專利名稱：睪酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于雄激素領(lǐng)域，更具體地說是睪酮衍生物。
睪酮衍生物是已知的。作為天然雄性激素的睪酮本身具有許多已知的有關(guān)給藥方法的缺點(diǎn)。它的活性持續(xù)時(shí)間短，它不溶于通常藥物可接受的介質(zhì)，并且不是很有效。人們認(rèn)為更有效的二氫睪酮(睪酮的5α-還原形式)是危害健康的，尤其對前列腺有害。一種溶解性多少好一點(diǎn)的衍生物是十一酸睪酮，它是已知的活性物質(zhì)，產(chǎn)品商標(biāo)為Andriol。
更有效的雄激素是7α-甲基-19-去甲睪酮(甲諾酮)和相關(guān)化合物，如在FR 4,521 M和US 5,342,834中所公開的那些。但是，甲諾酮具有很差的溶解性和較短的作用時(shí)間。
需求這樣一種新雄激素，該雄激素尤其能夠滿足與新要求方面相關(guān)的要求，如男性避孕和男性HRT(激素替代療法)。這樣，例如，男性避孕可以包括激素給藥的治療方案，其中孕激素起到避孕作用而雄激素起到補(bǔ)償所造成的降低的睪酮水平。另一個(gè)方法是只用雄激素進(jìn)行男性避孕。為了符合這些要求，調(diào)節(jié)雄激素的攝取就需要這樣的雄激素，這些雄激素被改良了作用效果和作用時(shí)間并且在實(shí)踐中給藥方法是可行的。就理想的低頻率給藥而言，要求雄激素具有這種理化特性從而使其成為溶液，特別是通過注射給予雄激素的溶液，優(yōu)選一周一次或更少的頻率，或者通過例如每天服用的口服膠囊。這就是說對新雄激素來說基本要求的性能是它在一種或多種藥物可接受的液體中具有改良的溶解性。
甚至更多的要求是雄激素具有功效和溶解性的良好關(guān)系，因?yàn)槿醯男奂に貙⑿枰嗟娜芙鈴亩_(dá)到與功效更強(qiáng)的雄激素的相同活性。這就是說雄激素必須具有改良的相對“溶解功效”，本文以后稱作RDP，其中在給定介質(zhì)中的給定雄激素的RDP是相對于天然雄性激素睪酮的雄激素效力和相對于睪酮的雄激素在介質(zhì)中的溶解性的乘積。
本發(fā)明的目的是提供雄激素，它滿足上述要求。為了達(dá)到這種目的，本發(fā)明是化合物(7α,17β)-7-甲基-17-[(1-氧代十一烷基)氧]雌-4-烯-3-酮，它具有下列結(jié)構(gòu)式 本發(fā)明化合物也稱作十一酸7α-甲基-19-去甲睪酮，筒稱十一酸甲諾酮。
本發(fā)明化合物具有比已知的睪酮衍生物為基礎(chǔ)所希望的更好的溶解性。而且，本發(fā)明的化合物出人意料地比已知化合物的RDP高。
本發(fā)明的化合物能夠通過用十一酸或其衍生物酯化甲諾酮的10-OH基來制得。該酯化可以使用本領(lǐng)域的公知方法或化學(xué)文獻(xiàn)中容易獲得的方法進(jìn)行，例如，使用《高等有機(jī)化學(xué)》，J.March，第4版，第1281-1282頁，1992年中所描述的方法和催化劑。甲諾酮能夠按照FR 4,521 M和US 5,342,834中所描述的制備。
本發(fā)明也涉及化合物十一酸甲諾酮用作藥物。因?yàn)楸景l(fā)明的化合物是一種有效的雄激素，它尤其能夠用于男性避孕和男性或女性的激素替代療法。這樣本發(fā)明也涉及治療雄激素缺乏癥的方法，就是給男性或女性服用有效量的十一酸甲諾酮。本發(fā)明也涉及十一酸甲諾酮在制備治療雄激素缺乏癥的藥物方面的用途。在本發(fā)明的內(nèi)容中，術(shù)語“雄激素缺乏癥”應(yīng)當(dāng)理解為涉及男性或女性患有睪酮低水平的各種疾病、紊亂和癥狀，如在性腺機(jī)能減退的男性中。尤其是，用本發(fā)明化合物治療的雄激素缺乏癥是指由于年齡或者當(dāng)避孕時(shí)男人出現(xiàn)的睪酮水平下降(然后本發(fā)明化合物用于男性激素替代療法)。在男性避孕的內(nèi)容中，本發(fā)明的化合物尤其可以用來中和男性激素避孕療法的作用，其中每天有規(guī)律地服用不孕藥如孕激素或LHRH(促黃體激素生成激素釋放激素)，或者把它用作單一的男性避孕物質(zhì)。
本發(fā)明也涉及含有十一酸甲諾酮和藥學(xué)上可接受的載體的藥物制劑。該載體可以是固體形式或液體形式，并且該制劑可以是口服劑型如片劑，或者優(yōu)選口用溶液，如膠囊。制備這類劑型的方法和組合物對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是公知的。例如，制備含有活性成分的片劑和丸劑的常規(guī)技術(shù)記載于一般參考書，Gennaro等，Remington制藥科學(xué)(第18版，Mack出版公司，1990，參見第8部分藥物制劑及其生產(chǎn))。該化合物也能夠通過植入物、貼劑或其他任何持續(xù)釋放雄激素組合物的適當(dāng)工具給藥。優(yōu)選的口服劑型是含有溶于下述液體介質(zhì)中的本發(fā)明化合物的膠囊。
為了對該化合物雄激素的大多數(shù)活性有益，優(yōu)選把該化合物溶于油中服用，即如上述的口服和特別是通過(肌肉內(nèi))注射。十一酸甲諾酮在油性介質(zhì)中具有一定溶解度，它使得該化合物尤其適合于含有溶于藥學(xué)上可接受的油中的十一酸甲諾酮。例如合適的油類是花生油、油酸、蓖麻油、芝麻油等。優(yōu)選花生油。
對注射液來說，優(yōu)選的注射裝置是無針頭注射系統(tǒng)例如在US5,599,302中所描述的。為了達(dá)到該目的，也可以把化合物懸浮于含水介質(zhì)中，但優(yōu)選上述油溶液。對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，制備適合于非腸道外給藥的液體的方法和組合物都是熟知的，參見Remington’s，第1545ff頁。
為了口服，能夠使用任何由藥學(xué)上可接受的壁類物質(zhì)制成膠囊。制備適合于口服的膠囊方法和組合物在本領(lǐng)域中都是熟知的，參見例如Remington’s第1658ff頁。優(yōu)選的物質(zhì)是軟明膠如用于Andriol的軟膠囊。
本發(fā)明也涉及治療雄激素缺乏癥的方法，它包括通過注射或通過使用口服劑型給男性服用有效量的溶于藥學(xué)上可接受的油中的十一酸甲諾酮。本發(fā)明還涉及十一酸甲諾酮在制備通過給男性注射有效量的溶于藥學(xué)上可接受的油中的十一酸甲諾酮或者通過口服這種油性溶液治療雄激素缺乏癥藥物的用途。
給藥的劑量和使用十一酸甲諾酮或其藥物組合物的治療方案將明顯取決于所達(dá)到的治療效果并且將隨著給藥途徑、年齡和接受給藥的個(gè)體條件和/或所使用的特殊避孕或HRT治療方法的不同而變化。一般劑量是當(dāng)肌肉內(nèi)給藥時(shí)每三個(gè)月100mg或更多，當(dāng)口服給藥時(shí)，為每天50-250mg或更多，優(yōu)選80mg。
以下參照下列實(shí)施例將對本發(fā)明作進(jìn)一步的解釋。
表權(quán)利要求
1．化合物(7α,17β)-7-甲基-17-[(1-氧代十一烷基)氧]雌-4-烯-3-酮(十一酸甲諾酮)。
2．十一酸甲諾酮作為藥物。
3．十一酸甲諾酮在制備治療雄激素缺乏癥藥物方面的用途。
4．藥物制劑，它含有十一酸甲諾酮和藥學(xué)上可接受的載體。
5．按照權(quán)利要求4所述的藥物制劑，其特征在于該載體是一種能夠溶解十一酸甲諾酮的液體。
6．男性避孕的試劑盒，它包括孕激素的給藥工具和雄激素的給藥工具，其特征在于后一個(gè)給藥工具是權(quán)利要求5的藥物制劑。
全文摘要
本發(fā)明是新的雄激素(7α,17β)－7－甲基－17－[(1－氧代十一烷基)氧]雌－4－烯－3－酮(十一酸甲諾酮)。該化合物明顯不同于其他睪酮衍生物之處是它在油性介質(zhì)中具有良好的溶解性。特別是它有好于睪酮的溶解功效。該化合物特別適合于注射給藥。
文檔編號A61P15/16GK1305488SQ99807517
公開日2001年7月25日 申請日期1999年6月14日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月19日
發(fā)明者D·里森, H·A·A·范德沃爾特 申請人:阿克佐諾貝爾公司