[2，1-b]-環(huán)戊[5，6]萘并[1，2-g]喹唑啉-1-醇，1-乙炔基-2，3，3a，3b，4，5，5a，6，15，15a，15b，16，17，17a-十四氫-15a，17a-二甲基-(+r，3aS，3bS，5aS，15aS，15bS，17aS)-)。
特別優(yōu)選的本發(fā)明中用于治療CFS的物質(zhì)P拮抗劑為1-酰基哌啶，特別是N-苯甲酰基-2-芐基-4-(氮雜萘?；?氨基)哌啶；例如EP 0532456B、EP0707006 B以及EP 0739892 A中所描述的。
令人驚奇的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)1-酰基哌啶物質(zhì)P拮抗劑、特別是N-苯甲酰基-2-芐基-4-(氮雜萘?；?氨基)哌啶及其藥用的鹽類用于治療纖維肌痛或與纖維肌痛有關(guān)的功能性癥狀極其有效。
因此，在本發(fā)明進一步的實施方案中提供了1-?；哙の镔|(zhì)P拮抗劑或其藥用的鹽類在制備用于治療CFS或纖維肌痛或與纖維肌痛有關(guān)的功能性癥狀藥物方面的用途。
在本發(fā)明進一步的實施方案中還提供了治療患者CFS或纖維肌痛或與纖維肌痛有關(guān)的功能性癥狀的方法，其包括給予所述的患者有效劑量的1-?；哙の镔|(zhì)P拮抗劑或其藥用的鹽類。
在本發(fā)明更進一步的實施方案中還提供了治療CFS或纖維肌痛或與纖維肌痛有關(guān)的功能性癥狀的藥物組合物，其包含1-?；哙の镔|(zhì)P拮抗劑或其藥用的鹽類以及藥用的賦形劑、稀釋劑或載體。
纖維肌痛是一種以廣泛分布的肌骨骼痛及在觸診時在所謂的觸點有觸痛為特征的疾病。該疾病是按照American College of Rheumatology(ACR)所指定的標(biāo)準(zhǔn)進行診斷的[參見關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病，Vol.33，No.2，pp160-172，1990]。除了疼痛癥狀之外，大多數(shù)纖維肌痛的患者還有各種功能性癥狀出現(xiàn)，例如頭痛、失眠、過敏性腸綜合癥、干燥綜合癥、出汗增加、頭暈、震顫、呼吸困難、心律失常、感覺不適、頭痛偏/頭痛，疲勞、精神病理性失調(diào)以及其他癥狀。因此，治療纖維肌痛的方法不應(yīng)僅把目標(biāo)放在減輕疼痛癥狀上，還應(yīng)放在改善功能性癥狀上。
本發(fā)明將被理解為著手這類纖維肌痛以及疼痛和/或與纖維肌痛有關(guān)的功能性癥狀的治療，其可以是單方面的也可以是綜合性的，例如使用1-?；哙の镔|(zhì)P拮抗劑進行治療，如緩解或改善疼痛或任何上述提及的作為纖維肌痛組成部分的癥狀。除了纖維肌痛的疼痛緩解之外，本發(fā)明中還特別提供了治療下列與纖維肌痛有關(guān)的功能性癥狀的方法，這些癥狀包括頭痛、失眠、過敏性腸綜合癥、干燥綜合癥、出汗增加、頭暈、震顫、呼吸困難、心律失常、感覺不適、頭痛/偏頭痛，疲勞、精神病理性失調(diào)。
1-?；哙の镔|(zhì)P拮抗劑在下文中被指定為本發(fā)明優(yōu)選化合物。
本發(fā)明優(yōu)選化合物特別包括在EP0532456 B中所描述和要求的1-酰基哌啶物質(zhì)P拮抗劑。本發(fā)明優(yōu)選的化合物在治療CFS時可作為單一療法方便地進行使用。
特別優(yōu)選的本發(fā)明優(yōu)選化合物為EP0739892 A中所述的化合物，這些化合物是(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]-4-氧-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺；(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙氟甲基-苯甲?；?-2-芐基-哌啶-4-基]-4-氧-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺；以及(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙氟甲基-苯甲?；?-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]-6-氟-4-氧-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺；及其藥用的鹽類；以及EP0707006 B中特別的化合物及其藥用的鹽類，其具有下式I 其中的X和Y各自獨立，為N和/或CH，環(huán)A未被取代或被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、硝基和三氟甲基單或多取代；例如，這些化合物是(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-芐基-哌啶-4-基]-喹啉-4-甲酰胺；(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-2-芐基-哌啶-4-基]-喹唑啉-4-甲酰胺；
(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯-芐基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-甲酰胺；(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯-芐基)-哌啶基]-喹唑啉-4-甲酰胺；(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-2-(4-氯-芐基)-哌啶基]-異喹啉-1-甲酰胺；(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-2-(4-硝基-芐基)-哌啶基]-喹唑啉-4-甲酰胺；或它們藥用的鹽類。
EP0707006 B中描述了適合口服的藥用的鹽類。
給出了式I化合物的優(yōu)選方案，A環(huán)被取代。本發(fā)明特別涉及式IA化合物及其藥用鹽的用途， 其中，X是CH或N，以及Y是N，且Z是H，鹵素或硝基。
本發(fā)明進一步特別涉及式IA化合物(其中X為N或OH且Y為N，Z為鹵素，例如Cl)及其藥用的鹽類的用途。
本發(fā)明最特別地涉及到化合物(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙三氟甲基苯甲?；?]-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基-喹啉-4-甲酰胺及其藥用的鹽類的用途。
鑒于前述的內(nèi)容，本發(fā)明進一步包括NK-1受體拮抗劑治療慢性疲勞綜合征(CFS)的用途；或NK-1受體拮抗劑制備治療慢性疲勞綜合征藥物的用途。
根據(jù)本發(fā)明，合適的治療慢性疲勞綜合征(CFS)的NK-1受體拮抗劑包括那些在已經(jīng)公開的《國際專利申請WO 99/09987》中所述的可治療月經(jīng)期前的或晚期黃體相綜合征的NK-1受體拮抗劑。
除非另有定義，在上下文中，通用術(shù)語的含意在EP 0707006 B中已經(jīng)給出。
在下述的臨床研究中，將證明P物質(zhì)拮抗劑、特別是本發(fā)明優(yōu)選化合物用于治療慢性疲勞綜合征(CFS)的用途。
CSF臨床研究病人群體按照疾病控制中心(CDC)的定義(G.P.Holmes et al.A workingcase definition.Ann.intern.Med.；108(1988)，387-389)，患有慢性疲勞綜合征的病人被包括在試驗中。其它合適的可識別的定義可用來鑒定帶有慢性疲勞綜合征的病人。18歲-65歲之間的男性和女性病人均為合格。主要的排除標(biāo)準(zhǔn)包括妊娠和哺乳婦女。此外，患有能引起明顯疲勞的其它疾病的病人及患有活動性傳染病的病人被排除在外。其它排除標(biāo)準(zhǔn)包括嚴重的風(fēng)濕病，嚴重的神經(jīng)病患者，臨床明顯的內(nèi)分泌病患者，精神病(包括抑郁癥)患者，纖維性肌痛以及嚴重的心、腎、和肝損傷的患者。
本研究按預(yù)期的、隨機的、雙盲的、安慰劑對照的、群體平行研究等方式進行。應(yīng)用不同劑量的本發(fā)明可取的化合物(例如，(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙三氟甲基苯甲?；?]-2-(4-氯芐)-哌啶-4-基-喹啉-4-甲酰胺)。病人被隨意指定參與5個研究組(arm)中的一個，即給予安慰劑，1mg，5mg，10mg或20mg被測試的化合物(優(yōu)選地，為了使評估可信，每個研究組包括30個病人，整個研究樣本規(guī)模達到150名病人)。治療持續(xù)時間達4周。研究開始之前，第7，14和21天以及治療階段終止時，對參與者進行體格檢查以及對疲勞和其它癥狀進行評定。在進入研究之前和治療終止時，進行血液測試。為了證實疲勞的日常強度、不良事件和伴隨療法，要求病人使用標(biāo)準(zhǔn)化日記，并按日記錄下所述參數(shù)。另外，在治療開始時、第7，14和21天以及治療終止時記錄下上述其它的癥狀(與CFS有關(guān)，例如，功能性癥狀或可識別的損傷和肌痛)。在積極治療階段評估不良事件。
考慮到疲勞的變化，使用可視比擬刻度表。該表以100-mm-線表示，其一末端為(＝0)，表明“無疲勞”；另一末端為(＝100)，表明“最有害的疲勞”。相對應(yīng)于現(xiàn)時的疲勞強度，要求病人在100mm刻度表上打分。
其它被評定的參數(shù)包括可識別的損傷(通過可視比擬刻度表[VAS]測量)以及對肌痛的評定。在后一種情況下，VAS也可應(yīng)用于評定；例如上述對疲勞的評定。還可應(yīng)用痛覺打分，痛覺打分可對軀體的不同部位作出評分，且其范圍從0-120，在整個軀體的24個區(qū)域范圍內(nèi)測量疼痛強度。所采取的評定等級如下0＝無痛，1＝輕微疼痛，2＝中度疼痛，3＝中度嚴重疼痛，4＝嚴重疼痛，5＝最嚴重疼痛。對每個身體部位的評定由病人自己來做。整個分數(shù)以區(qū)域分數(shù)的總和作計算。
下列功能性癥狀的詳細評價如下手足冷，干燥癥狀，出汗增多，頭暈，震顫，入睡困難，深睡困難，胃有問題，應(yīng)激性腸道綜合征癥狀，吞咽困難問題，呼吸困難，心律失常，感覺異常，排尿疼痛，頭痛/偏頭痛，以及晨起不靈活。對所述的每一種癥狀，要求病人對癥狀的存在作出評定。按照0-3范圍評定(0＝不存在，1＝輕微存在，2＝中等程度存在，3＝強烈地存在)。
除了記錄積極治療階段里的效果外，對病人的隨訪要進行6個月，以便評價臨床反應(yīng)的持續(xù)性(定義為以下癥狀中的任何一種有20％或更高的降低率疲勞，肌痛，識別削弱；將基準(zhǔn)與治療終端進行比較)。
迄今為止，對慢性疲勞綜合征還沒有標(biāo)準(zhǔn)的或有效的治療方法。因此我們提議，如果本發(fā)明化合物的一或多個劑量與安慰劑相比，可以導(dǎo)致至少10％以上的反應(yīng)率的話，其可考慮作為治療CFS的有效藥物，其中，所述的反應(yīng)率是如上定義的臨床反應(yīng)率。
下述臨床研究將顯示本發(fā)明優(yōu)選化合物治療纖維性肌痛或與之相關(guān)的功能性癥狀的用途。纖維性肌痛臨麻研究本研究按預(yù)期的，隨機的，雙盲的，安慰劑對照的，群體平行研究等方式進行。應(yīng)用不同劑量的本發(fā)明所推薦的化合物。符合美國風(fēng)濕病學(xué)院(ACR)所規(guī)定的該病一級標(biāo)準(zhǔn)的男性和女性病人(18歲以上)被包括在該試驗中。主要排除的標(biāo)準(zhǔn)包括妊娠和哺乳的婦女以及患有其它疾病的病人，如炎性風(fēng)濕性疾病(例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或膠原性疾病)，嚴重的神經(jīng)病，臨床表現(xiàn)明顯的內(nèi)分泌疾病，骨病，嚴重的心，腎或肝損傷以及急性或慢性的感染。
病人被隨意指定參與5個劑量組中的一個，即給予安慰劑，1mg，10mg，20mg和40mg被測試化合物。治療持續(xù)時間為兩周。研究開始之前，第7天及治療階段終止時，進行體格檢查，痛覺評定和血液測試。為了每天記錄疼痛強度、不利事件和伴隨的投藥，要求病人使用一種標(biāo)準(zhǔn)的日記，并每天記錄所提及的參數(shù)。此外，在治療開始時，第7天以及治療結(jié)束時，記錄功能性癥狀的變化。在積極治療階段評估不良事件。
為評定疼痛，疼覺評分，可視模擬標(biāo)度和觸痛點的臨床測試被應(yīng)用。疼痛評分范圍為0-120，疼痛強度的測量(在24個身體部位)，應(yīng)用如下等級表0＝無痛，1＝輕微疼痛，2＝中度疼痛，3＝中度嚴重疼痛，4＝嚴重疼痛，5＝極度疼痛。病人自己對身體每一個部位作出評定。總評分為各個部位評分的總和。
可視模擬標(biāo)度處于水平定位的100-mm-線的型式，其一端等于0，表示“無痛”；另一端等于100，表示“極痛”。要求病人對他們所感覺到的疼痛強度作出相應(yīng)的記號。
除了在積極治療期間記錄在案的效果而外，履行對病人的隨訪6個月，以便評價臨床反應(yīng)的持久性(定義為35％或更高的個體疼痛減輕記分，將基線與治療終止時進行比較)。
阿米替林(Amitryptilin，Amitriptyline)是一種抗抑郁藥，其被認為是治療纖維肌痛的有效藥物，并導(dǎo)致大約20-30％病人的反應(yīng)率。
按照本發(fā)明的應(yīng)用，本發(fā)明化合物最適合用于人類患者，劑量為每天大約1-40mg/kg。本發(fā)明化合物適合以單位劑型使用，例如，根據(jù)特殊的治療目的、治療階段計劃等每天分1-5次給藥。
根據(jù)本發(fā)明，合適的劑型包括腸道(例如，口服劑型)或非腸道劑型。因此可以采用含有活性物質(zhì)和稀釋劑(例如，乳糖，葡萄糖，蔗糖，甘露醇，山梨醇，纖維素)和/或潤滑劑(例如，硅藻土，滑石，硬脂酸或其鹽類，例如，硬脂酸鎂或鈣和/或聚乙二醇)的片劑或明膠膠囊。同樣地，片劑可含有粘合劑(例如，硅酸鎂鋁，淀粉，例如，玉米，小麥米或藕粉淀粉，明膠，黃蓍膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮)及如有所需，還可含有崩解劑(例如，淀粉，瓊脂，藻酸或其鹽，例如，藻酸鈉和/或泡騰混合物)或者吸收劑、染料、調(diào)味劑、甜味劑等。進一步地，還可以使用本發(fā)明化合物的非腸道或輸注溶液。這種形式的溶液優(yōu)選的是等滲溶液或懸浮液，制備后者是有可能的，例如，在使用前，其可以單獨包含活性物質(zhì)或者和賦形劑在一起(例如，甘露醇)的凍干產(chǎn)品形式存在。藥物產(chǎn)品可被滅菌消毒和/或包含輔助物質(zhì)，例如，防腐劑，穩(wěn)定劑，濕潤劑和/或乳化劑，助溶劑，控制滲透壓的鹽類和/或緩沖劑。本發(fā)明的藥物產(chǎn)品(如有需要，可以包括更多的具有藥理學(xué)活性的物質(zhì))可按其本身已知的方法進行生產(chǎn)，例如，常規(guī)的混合，成粒，包衣，溶解，凍干等方法。并且包含大約0.1％-100％，特別是大約1％-50％，凍干物高達約100％的活性物質(zhì)。
包含本發(fā)明優(yōu)選化合物的優(yōu)選藥物組合物是能夠自發(fā)分散的藥物組合物，例如在我們的“國際專利申請”PCT/EP 99/03623中所描述的。在講述本發(fā)明申請的過程中，“國際專利申請”PCT/EP 99/03623作為參考文獻被引入本文中。實施例4-11中描述了特別優(yōu)選的組合物。
P物質(zhì)拮抗劑在本領(lǐng)域是已知的，并且可按本領(lǐng)域已知方法制備而獲得；例如可以按照EP 0532456B，EP 0707006B和EP 0739892中所描述的方法來制備本發(fā)明優(yōu)選化合物。
實施例實施例1片劑，每片包含例如50mg(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙三氟甲基苯甲?；?]-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基-喹啉-4-甲酰胺或其藥用的鹽，例如，二鹽酸鹽，制法如下組成(10000片)活性成分500.0g乳糖500.0g馬鈴薯淀粉 352.0g明膠8.0g滑石粉 60.0g硬脂酸鎂10.0g二氧化硅(高度分散的)20.0g乙醇適量將活性成分和乳糖及292g馬鈴薯淀粉混合，混合物用明膠的乙醇溶液濕潤，然后過篩制粒。顆粒經(jīng)干燥后，混入余下的馬鈴薯淀粉，硬脂酸鎂，滑石粉和二氧化硅。混合物壓制成片劑，每片重145.0mg，含有50.0mg活性成分；如有需要，為了適應(yīng)較精細的劑量，該片劑可提供致斷裂的凹口。實施例2膜包衣片，每片含100mg(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙三氟甲基苯甲?；?]-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基-喹啉-4-甲酰胺或其藥用的鹽，例如，二鹽酸鹽，制法如下組成(1000片薄膜包衣片)活性成分 100.0g乳糖 100.0g玉米淀粉 70.0g滑石 60.0g硬脂酸鈣 1.5g羥丙基甲基纖維素 2.36g
蟲膠 0.64g水 適量二氯甲烷 適量將活性成分，乳糖和40g玉米淀粉混合，混合物用15g玉米淀粉和加了熱水所制成的漿濕潤，然后制粒。顆粒干燥后加入余下的玉米淀粉、滑石粉和硬脂酸鈣，并與顆粒混和。將混合物壓制成片(重280mg)，然后以羥丙基甲基纖維素和蟲膠的二氯甲烷溶液包衣；包衣片的最終重量為283mg。實施例3硬明膠膠囊，含100mg活性成分，例如，(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙三氟甲基苯甲酰基)]-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基-喹啉-4-甲酰胺或其藥用的鹽，例如，二鹽酸鹽，制法如下組成(1000個膠囊)活性成分 100.0g乳糖 250.0g微晶纖維素 30.0g十二烷基硫酸鈉 2.0g硬脂酸鎂 8.0g十二烷基硫酸鈉通過0.2mm篩目后加到凍干的活性成分中。兩種組分緊密混合。然后，先加入通過0.6mm篩目的乳糖，然后加入通過0.9mm篩目的微晶纖微素。混合物再緊密混合10分鐘。最后加入通過0.8mm篩目的硬脂酸鎂。進一步混和3分鐘后，向0號大小的硬明膠膠囊中填充390mg生成的配方。軟膠囊也可用相似的組分和方法制得。
僅在以下實施例4-11中通過說明的方式描述了優(yōu)選的組合物。除非另有指明，各組成分以重量百分數(shù)％表示。顆粒平均直徑大小使用MalvernZetasizer儀器在20℃時測量。
實施例中所有成分以mg/膠囊給出。
4-30613/A/30729
4-30613/A/30729
1化合物A在室溫攪拌下被溶于(1)，再在攪拌下將(2)和(3)加到所得的溶液中，所得混合物以每份0.5m填充到1號硬質(zhì)明膠膠囊中并密封，例如，使用Quali-密封技術(shù)，或填充到軟的明膠膠囊中。在實施例1a和1b另外的實施方案中，化合物A被分散在組分1)，2)和3)的混合物中，再和組分4)合并起來。
2載體介質(zhì)通過一種組分與其它組分混合而制備，然后將化合物A在攪拌下溶入載體介質(zhì)中。
3精制油＝“甘油-酯基轉(zhuǎn)移的玉米油”，實質(zhì)上不含甘油，如GB 2 257359和WO 94/09211所描述。
上述1-8成分中的任何一個沒有被觀察到出現(xiàn)相分離或沉淀，它們在4小時內(nèi)是澄清的。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物給予人用是安全的。因此，(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙三氟甲基苯甲?；?]-2-(4-氯芐)-哌啶-4-基-喹啉-4-甲酰胺在人體上的耐受劑量可達到100mg/kg或更大，例如，可高達200mg/kg。
在服用本發(fā)明優(yōu)選的化合物時，特別是(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙三氟甲基苯甲酰基)]-2-(4-氯芐)-哌啶-4-基-喹啉-4-甲酰胺，在給予上述指定劑量時(例如，10-20mg/天)，從所記錄的陽性結(jié)果看，其在治療纖維性肌痛時的反應(yīng)率至少相當(dāng)于或可與阿米替林所達到的療效相比擬，而且對慢性疲勞綜合癥(CFS)的治療來說，就一種或多種上述CFS癥狀評分而言，至少有相當(dāng)于20％的降低。
權(quán)利要求
1.特異物質(zhì)P拮抗劑或其藥用的鹽類在缺乏5-羥色胺激動劑/選擇性5-羥色胺再攝取抑制療法的條件下，治療慢性疲勞綜合癥的用途；或特異物質(zhì)P拮抗劑或其藥用的鹽類(缺乏實質(zhì)性的5-羥色胺激動劑活性)在缺乏選擇性5-羥色胺再攝取抑制活性的條件下用于治療慢性疲勞綜合癥藥物的用途；或特異物質(zhì)P拮抗劑或其藥用的鹽類作為單一療法來治療慢性疲勞綜合癥的用途。
2.特異物質(zhì)P拮抗劑或其藥用的鹽類用于制備在缺乏5-羥色胺激動劑/選擇性5-羥色胺再攝取抑制療法的條件下治療慢性疲勞綜合癥藥物的用途；或特異物質(zhì)P拮抗劑或其藥用的鹽類(缺乏實質(zhì)性的5-羥色胺激動活性)用于制備在缺乏選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑活性的條件下治療慢性疲勞綜合癥藥物的用途；或特異物質(zhì)P拮抗劑或其藥用的鹽類在制備作為單一療法來治療慢性疲勞綜合癥藥物的用途。
3.治療患者CFS或纖維肌痛或與纖維肌痛有關(guān)的功能性癥狀的方法，其包括給予所述的患者有效劑量的1-酰基哌啶物質(zhì)P拮抗劑或其藥用的鹽類。
4.1-?；哙の镔|(zhì)P拮抗劑或其藥用的鹽類用于制備治療CFS或纖維肌痛或與纖維肌痛有關(guān)的功能性癥狀藥物的用途。
5.治療CFS或纖維肌痛或與纖維肌痛有關(guān)的功能性癥狀的藥物組合物，其包含1-酰基哌啶物質(zhì)P拮抗劑或其藥用的鹽類以及藥用的賦形劑、稀釋劑或載體。
6.權(quán)利要求3中所述的方法，權(quán)利要求4中所述的用途，或權(quán)利要求5中所述的組合物，其中的1-酰基哌啶或其鹽類具有下列結(jié)構(gòu) 其中的X和Y各自獨立，為N和/或CH，環(huán)A未被取代，或被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、硝基和三氟甲基單或多取代。
7.權(quán)利要求3中所述的方法，權(quán)利要求4中所述的用途，或權(quán)利要求5中所述的組合物，其中的1-?；哙せ衔餅檫x自下列的N-苯甲?；?2-芐基-4-氮雜萘?；?氨基-哌啶化合物(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]-4-氧-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺；(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙氟甲基-苯甲?；?-2-芐基-哌啶-4-基]-4-氧-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺；(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯芐基)-哌啶-4-基]-6-氟-4-氧-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺；(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-2-芐基-哌啶-4-基]-喹啉-4-甲酰胺；(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-2-芐基-哌啶-4-基]-喹唑啉-4-甲酰胺；(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-2-(4-氯-芐基)-哌啶-4-基]]-喹啉-4-甲酰胺；(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-2-(4-氯-芐基)-哌啶基]-喹唑啉-4-甲酰胺；(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-2-(4-氯-芐基)-哌啶基]-異喹啉-1-甲酰胺；(2R，4S)-N-[1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-硝基-芐基)-哌啶基]-喹唑啉-4-甲酰胺；或它們的鹽類。
8.NK-1受體拮抗劑在治療慢性疲勞綜合癥方面的用途；或NK-1受體拮抗劑制備治療慢性疲勞綜合癥藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及特異性P物質(zhì)拮抗劑、尤其是1－?；哙物質(zhì)拮抗劑、特別是1N－苯甲?；?－芐基－4－(氮雜萘甲酰基－氨基)－哌啶類及其藥用的鹽類的藥物用途,例如具有式(1)的化合物,其中X和Y各自獨立地為N和/或CH基,且A環(huán)為未取代或者單或多取代的,其取代基選自下列基團,如低級烷基,低級烷氧基,鹵素,硝基和三氟甲基;它們可用于5－羥色胺激動劑缺乏時/選擇性5－羥色胺再攝取抑制療法中的慢性疲勞綜合癥的(CFS)治療,或用于纖維性肌痛或與之有關(guān)的功能性癥狀治療。
文檔編號A61P21/00GK1348372SQ99810017
公開日2002年5月8日 申請日期1999年8月24日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月25日
發(fā)明者沃爾夫?qū)つ吕? 托馬斯·斯特拉茨 申請人:諾瓦提斯公司, 沃爾夫?qū)つ吕? 托馬斯·斯特拉茨