專利名稱：治療肺慢性阻塞性疾病的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及應(yīng)用某些化合物治療肺慢性阻塞性疾病(COPD)。
背景技術(shù)：
慢性阻塞性肺病(COPD)是通常用于描述固定呼吸道疾病(fixedairways disease)，慢性支氣管炎和肺氣腫的總稱。慢性支氣管炎和肺氣腫一般大多數(shù)由吸煙引起；大約90％的COPD患者是或曾經(jīng)是吸煙者。雖然大約50％的吸煙者發(fā)展成為慢性支氣管炎，但僅15％的吸煙者發(fā)展為無力氣流阻塞(disabling airfloW obstruction)。某些動物，尤其是馬，也患有COPD。
與COPD有關(guān)的氣流阻塞是逐漸發(fā)展的，可能伴隨著呼吸道反應(yīng)過度，并且部分可能是可逆的。非特異性呼吸道響應(yīng)過度還可能在發(fā)展成COPD中起作用，并可能直接加速吸煙者肺功能的衰退。
COPD是死亡和勞動能力喪失的主要原因。它目前是美國及歐洲的第四位主要的死亡的原因。治療準(zhǔn)則提倡早期檢測和實(shí)現(xiàn)戒煙計(jì)劃以幫助降低由于該疾病引起的發(fā)病率和死亡率。但是，由于許多原因，早期檢測和診斷一直是困難的。
COPD需用數(shù)年形成以及吸煙者經(jīng)常否認(rèn)吸煙的任何不良作用，而吸煙產(chǎn)生隨年齡呼吸加快的警示性癥兆。類似地，普通醫(yī)務(wù)人員一般不將急性陣發(fā)性支氣管炎認(rèn)為是早期COPD的癥兆。許多患者呈現(xiàn)出一種以上疾病的特征(如慢性支氣管炎或哮喘性支氣管炎)而使準(zhǔn)確診斷遇到挑戰(zhàn)，尤其是在早期疾病的診斷中。另外，許多患者直至在他們感到與肺功能降低有關(guān)的更嚴(yán)重的癥狀時(shí)，例如呼吸困難、持續(xù)性咳嗽和產(chǎn)生痰時(shí)才去求醫(yī)。因此，在大多數(shù)患者為更嚴(yán)重的疾病狀態(tài)之前，他們是不能被診斷或治療的。
因此需要新的治療COPD的方法。本發(fā)明即提供這樣一種方法。
發(fā)明概述本發(fā)明包括通過給予需要此種治療的哺乳動物有效量的式(Ⅰ)化合物本身或者混有藥學(xué)上可接受的賦形劑來預(yù)防或治療哺乳動物COPD的方法，其中式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽包括 其中R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6或-(CR4R5)rR6，其中該烷基部分可被一或多個(gè)鹵素任選取代；m是0-2；n是1-4；r是0-6；R4和R5獨(dú)立選自氫或C1-2烷基；R6是氫、甲基、羥基、芳基、鹵代的芳基、芳氧基C1-3烷基、鹵代的芳氧基C1-3烷基、1，2-二氫化茚基、茚基、C7-11多環(huán)烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環(huán)烷基或含有一或兩個(gè)不飽和鍵的C4-6環(huán)烷基，其中該環(huán)烷基和雜環(huán)部分可任選被OH、1-3個(gè)甲基或一個(gè)乙基取代；條件是a)當(dāng)R6是羥基時(shí)，m是2；或b)當(dāng)R6是羥基時(shí)，r是2-6；或c)當(dāng)R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時(shí)，m是1或2；或d)當(dāng)R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時(shí)，r是1-6；e)當(dāng)n是1并且m是0時(shí)，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中的R6不是H；X是YR2、鹵素、硝基、NR4R5或甲酰胺；Y是O或S(O)m’；m’是0、1或2；X2是O或NR8；X3是氫或X；X4是 X5是H、R9、OR8、CN、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NR8R8或NR8R8；R2獨(dú)立選自任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的-CH3和-CH2CH3；s是0-4；R3是氫、鹵素、C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、鹵素取代的C1-4烷基、-CH=CR8’R8’、任選被R8’取代的環(huán)丙基、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、C(Z’)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10或C≡CR8’；Z’是O、NR9、NOR8、NCN、C(-CN)2、CR8CN、CR8NO2、CR8C(O)OR8、CR8C(O)NR8R8、C(-CN)NO2、C(-CN)C(O)OR9或C(-CN)C(O)NR8R8；Z是C(Y’)R14、C(O)OR14、C(Y’)NR10R14、C(NR10)NR10R14、CN、C(NOR8)R14、C(O)NR8NR8C(O)R8、C(O)NR8NR10R14、C(NOR14)R8、C(NR8)NR10R14、C(NR14)NR8R8、C(NCN)NR10R14、C(NCN)SR9、(2-、4-或5-咪唑基)、(3-、4-或5-吡唑基)、(4-或5-三唑基[1，2，3])、(3-或5-三唑基[1，2，4])、(5-四唑基)、(2-、4-或5-噁唑基)、(3-、4-或5-異噁唑基)、(3-或5-噁二唑基[1，2，4])、(2-噁二唑基[1，3，4])、(2-噻二唑基[1，3，4])、(2-、4-或5-噻唑基)、(2-、4-或5-噁唑烷基)、(2-、4-或5-噻唑烷基)或(2-、4-或5-咪唑烷基)；其中所有這些雜環(huán)系可任選被R14取代一或多次；式(a)中的虛線代表單或雙鍵；Y’是O或S；R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12或C1-6烷基可任選被以下取代基取代一或多次任選被1-3個(gè)氟取代的C1-2烷基、-F、-Br、-Cl、NO2、-R10R11、-C(O)R8、-C(O)OR8、OR8、-CN、-C(O)NR10R11、-OC(O)NR10R11、-OC(O)R8、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR9、-NR10C(O)R13、-C(NR10)NR10R11、-C(NCN)NR10R11、-C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)NR10R11、-NR10S(O)2R9、-S(O)m’R9、-NR10C(O)C(O)NR10R11、-NR10C(O)C(O)R10、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基或四唑基；q是0、1或2；R12是C3-7環(huán)烷基、(2-、3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、噻唑基、三唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、呋喃基、(2-或3-噻吩基)、(4-或5-噻唑基)、喹啉基、萘基或苯基；R8獨(dú)立選自氫或R9；R8’是R8或氟；R9是任選被1-3個(gè)氟取代的C1-4烷基；R10是OR8或R11；R11是氫或任選被1-3個(gè)氟取代的C1-4烷基；或者當(dāng)R10和R11以NR10R11存在時(shí)，它們可與該氮原子一起形成5-7元環(huán)，該環(huán)任選含有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的另外的雜原子；R13是噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、異噁唑基、噁二唑基或噻二唑基，這些雜環(huán)中的每一個(gè)都可通過碳原子相連，并且均可未取代或被一或兩個(gè)C1-2烷基取代；R14是氫或R7；或者當(dāng)R10和R14以NR10R14存在時(shí)，它們可與該氮原子一起形成5-7元環(huán)，該環(huán)任選含有一或多個(gè)選自O(shè)、N或S的另外的雜原子；條件是f)當(dāng)R12是N-吡唑基、N-咪唑基、N-三唑基、N-吡咯基、N-哌嗪基、N-哌啶基或N-嗎啉基時(shí)，q不是1；或g)當(dāng)X2R1是OCF2H或OCF3，X是OCF2H或OCF3，X3是H，s是0，X5是H，Z是C(O)OR14以及R14是未取代的C1-7烷基時(shí)，R3不是H。
第二方面，本發(fā)明涉及應(yīng)用式(Ⅱ)化合物治療哺乳動物，尤其是人的COPD，其中該式(Ⅱ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽定義如下 其中R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6或-(CR4R5)rR6，其中該烷基部分可未被取代或者被一或多個(gè)鹵素取代；m是0-2；n是0-4；r是0-6；R4和R4獨(dú)立選自氫或C1-2烷基；R6是氫、甲基、羥基、芳基、鹵代的芳基、芳氧基C1-3烷基、鹵代的芳氧基C1-3烷基、1，2-二氫化茚基、茚基、C7-11多環(huán)烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環(huán)烷基或含有一或兩個(gè)不飽和鍵的C4-6環(huán)烷基，其中該環(huán)烷基或雜環(huán)部分可未被取代或者被1-3個(gè)甲基、一個(gè)乙基或羥基取代；條件是a)當(dāng)R6是羥基時(shí)，m是2；或b)當(dāng)R6是羥基時(shí)，r是2-6；或c)當(dāng)R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時(shí)，m是1或2；或d)當(dāng)R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時(shí)，r是1-6；e)當(dāng)n是1并且m是0時(shí)，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中的R6不是H；X是YR2、氟、NR4R5或甲酰胺；Y是O或S(O)m’；m’是0、1或2；X2是O或NR8；X3是氫或X；X4是H、R9、OR8、CN、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NR8R8或NR8R8；R2獨(dú)立選自任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的-CH3或-CH2CH3；s是0-4；W是2-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烯基或2-6個(gè)碳原子的鏈炔基；R3是COOR14、C(O)NR4R14或R7；Z是OR14、OR15、SR14、S(O)m’R7、S(O)2NR10R14、NR10R14、NR14C(O)R9、NR10C(Y’)R14、NR10C(O)OR7、NR10C(Y’)NR10R14、NR10S(O)2NR10R14、NR10C(NCN)NR10R14、NR10S(O)2R7、NR10C(CR4NO2)NR10R14、NR10C(NCN)SR9、NR10C(CR4NO2)SR9、NR10C(NR10)NR10R14、NR10C(O)C(O)NR10R14或NR10C(O)C(O)OR14；Y’是O或S；R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12或C1-6烷基是未被取代的或者被以下取代基取代一或多次未被取代的或被1-3個(gè)氟取代的甲基或乙基、-F、-Br、-Cl、NO2、-NR10R11、-C(O)R8、-CO2R8、-O(CH2)2-4OR8、-O(CH2)qR8、-CN、-C(O)NR10R11、-O(CH2)qC(O)NR10R11、-O(CH2)qC(O)R9、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR9、-NR10C(O)R13、-C(NR10)NR10R11、-C(NCN)NR10R11、-C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)NR10R11、-NR10S(O)2R9、-S(O)m’R9、-NR10C(O)C(O)NR10R11、-NR10C(O)C(O)R10或R13；q是0、1或2；R12是R13、C3-7環(huán)烷基或是未被取代的或取代的選自(2-、3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、呋喃基、(2-或3-噻吩基)、喹啉基、萘基和苯基的芳基或雜芳基；R8獨(dú)立選自氫或R9；R9是任選被1-3個(gè)氟取代的C1-4烷基；R10是OR8或R11；R11是氫或未被取代的或被1-3個(gè)氟取代的C1-4烷基；或者當(dāng)R10和R11作為NR10R11存在時(shí)，它們可與該氮原子一起形成5-7元環(huán)，該環(huán)含有碳或者碳和一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N或S的另外的雜原子；R13是被取代的或未被取代的選自下列基團(tuán)的雜芳基噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、異噁唑基、噁二唑基和噻二唑基，并且當(dāng)R13在R12或R13上被取代時(shí)，該環(huán)通過碳原子相連，每一第二個(gè)R13環(huán)均可未被取代或被一或兩個(gè)未被取代的或在甲基上被1-3個(gè)氟原子取代的C1-2烷基取代；R14是氫或R7；或者當(dāng)R8和R14以NR8R14存在時(shí)，它們可與該氮原子一起形成5-7元環(huán)，該環(huán)含有碳或者碳和一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N或S的另外的雜原子；R15是C(O)R14、C(O)NR8R14、S(O)qNR8R14或S(O)qR7’其中q是0、1或2；條件是f)R7不是未被取代的或被1-3個(gè)氟原子取代的C1-4烷基。
另一方面，本發(fā)明涉及用于治療COPD的藥學(xué)上可接受的組合物，它包括藥學(xué)上可接受的賦形劑和每日至少服用一次的約1-60mg的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及使用式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物以及含有式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的藥用組合物來治療患有COPD的哺乳動物，尤其是人的COPD。該藥物還可用于預(yù)防哺乳動物，尤其是人的與COPD臨床特征前有關(guān)的癥狀。
COPD特征在于肺的慢性炎癥過程，標(biāo)志為塵細(xì)胞、CD8+T-細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞活化和／或數(shù)量的增加。治療COPD最著名的療法是能夠改變嗜中性粒細(xì)胞的運(yùn)輸和活化。認(rèn)為嗜中性粒細(xì)胞在COPD的病理生理學(xué)上起著主要作用。嗜中性粒細(xì)胞活化作用導(dǎo)致許多炎癥介質(zhì)和蛋白酶的釋放，最重要的是嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶能引起進(jìn)行性纖維樣變性、呼吸道狹窄以及肺實(shí)質(zhì)的破壞，而導(dǎo)致呼吸道功能的加速衰退。嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶還是一種強(qiáng)的粘液促分泌素，從而引起為COPD特征的特征性粘液分泌過多。本發(fā)明化合物對嗜中性粒細(xì)胞活性具有明顯的作用，能在體外抑制嗜中性粒細(xì)胞趨化性和脫粒。在動物模型中，本發(fā)明化合物能降低嗜中性粒細(xì)胞從循環(huán)、肺分離和由體內(nèi)大量炎癥導(dǎo)致的水腫中的外滲物。
可引起COPD中PDE4抑制劑的治療活性的其它活性包括支氣管擴(kuò)張和肺神經(jīng)元活性的調(diào)節(jié)。雖然在COPD中，所降低的呼吸道氣流的可逆性程度很低，但小量的增加可具有強(qiáng)的正效應(yīng)，以及逐漸降低可導(dǎo)致對COPD患者生活質(zhì)量的明顯影響的衰退的速度。能至少急性地對COPD中肺功能上產(chǎn)生臨床有意義的改善的吸入性毒蕈堿拮抗劑的能力表明該疾病中可逆性呼吸道阻塞的主要因素與肺神經(jīng)的調(diào)節(jié)異常有關(guān)。雖然尚未詳細(xì)研究，但PDE4抑制劑還可調(diào)節(jié)呼吸道上皮細(xì)胞的活性，即在環(huán)境傷害(如煙)下釋放的前炎癥介質(zhì)的富集源處，并能抑制血管平滑肌增生(與右心衰竭有關(guān)的COPG最后階段中結(jié)構(gòu)的變化)。
本發(fā)明所用的優(yōu)選化合物定義如下當(dāng)式(Ⅰ)化合物的R1是可被一或多個(gè)鹵素取代的烷基時(shí)，該鹵素優(yōu)選是氟和氯，更優(yōu)選被一或多個(gè)氟取代的C1-4烷基。優(yōu)選的鹵代烷基鏈長是一或兩個(gè)碳原子，最優(yōu)選是-CF3、-CH2F、-CHF2、-CF2CHF2、-CH2CF3和-CH2CHF2。式(I)化合物的優(yōu)選R1取代基是CH2-環(huán)丙基、CH2-C5-6環(huán)烷基、C4-6環(huán)烷基、C7-11多環(huán)烷基、(3-或4-環(huán)戊烯基)、苯基、四氫呋喃-3-基、芐基或任選被一或多個(gè)氟取代的C1-2烷基、-(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3、-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3和-(CH2)2-4OH。
當(dāng)R1含有(CR4R5)部分時(shí)，該R4和R5獨(dú)立是氫或烷基。允許該單個(gè)的亞甲基單位如(CR4R5)n或(CR4R5)m分支；每一個(gè)重復(fù)的亞甲基單位是彼此獨(dú)立的，如(CR4R5)n其中n是2，可以是-CH2CH(-CH3)-。該重復(fù)的亞甲基單位或者支鏈烴的單個(gè)氫原子可任選被氟彼此獨(dú)立取代生成如以上所提的優(yōu)選的R1取代基。
當(dāng)R1是C7-11多環(huán)烷基時(shí)，實(shí)例是雙環(huán)[2．2．1]庚基、雙環(huán)[2．2．2]辛基、雙環(huán)[3．2．1]辛基、三環(huán)[5．2．1．02，6]癸基等。其它的實(shí)例公開在Saccamano等，WO 87／06576中，1987年11月5日公開，其全部公開內(nèi)容結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。
Z優(yōu)選是C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NR8R8、C(NR8)NR8R8、CN、C(NOR8)R8、C(O)NR8NR8C(O)R8、C(NR8)NR8R8、C(NCN)NR8R8、C(NCN)SR9、(1-、4-或5-{R8}-2-咪唑基)、(1-、4-或5-{R8}-3-吡唑基)、(1-、2-或5-{R8}-4-三唑基[1，2，3])、(1-、2-、4-或5-{R8}-3-三唑基[1，2，4])、(1-或2-{R8}-5-四唑基)、(4-或5-{R8}-2-噁唑基)、(3-或4-{R8}-5-異噁唑基)、(3-{R8}-5-噁二唑基[1，2，4])、(5-{R8}-3-噁二唑基[1，2，4])、(5-{R8}-2-噁二唑基[1，3，4])、(5-{R8}-2-噻二唑基[1，3，4])、(4-或5-{R8}-2-噻唑基)、(4-或5-{R8}-2-噁唑烷基)、(4-或5-{R8}-2-噻唑烷基)、(1-、4-或5-{R8}-2-咪唑烷基)；最優(yōu)選的是其中Z的R8是R4的那些化合物。
X5優(yōu)選是氫、被1-3個(gè)氟任選取代的C1-2烷基、OR8、CN、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NR8R8或NR8R8。
式(Ⅰ)優(yōu)選的X基團(tuán)是其中X是YR2且Y是氧的X基團(tuán)。式(Ⅰ)優(yōu)選的X2基團(tuán)是其中X2是氧的X2基團(tuán)。式(Ⅰ)優(yōu)選的X3基團(tuán)是其中X3是氫的X3基團(tuán)。優(yōu)選的R2，適當(dāng)時(shí)，是任選被一或多個(gè)鹵素取代的C1-2烷基。該鹵原子優(yōu)選是氟和氯，更優(yōu)選氟。更優(yōu)選的R2是那些其中R2是甲基或氟取代的烷基，尤其是C1-2烷基，如-CF3、-CHF2或-CH2CHF2的基團(tuán)。最優(yōu)選的是-CHF2和-CH3。
優(yōu)選的R3是C(O)NH2、C≡CR8、CN、C(Z’)H、CH2OH、CH2F、CF2H和CF3。更優(yōu)選的是-C≡CH和CN．Z’優(yōu)選是O或NOR8。
優(yōu)選的R7包括任選取代的-(CH2)1-2(環(huán)丙基)、-(CH2)0-2(環(huán)丁基)、-(CH2)0-2(環(huán)戊基)、-(CH2)0-2(環(huán)己基)、-(CH2)0-2(2-、3-或4-吡啶基)、-(CH2)1-2(2-咪唑基)、-(CH2)2(4-嗎啉基)、-(CH2)2(4-哌嗪基)、-(CH2)1-2(2-噻吩基)、-(CH2)1-2(4-噻唑基)和-(CH2)0-2苯基；當(dāng)在-NR10R11中的R10和R11和與它們相連的氮原子一起形成任選含有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的另外的雜原子的5-7元環(huán)時(shí)，優(yōu)選的環(huán)包括，但不限于1-咪唑基、2-(R8)-1-咪唑基、1-吡唑基、3-(R8)-1-吡唑基、1-三唑基、2-三唑基、5-(R8)-1-三唑基、5-(R8)-2-三唑基、5-(R8)-1-四唑基、5-(R8)-2-四唑基、1-四唑基、2-四唑基、嗎啉基、哌嗪基、4-(R8)-1-哌嗪基或吡咯基環(huán)。
當(dāng)在-NR10R14中的R10和R14和與它們相連的氮原子一起形成任選含有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的另外的雜原子的5-7元環(huán)時(shí)，優(yōu)選的環(huán)包括，但不限于1-咪唑基、1-吡唑基、1-三唑基、2-三唑基、1-四唑基、2-四唑基、嗎啉基、哌嗪基和吡咯基。如果適當(dāng)，該代表性的環(huán)可在可利用的氮或碳上被式(Ⅰ)中所述的R7另外取代。這些碳取代基實(shí)例包括，但不限于2-(R7)-1-咪唑基、4-(R7)-1-咪唑基、5-(R7)-1-咪唑基、3-(R7)-1-吡唑基、4-(R7)-1-吡唑基、5-(R7)-1-吡唑基、4-(R7)-2-三唑基、5-(R7)-2-三唑基、4-(R7)-1-三唑基、5-(R7)-1-三唑基、5-(R7)-1-四唑基和5-(R7)-2-四唑基。被R7取代的適當(dāng)?shù)牡〈?，但不限?-(R7)-2-四唑基、2-(R7)-1-四唑基、4-(R7)-1-哌嗪基。如果適當(dāng)，該環(huán)可被R7一或多次取代。
優(yōu)選的含有雜環(huán)的NR10R14基團(tuán)是5-(R14)-1-四唑基、2-(R14)-1-咪唑基、5-(R14)-2-四唑基或4-(R14)-1-哌嗪基。
優(yōu)選的R13環(huán)包括(2-、4-或5-咪唑基)、(3-、4-或5-吡唑基)、(4-或5-三唑基[1，2，3])、(3-或5-三唑基[1，2，4])、(5-四唑基)、(2-、4-或5-噁唑基)、(3-、4-或5-異噁唑基)、(3-或5-噁二唑基[1，2，4])、(2-噁二唑基[1，3，4])、(2-噻二唑基[1，3，4])、(2-、4-或5-噻唑基)、(2-、4-或5-噁唑烷基)、(2-、4-或5-噻唑烷基)或(2-、4-或5-咪唑烷基)。
當(dāng)R7基團(tuán)任選被雜環(huán)如咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或噻唑基取代時(shí)，該雜環(huán)本身在可利用的氮或碳原子上可被R8任選取代，例如1-(R8)-2-咪唑基、1-(R8)-4-咪唑基、1-(R8)-5-咪唑基、1-(R8)-3-吡唑基、1-(R8)-4-吡唑基、1-(R8)-5-吡唑基、1-(R8)-4-三唑基或1-(R8)-5-三唑基。如果適當(dāng)，該環(huán)可被R8一或多次取代。
優(yōu)選的是那些其中R1是-CH2-環(huán)丙基、-CH2-C5-6環(huán)烷基、-C4-6環(huán)烷基、四氫呋喃-3-基、(3-或4-環(huán)戊烯基)、芐基或任選被一或多個(gè)氟取代的-C1-2烷基和-(CH2)2-4OH；R2是甲基或氟取代的烷基，R3是CN或C≡CR8；X是YR2的式(Ⅰ)化合物。
最優(yōu)選的是那些化合物，其中R1是-CH2-環(huán)丙基、環(huán)戊基、甲基或CF2H；R3是CN；X是YR2；Y是氧；X2是氧；X3是氫以及R2是CF2H或甲基。
式(Ⅰ)化合物的優(yōu)選亞類是式(Ⅰa)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是CH2-環(huán)丙基、任選被OH取代的CH2-C5-6環(huán)烷基、C4-6環(huán)烷基、C7-11多環(huán)烷基、(3-或4-環(huán)戊烯基)、苯基、四氫呋喃-3-基、芐基或任選被一或多個(gè)氟取代的C1-2烷基、-(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3、-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3和-(CH2)2-4OH。X是YR2、鹵素、硝基、NR4R5或甲酰胺；X4是 X5是H、R9、OR8、CN、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NR8R8或NR8R8；Y是O或S(O)m’；m’是0、1或2；R2是任選被一或多個(gè)鹵素取代的-CH3或-CH2CH3；R3是氫、C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、鹵素取代的C1-4烷基、CN、CH2OR8、C(Z’)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10或C≡CR8；Z’是O或NOR8；Z是C(O)R14、C(O)OR14、C(O)NR10R14、C(NR10)NR10R14、CN、C(NOR8)R14、C(O)NR8NR8C(O)R8、C(O)NR8NR10R14、C(NOR14)R8、C(NR8)NR10R14、C(NR14)NR8R8、C(NCN)NR10R14、C(NCN)SR9、(1-、4-或5-{R14}-2-咪唑基)、(1-、4-或5-{R14}-3-吡唑基)、(1-、2-或5-{R14}-4-三唑基[1，2，3])、(1-、2、4-或5-{R14}-3-三唑基[1，2，4])、(1-或2-{R14}-5-四唑基)、(4-或5-{R14}-2-噁唑基)、(3-或4-{R14}-5-異噁唑基)、(3-{R14}-5-噁二唑基[1，2，4])、(5-{R14}-3-噁二唑基[1，2，4])、(5-{R14}-2-噁二唑基[1，3，4])、(5-{R14}-2-噻二唑基[1，3，4])、(4-或5-{R14}-2-噻唑基)、(4-或5-{R14}-2-噁唑烷基)、(4-或5-{R14}-2-噻唑烷基)、(1-、4-或5-{R14}-2-咪唑烷基)；R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12或C1-6烷基可任選被以下取代基取代一或多次任選被1-3個(gè)氟取代的C1-2烷基、-F、-Br、-Cl、-NO2、-NR10R11、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OR8、-CN、-C(O)NR10R11、-OC(O)NR10R11、-OC(O)R8、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR9、-NR10C(O)R13、-C(NR10)NR10R11、-C(NCN)NR10R11、-C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)NR10R11、-NR10S(O)2R9、-S(O)m’R9、-NR10C(O)C(O)NR10R11、-NR10C(O)C(O)R10、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基或四唑基；q是0、1或2；R12是C3-7環(huán)烷基、(2-、3-或4-吡啶基)、(1-或2-咪唑基)、哌嗪基、嗎啉基、(2-或3-噻吩基)、(4-或5-噻唑基)或苯基；式(a)中的虛線代表單或雙鍵；R8獨(dú)立選自氫或R9；R9是任選被1-3個(gè)氟取代的C1-4烷基；R10是OR8或R11；R11是氫或任選被1-3個(gè)氟取代的C1-4烷基；或者當(dāng)R10和R11以NR10R11存在時(shí)，它們可與該氮原子一起形成5-7元環(huán)，該環(huán)任選含有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的另外的雜原子；R13是噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、異噁唑基、噁二唑基或噻二唑基，這些雜環(huán)的每一個(gè)都可通過碳原子相連，并且均可未被取代或被一或兩個(gè)C1-2烷基取代；R14是氫或R7；或者當(dāng)R10和R14以NR10R14存在時(shí)，它們可與該氮原子一起形成5-7元環(huán)，該環(huán)任選含有一或多個(gè)選自O(shè)、N或S的另外的雜原子；條件是a)當(dāng)R12是N-咪唑基、N-三唑基、N-吡咯基、N-哌嗪基或N-嗎啉基時(shí)，q不是1；或b)當(dāng)R1是CF2H或CF3，X是F、OCF2H或OCF3，X5是H，Z是C(O)OR14以及R14是未被取代的C1-7烷基時(shí)，R3不是H。
最優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-烯-1-羧酸甲酯；4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-烯-1-羧酸；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；反-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；順-[4-(3，4-雙二氟甲氧基苯基)-4-氰基環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；反-[4-(3，4-雙二氟甲氧基苯基)-4-氰基環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]三(羥甲基)銨甲基鹽；順-[4-(3，4-雙二氟甲氧基苯基)-4-氰基環(huán)己烷-1-羧酸]；反-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]；反-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；反-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；反-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]；反-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-甲酰胺]；順-[4-氰基-4-(3，4-雙二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-甲酰胺]；反-[4-氰基-4-(3，4-雙二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-甲酰胺]；順-[4-氰基-4-(3，4-雙二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-碳酰肼]；順-[4-氰基-4-(3，4-雙二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-(2-乙?；减ｋ?]；順-{4-(3，4-雙二氟甲氧基苯基)-4-氰基-1-(3-甲基[1，2，4]噁二唑-5-基環(huán)己烷}；順-{4-(3，4-雙二氟甲氧基苯基)-4-氰基-1-(2-甲基[1，3，4]噁二唑-5-基)環(huán)己烷}；順-{4-(3，4-雙二氟甲氧基苯基)-4-氰基-1-(2-甲基[1，3，4]噻二唑-5-基)環(huán)己烷}；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-羥基-1-三(甲硫基)甲基環(huán)己烷]；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-羥基環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-羥基環(huán)己烷-1-羧酸]；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-羥基環(huán)己烷-1-甲酰胺]；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-甲氧基-環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-甲氧基-環(huán)己烷-1-羧酸]；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-甲氧基-環(huán)己烷-1-甲酰胺]；反-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-羥基-環(huán)己烷-1-甲醛]；反-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-羥基環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；反-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-羥基環(huán)己烷-1-羧酸]；反-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-甲氧基環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；反-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-甲氧基環(huán)己烷-1-羧酸]；反-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-甲氧基環(huán)己烷-1-甲酰胺]；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-氨基甲酸(carboxamic acid)]；N-甲基-順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-氨基甲酸]；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-N-(2-氰基乙基)甲酰胺]；順-[1-(2-氰基乙基)-5-{4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己基}四唑]；和順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(四唑-5-基)環(huán)己烷]。
對于式(Ⅱ)化合物，優(yōu)選的化合物如下當(dāng)R1是可被一或多個(gè)鹵素取代的烷基時(shí)，該鹵素優(yōu)選是氟和氯，更優(yōu)選是被一或多個(gè)氟取代的C1-4烷基。優(yōu)選的鹵代烷基鏈長是一或兩個(gè)碳原子，最優(yōu)選是-CF3、-CH2F、-CHF2、-CF2CHF2、-CH2CF3和-CH2CHF2。式(Ⅰ)化合物的優(yōu)選R1取代基是CH2-環(huán)丙基、CH2-C5-6環(huán)烷基、C4-6環(huán)烷基、未被取代或被OH取代的C7-11多環(huán)烷基、(3-或4-環(huán)戊烯基)、苯基、四氫呋喃-3-基、芐基或者未取代或被一或多個(gè)氟取代的C1-2烷基、-(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3、-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3和-(CH2)2-4OH。
當(dāng)R1含有(CR4R5)部分時(shí)，該R4和R5獨(dú)立是氫或烷基。允許該單個(gè)的亞甲基單位如(CR4R5)n或(CR4R5)m分支；每一個(gè)重復(fù)的亞甲基單位是彼此獨(dú)立的，如(CR4R5)n其中n是2，可以是如-CH2CH(-CH3)-。該重復(fù)的亞甲基單位或者支鏈的烴的單個(gè)氫原子可未被取代或者被氟彼此獨(dú)立取代生成如以上所提的優(yōu)選的R1取代基。
當(dāng)R1是C7-11多環(huán)烷基時(shí)，實(shí)例是雙環(huán)[2．2．1]庚基、雙環(huán)[2．2．2]辛基、雙環(huán)[3．2．1]辛基、三環(huán)[5．2．1．02，6]癸基等。其它實(shí)例公開在Saccamano等，WO 87／06576中，1987年11月5日公開。
W優(yōu)選是3-5個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基或鏈炔基，其中該鏈烯基或鏈炔基存在一或兩個(gè)雙鍵或三鍵。W最優(yōu)選是乙炔基或1，3-丁二炔基。
Z優(yōu)選是OR14、OR15、SR14、S(O)m’R7、S(O)2NR10R14、NR10R14、NR14C(O)R9、NR10C(O)14、NR10C(O)OR7、NR10C(O)NR10R14、NR10S(O)2NR10R14、NR10C(NCN)NR10R14、NR10S(O)2R7、NR10C(CR4NO2)NR10R14、NR10C(NCN)SR9、NR10C(CR4NO2)SR9、NR10C(NR10)NR10R14、NR10C(O)C(O)NR10R14或NR10C(O)C(O)OR14。
式(Ⅰ)優(yōu)選的X基團(tuán)是那些其中X是YR2且Y是氧的X基團(tuán)。式(Ⅰa)優(yōu)選的X2基團(tuán)是其中X2是氧的X2基團(tuán)。式(Ⅰ)優(yōu)選的X3基團(tuán)是其中X3是氫的X3基團(tuán)。優(yōu)選的R2，適當(dāng)時(shí)，是未被取代或被一或多個(gè)鹵素取代的C1-2烷基。該鹵原子優(yōu)選氟和氯，更優(yōu)選氟。更優(yōu)選的R2是那些其中R2是甲基或氟取代的烷基，尤其是C1-2烷基，如CF3、-CHF2或-CH2CHF2的R2基團(tuán)。最優(yōu)選的是-CHF2和-CH3。
優(yōu)選的R7包括未被取代或者取代的-(CH2)0-2(2-、3-或4-吡啶基)、(CH2)1-2(2-咪唑基)、(CH2)2(4-嗎啉基)、(CH2)2(4-哌嗪基)、(CH2)1-2(2-噻吩基)、(CH2)1-2(4-噻唑基)、未被取代或者取代的嘧啶基和取代的或未被取代的(CH2)0-2苯基。
當(dāng)在-NR10R11中的R10和R11和與它們相連的氮原子一起形成含有碳或碳和至少一個(gè)選自O(shè)、N或S雜原子的5-7元環(huán)時(shí)，優(yōu)選的環(huán)包括，但不限于1-咪唑基、2-(R8)-1-咪唑基、1-吡唑基、3-(R8)-1-吡唑基、1-三唑基、2-三唑基、5-(R8)-1-三唑基、5-(R8)-2-三唑基、5-(R8)-1-四唑基、5-(R8)-2-四唑基、1-四唑基、2-四唑基、嗎啉基、哌嗪基、4-(R8)-1-哌嗪基或吡咯基環(huán)。
當(dāng)在-NR10R14中的R10和R14和與它們相連的氮原子一起形成含有碳或碳和至少一個(gè)選自O(shè)、N或S雜原子的5-7元環(huán)時(shí)，優(yōu)選的環(huán)包括，但不限于1-咪唑基、1-吡唑基、1-三唑基、2-三唑基、1-四唑基、2-四唑基、嗎啉基、哌嗪基和吡咯基。如果適當(dāng)，該代表性的環(huán)可在可利用的氮或碳上被式(Ⅰ)中所述的R7另外取代。這些碳取代基的實(shí)例包括，但不限于2-(R7)-1-咪唑基、4-(R7)-1-咪唑基、5-(R7)-1-咪唑基、3-(R7)-1-吡唑基、4-(R7)-1-吡唑基、5-(R7)-1-吡唑基、4-(R7)-2-三唑基、5-(R7)-2-三唑基、4-(R7)-1-三唑基、5-(R7)-1-三唑基、5-(R7)-1-四唑基和5-(R7)-2-咪唑基。被R7取代的適當(dāng)?shù)牡〈?，但不限?-(R7)-2-四唑基、2-(R7)-1-四唑基、4-(R7)-1-哌嗪基。如果適當(dāng)，該環(huán)可被R7一或多次取代。
優(yōu)選的含有雜環(huán)的NR10R14是5-(R14)1-四唑基、2-(R14)-1-咪唑基、5-(R14)-2-四唑基、4-(R14)-1-哌嗪基或4-(R15)-1-哌嗪基。
優(yōu)選的R13環(huán)包括(2-、4-或5-咪唑基)、(3-、4-或5-吡唑基)、(4-或5-三唑基[1，2，3])、(3-或5-三唑基[1，2，4])、(5-四唑基)、(2-、4-或5-噁唑基)、(3-、4-或5-異噁唑基)、(3-或5-噁二唑基[1，2，4])、(2-噁二唑基[1，3，4])、(2-噻二唑基[1，3，4])、(2-、4-或5-噻唑基)、(2-、4-或5-噁唑烷基)、(2-、4-或5-噻唑烷基)或(2-、4-或5-咪唑烷基)。
當(dāng)R7未被取代或被雜環(huán)如咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或噻唑基取代時(shí)，該雜環(huán)本身在可利用的氮或碳原子上可未被取代或者被R8取代，例如1-(R8)-2-咪唑基、1-(R8)-4-咪唑基、1-(R8)-5-咪唑基、1-(R8)-3-吡唑基、1-(R8)-4-吡唑基、1-(R8)-5-吡唑基、1-(R8)-4-三唑基或1-(R8)-5-三唑基。如果適當(dāng)，該環(huán)可被R8一或多次取代。
優(yōu)選的是那些其中R1是-CH2-環(huán)丙基、-CH2-C5-6環(huán)烷基、未被取代或者被OH取代的-C4-6環(huán)烷基、四氫呋喃-3-基、(3-或4-環(huán)戊烯基)、芐基或者未被取代或被一或多個(gè)氟取代的-C1-2烷基和-(CH2)2-4OH；R2是甲基或氟取代的烷基，W是乙炔基或1，3-丁二炔基；R3是R7，其中R7是未被取代或取代的芳基或雜芳基環(huán)，X是YR2以及Z是OR14、OR15、NR10R14或NR14C(O)R9的式(II)化合物。
最優(yōu)選的是那些，其中R1是-CH2-環(huán)丙基、環(huán)戊基、3-羥基環(huán)戊基、甲基或CF2H；X是YR2；Y是氧；X2是氧；X3是氫以及R2是CF2H或甲基，W是乙炔基或1，3-丁二炔基，并且R3是未被取代或取代的嘧啶基環(huán)的式(Ⅱ)化合物。
最優(yōu)選的式(Ⅱ)化合物是順-[4-(2-氨基嘧啶-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇]，順-[4-(2-氨基嘧啶-4-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇]，反-[4-(2-乙酰氨基嘧啶-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇]，反-[4-(2-氨基嘧啶-5-基乙炔基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇]，順-[4-(2-甲氨基嘧啶-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇]，順-[4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-4-基乙炔基)環(huán)己-1-醇]，順-[4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基乙炔基)環(huán)己-1-醇]，順-[4-(4-氰基噻吩-2-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-環(huán)己-1-醇]，順-[4-(噻唑-2-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇]，順-[4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-4-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-2-基)噻吩2-基乙炔基]環(huán)己-1-醇]，順-[4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-[3-(3-甲基[1，2，4]噁二唑-5-基)苯基]乙炔基)環(huán)己-1-醇]，順-[4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-[3-(5-甲基[1，3，4]噁二唑-2-基)苯基]乙炔基]環(huán)己-1-醇]，順-[4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-[3-(5-甲基[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]乙炔基]環(huán)己-1-醇]，順-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-4-[3-(5-三氟甲基[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基乙炔基]環(huán)己-1-醇，順-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-4-[3-(5-甲基[1，3，4]噻二唑-2-基)苯基乙炔基]環(huán)己-1-醇，反-[4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基乙炔基)環(huán)己基-1-胺]，反-[4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基乙炔基)環(huán)己基-1-甲酰胺]，反-[4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-4-[5-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基]環(huán)己基-1-胺]，環(huán)己基氨基磺酸鹽，順-[4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基乙炔基)環(huán)己基-1-胺]，順-[4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基乙炔基)環(huán)己基-1-甲酰胺]，順-[4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-4-[5-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基]環(huán)己基-1-胺]，環(huán)己基氨基磺酸鹽，反-[4-(2-氨基嘧啶-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己基-1-胺]，環(huán)己基氨基磺酸鹽，或順-[4-(2-氨基嘧啶-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己基-1-胺]，環(huán)己基氨基磺酸鹽。
某些式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物可存在外消旋體和光學(xué)活性體形式；某些還可以存在具有不同物理和生理性質(zhì)的不同的非對映體形式。所有這些化合物都在本發(fā)明范圍之內(nèi)。因此，本發(fā)明另一方面給予外消旋體、單純對映體形式、單純非對映異構(gòu)體形式或者其混合物。
術(shù)語“順”和“反”指所述環(huán)己烷環(huán)的C-1位相對于C-4位的R3基團(tuán)的立體化學(xué)。
術(shù)語“C1-3烷基”、“C1-4烷基”、“C1-6烷基”或“烷基”包括1-10個(gè)碳原子的直或支鏈(除非限制其鏈長)的基團(tuán)，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基等?！版溝┗敝?-6個(gè)碳原子的直或支鏈(除非限制其鏈長)的基團(tuán)，包括，但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丙炔基或3-甲基-2-丙烯基?！碍h(huán)烷基”或“環(huán)烷基烷基”包括3-7個(gè)碳原子的基團(tuán)，如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基或環(huán)己基。除另有說明，“芳基”或“芳基烷基”指6-10個(gè)碳原子的芳環(huán)或芳環(huán)系統(tǒng)，如苯基、芐基、苯乙基或萘基。該芳基優(yōu)選單環(huán)，即苯基。烷基鏈包括1-4個(gè)碳原子的直或支鏈。此處所用“雜芳基”是指含有一或多個(gè)雜原子的芳族環(huán)系統(tǒng)，如咪唑基、三唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、呋喃基或噻吩基。此處所用“鹵代”指所有的鹵素，即氯、氟、溴或碘。
制備方法在美國專利5，552，438(1996年9月3日授權(quán))中完全給出式(Ⅰ)化合物的制備方法。該專利全部結(jié)合到本文中作為參考。式(Ⅱ)化合物是已知的化合物，可以通過以1996年7月4日公開的WO 96／19988的PCT申請PCT／US95／16711或者以1996年12月5日公開的WO96／38150的PCT申請PCT／US96／08080中的方法制備。將這些公開的PCT申請的內(nèi)容結(jié)合到本文中作為參考。
治療方法為應(yīng)用式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽治療COPD，可按標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)方法，將其制成藥用組合物。因此，可應(yīng)用式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、水合物等，制備用于預(yù)防或治療COPD的藥物。
本發(fā)明的藥用組合物包括有效、無毒性量的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物及其藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑?？筛鶕?jù)常用的方法，通過將足以降低COPD癥狀和／或其發(fā)展的量的式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物與標(biāo)準(zhǔn)藥用載體混合來制備的常用劑型，給予式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物。這些方法包括混合、制粒和壓片或者將該適當(dāng)?shù)慕M分溶于所要求的制劑中。
因此，如果用固體載體，可以制成片劑、以粉末或小丸形式填充于硬明膠膠囊中或者制成錠劑或糖錠。固體載體的量變化很大，但優(yōu)選約25mg至約1g。當(dāng)使用液體載體時(shí)，可制成糖漿劑、乳劑、軟明膠膠囊、無菌注射液體如安瓿或者非水溶性液體混懸液。當(dāng)該組合物是膠囊形式時(shí)，任何常規(guī)的包囊方法都是適合的，例如用前面所提的載體填充于硬明膠膠囊殼中。當(dāng)該組合物是軟明膠殼膠囊時(shí)，可以考慮任何常用于制備分散液或懸浮液的藥用載體，如樹膠水溶液、纖維素、硅酸鹽或油類，并置于軟明膠囊殼中。糖漿劑一般由該化合物或其鹽在液體載體如乙醇、甘油或水的混懸液或溶液和矯味劑或著色劑組成。
口服給藥的每日劑量適當(dāng)為約0．001-100mg／kg的式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物或按游離堿計(jì)算的其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選0．01-40mg／kg。每日給予該活性組分1-6次即可足以顯示其活性。
雖然該活性組分可能以純組分形式給藥，但優(yōu)選藥物制劑形式給藥。對于局部給藥，可含有0．001％-10％w／w的活性成分，如制劑重量的1％-2％，雖然可以包含多至10％w／w的活性組分，但優(yōu)選不超過該制劑的5％，更優(yōu)選在0．1％-1％之間。
本領(lǐng)域任何技術(shù)人員認(rèn)知藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的形式和性質(zhì)由其所混合的活性組分的量、給藥的途徑和其它已知的變量決定。
本發(fā)明制劑包含活性組分與一或多種可接受的載體和任選任何其它的治療成分。這些載體必須是“可接受的”，意義是指與該制劑的其它組分相容并對其受者無毒的載體。
優(yōu)選的藥物制劑為口服制劑并且含有每日給予患有COPD或有發(fā)展為COPD危險(xiǎn)的患者至少一次的約1-60mg之間的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物。優(yōu)選的制劑是片劑或者類似的固體劑型，如速釋片劑。更優(yōu)選的制劑是含有5mg、10mg、15mg或20mg量的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物的片劑。最優(yōu)選的制劑是含有約15mg化合物的速釋片；優(yōu)選化合物是順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯 基)環(huán)己烷-1-羧酸]或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、前藥或水合物。
本發(fā)明涉及治療患有COPD的人的方法，或者預(yù)防或降低人體COPD發(fā)作的強(qiáng)度的方法，它通過每日至少一次給予含有1-20mg之間量的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物并混有藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥用組合物來完成。更優(yōu)選的方法包括每日至少給予兩次含有5mg、10mg、15mg或20mg的組合物。最優(yōu)選的組合物包含約15mg的順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]或其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物或水合物并且每日給藥兩次。任何優(yōu)選的組合物都以片劑給藥并且口服給藥。
實(shí)施例1片劑按以下所述的方法，制備含有作為活性組分的順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]和表1中所列的賦形劑的片劑。片劑1
將以上成分分別稱重和過篩。將該活性成分與乳糖單水合物、微晶纖維素和羥基乙酸淀粉鈉混合。向該混合物中加入硬脂酸鎂。將該混合物壓片，再用水溶性薄膜包衣物將片芯包衣?；旌喜襟E1將該酸、乳糖、微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉和硬脂酸鎂稱重。用裝備適當(dāng)篩選器的振動／振搖分離器或相當(dāng)裝置，將每種成分過篩至不再聚集。
步驟2向倉式混合器或相當(dāng)裝置中加入微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、SB-207499和乳糖?；旌现辆?約20分鐘)。
步驟3向該混合器中加入硬脂酸鎂?；旌霞s3分鐘。壓片及包衣步驟1用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)或相當(dāng)?shù)难b置壓片。
步驟2用每克Opadry 7．33g的純化水，制備12％w／w的Opadry包衣混懸液。
步驟3用多孔盤包衣系統(tǒng)或相當(dāng)裝置，將包衣混懸液噴灑在片芯上直至獲得所要求的片重。
步驟4干燥片劑。
當(dāng)按本發(fā)明給予這些化合物時(shí)，無毒副作用。
權(quán)利要求
1．治療COPD的方法，該方法包括給予患有COPD的哺乳動物有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6或-(CR4R5)rR6，其中該烷基部分可被一或多個(gè)鹵素任選取代；m是0-2；n是1-4；r是0-6；R4和R5獨(dú)立選自氫或C1-2烷基；R6是氫、甲基、羥基、芳基、鹵代的芳基、芳氧基C1-3烷基、鹵代的芳氧基C1-3烷基、1，2-二氫化茚基、茚基、C7-11多環(huán)烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環(huán)烷基或含有一或兩個(gè)不飽和鍵的C4-6環(huán)烷基，其中該環(huán)烷基和雜環(huán)部分可任選被OH、1-3個(gè)甲基或一個(gè)乙基取代；條件是a)當(dāng)R6是羥基時(shí)，m是2；或b)當(dāng)R6是羥基時(shí)，r是2-6；或c)當(dāng)R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時(shí)，m是1或2；或d)當(dāng)R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時(shí)，r是1-6；e)當(dāng)n是1并且m是0時(shí)，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中的R6不是H；X是YR2、鹵素、硝基、NR4R5或甲酰胺；Y是O或S(O)m’；m’是0、1或2；X2是O或NR8；X3是氫或X；X4是 X5是H、R9、OR8、CN、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NR8R8或NR8R8；R2獨(dú)立選自任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的-CH3和-CH2CH3；s是0-4；R3是氫、鹵素、C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、鹵素取代的C1-4烷基、-CH=CR8’R8’、任選被R8’取代的環(huán)丙基、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、C(Z’)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10或C≡CR8’；Z’是O、NR9、NOR8、NCN、C(-CN)2、CR8CN、CR8NO2、CR8C(O)OR8、CR8C(O)NR8R8、C(-CN)NO2、C(-CN)C(O)OR9或C(-CN)C(O)NR8R8；Z是C(Y’)R14、C(O)OR14、C(Y’)NR10R14、C(NR10)NR10R14、CN、C(NOR8)R14、C(O)NR8NR8C(O)R8、C(O)NR8NR10R14、C(NOR14)R8、C(NR8)NR10R14、C(NR14)NR8R8、C(NCN)NR10R14、C(NCN)SR9、(2-、4-或5-咪唑基)、(3-、4-或5-吡唑基)、(4-或5-三唑基[1，2，3])、(3-或5-三唑基[1，2，4])、(5-四唑基)、(2-、4-或5-噁唑基)、(3-、4-或5-異噁唑基)、(3-或5-噁二唑基[1，2，4])、(2-噁二唑基[1，3，4])、(2-噻二唑基[1，3，4])、(2-、4-或5-噻唑基)、(2-、4-或5-噁唑烷基)、(2-、4-或5-噻唑烷基)或(2-、4-或5-咪唑烷基)；其中所有這些雜環(huán)系可任選被R14取代一或多次；式(a)中的虛線代表單或雙鍵；Y’是O或S；R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12或C1-6烷基可任選被以下取代基取代一或多次任選被1-3個(gè)氟取代的C1-2烷基、-F、-Br、-Cl、NO2、-NR10R11、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OR8、-CN、-C(O)NR10R11、-OC(O)NR10R11、-OC(O)R8、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR9、-NR10C(O)R13、-C(NR10)NR10R11、-C(NCN)NR10R11、-C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)NR10R11、-NR10S(O)2R9、-S(O)m’R9、-NR10C(O)C(O)NR10R11、-NR10C(O)C(O)R10、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基或四唑基；q是0、1或2；R12是C3-7環(huán)烷基、(2-、3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、噻唑基、三唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、呋喃基、(2-或3-噻吩基)、(4-或5-噻唑基)、喹啉基、萘基或苯基；R8獨(dú)立選自氫或R9；R8’是R8或氟；R9是任選被1-3個(gè)氟取代的C1-4烷基；R10是OR8或R11；R11是氫或任選被1-3個(gè)氟取代的C1-4烷基；或者當(dāng)R10和R11以NR10R11存在時(shí)，它們可與該氮原子一起形成5-7元環(huán)，該環(huán)任選含有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的另外的雜原子；R13是噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、異噁唑基、噁二唑基或噻二唑基，這些雜環(huán)中的每一個(gè)都可通過碳原子相連，并且均可未取代或被一或兩個(gè)C1-2烷基取代；R14是氫或R7；或者當(dāng)R10和R14以NR10R14存在時(shí)，它們可與該氮原子一起形成5-7元環(huán)，該環(huán)任選含有一或多個(gè)選自O(shè)、N或S的另外的雜原子；條件是f)當(dāng)R12是N-吡唑基、N-咪唑基、N-三唑基、N-吡咯基、N-哌嗪基、N-哌啶基或N-嗎啉基時(shí)，q不是1；或g)當(dāng)X2R1是OCF2H或OCF3，X是F、OCF2H或OCF3，X3是H，s是0，X5是H，Z是C(O)OR14以及R14是未取代的C1-7烷基時(shí)，R3不是H。
2．權(quán)利要求1的方法，其中該化合物是其中R1是-CH2-環(huán)丙基、環(huán)戊基、甲基或CF2H；R3是CN；X是YR2；Y是氧；X2是氧；X3是氫以及R2是CF2H或甲基的化合物。
3．權(quán)利要求2的方法，其中受治療者是人，該化合物是4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基4-甲氧基苯基)環(huán)已-1-烯-1-羧酸甲酯；4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-烯-1-羧酸；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；反-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；順-[4-(3，4-雙二氟甲氧基苯基)-4-氰基環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；反-[4-(3，4-雙二氟甲氧基苯基-4-氰基環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]三(羥甲基)銨甲基鹽；順-[4-(3，4-雙二氟甲氧基苯基)-4-氰基環(huán)己烷-1-羧酸]；反-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]；反-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；反-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；209524反-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]；反-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-甲酰胺]；順-[4-氰基-4-(3，4-雙二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-甲酰胺]；反-[4-氰基-4-(3，4-雙二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-甲酰胺]；順-[4-氰基-4-(3，4-雙二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-碳酰肼]；順-[4-氰基-4-(3，4-雙二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-(2-乙酰基碳酰肼)]；順-{4-(3，4-雙二氟甲氧基苯基)-4-氰基-1-(3-甲基[1，2，4]噁二唑-5-基)環(huán)己烷}；順-{4-(3，4-雙二氟甲氧基苯基)-4-氰基-1-(2-甲基[1，3，4]噁二唑-5-基)環(huán)己烷}；順-{4-(3，4-雙二氟甲氧基苯基)-4-氰基-1-(2-甲基[1，3，4]噻二唑-5-基)環(huán)己烷}；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-羥基-1-三(甲硫基)甲基環(huán)己烷]；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-羥基環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-羥基環(huán)己烷-1-羧酸]；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-羥基環(huán)己烷-1-甲酰胺]；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-甲氧基-環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-甲氧基-環(huán)己烷-1-羧酸]；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-甲氧基-環(huán)己烷-1-甲酰胺]；反-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-羥基-環(huán)己烷-1-甲醛]；反-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-羥基環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；反-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-羥基環(huán)己烷-1-羧酸]；反-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-甲氧基環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；反-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-甲氧基環(huán)己烷-1-羧酸]；反-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-甲氧基環(huán)己烷-1-甲酰胺]；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-氨基甲酸(carboxamic acid)]；N-甲基-順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-氨基甲酸]；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-N-(2-氰基乙基)甲酰胺]；順-[1-(2-氰基乙基)-5-{4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己基}四唑]；或順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(四唑-5-基)環(huán)己烷]。
4．權(quán)利要求1的方法，其中受治療者是人，該化合物是順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
5．權(quán)利要求4的方法，其中每日至少給予該化合物兩次。
6．權(quán)利要求5的方法，其中每日給予該化合物兩次，并且每次給予的量在1-20mg之間。
7．權(quán)利要求6的方法，其中每次以片劑形式給予化合物的量為15mg，并且口服使用。
8．預(yù)防性治療有發(fā)展成COPD危險(xiǎn)的哺乳動物的方法，該方法包括每日至少一次給予含1-60mg之間量的式(Ⅰ)化合物并混有藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合物，其中式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽包括 其中R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6或-(CR4R5)rR6，其中該烷基部分可被一或多個(gè)鹵素任選取代；m是0-2；n是1-4；r是0-6；R4和R5獨(dú)立選自氫或C1-2烷基；R6是氫、甲基、羥基、芳基、鹵代的芳基、芳氧基C1-3烷基、鹵代的芳氧基C1-3烷基、1，2-二氫化茚基、茚基、C7-11多環(huán)烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環(huán)烷基或含有一或兩個(gè)不飽和鍵的C4-6環(huán)烷基，其中該環(huán)烷基和雜環(huán)部分可任選被OH、1-3個(gè)甲基或一個(gè)乙基取代；條件是a)當(dāng)R6是羥基時(shí)，m是2；或b)當(dāng)R6是羥基時(shí)，r是2-6；或c)當(dāng)R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時(shí)，m是1或2；或d)當(dāng)R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時(shí)，r是1-6；e)當(dāng)n是1并且m是0時(shí)，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中的R6不是H；X是YR2、鹵素、硝基、NR4R5或甲酰胺；Y是O或S(O)m’；m’是0、1或2；X2是O或NR8；X3是氫或X；X4是 X5是H、R9、OR8、CN、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NR8R8或NR8R8；R2獨(dú)立選自任選被一或多個(gè)鹵素取代的-CH3和-CH2CH3；s是0-4；R3是氫、鹵素、C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、鹵素取代的C1-4烷基、-CH=CR8’R8’、任選被R8’取代的環(huán)丙基、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、C(Z’)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10或C≡CR8’；Z’是O、NR9、NOR8、NCN、C(-CN)2、CR8CN、CR8NO2、CR8C(O)OR8、CR8C(O)NR8R8、C(-CN)NO2、C(-CN)C(O)OR9或C(-CN)C(O)NR8R8；Z是C(Y’)R14、C(O)OR14、C(Y’)NR10R14、C(NR10)NR10R14、CN、C(NOR8)R14、C(O)NR8NR8C(O)R8、C(O)NR8NR10R14、C(NOR14)R8、C(NR8)NR10R14、C(NR14)NR8R8、C(NCN)NR10R14、C(NCN)SR9、(2-、4-或5-咪唑基)、(3-、4-或5-吡唑基)、(4-或5-三唑基[1，2，3])、(3-或5-三唑基[1，2，4])、(5-四唑基)、(2-、4-或5-噁唑基)、(3-、4-或5-異噁唑基)、(3-或5-噁二唑基[1，2，4])、(2-噁二唑基[1，3，4])、(2-噻二唑基[1，3，4])、(2-、4-或5-噻唑基)、(2-、4-或5-噁唑烷基)、(2-、4-或5-噻唑烷基)或(2-、4-或5-咪唑烷基)；其中所有這些雜環(huán)系可任選被R14取代一或多次；式(a)中的虛線代表單或雙鍵；Y’是O或S；R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12或C1-6烷基可任選被以下取代基取代一或多次任選被1-3個(gè)氟取代的C1-2烷基、-F、-Br、-Cl、-NO2、-NR10R11、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OR8、-CN、-C(O)NR10R11、-OC(O)NR10R11、-OC(O)R8、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR9、-NR10C(O)R13、-C(NR10)NR10R11、-C(NCN)NR10R11、-C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)NR10R11、-NR10S(O)2R9、-S(O)m’R9、-R10C(O)C(O)NR10R11、-NR10C(O)C(O)R10、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基或四唑基；q是0、1或2；R12是C3-7環(huán)烷基、(2-、3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、噻唑基、三唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、呋喃基、(2-或3-噻吩基)、(4-或5-噻唑基)、喹啉基、萘基或苯基；R8獨(dú)立選自氫或R9；R8’是R8或氟；R9是任選被1-3個(gè)氟取代的C1-4烷基；R10是OR8或R11；R11是氫或任選被1-3個(gè)氟取代的C1-4烷基；或者當(dāng)R10和R11以NR10R11存在時(shí)，它們可與該氮原子一起形成5-7元環(huán)，該環(huán)任選含有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的另外的雜原子；R13是噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、異噁唑基、噁二唑基或噻二唑基，這些雜環(huán)中的每一個(gè)都可通過碳原子相連，并且均可未取代或被一或兩個(gè)C1-2烷基取代；R14是氫或R7；或者當(dāng)R10和R14以NR10R14存在時(shí)，它們可與該氮原子一起形成5-7元環(huán)，該環(huán)任選含有一或多個(gè)選自O(shè)、N或S的另外的雜原子；條件是f)當(dāng)R12是N-吡唑基、N-咪唑基、N-三唑基、N-吡咯基、N-哌嗪基、N-哌啶基或N-嗎啉基時(shí)，q不是1；或g)當(dāng)X2R1是OCF2H或OCF3，X是OCF2H或OCF3，X3是H，s是0，X5是H，Z是C(O)OR14以及R14是未取代的C1-7烷基時(shí)，R3不是H。
9．權(quán)利要求8的方法，其中該化合物是其中R1是-CH2-環(huán)丙基、環(huán)戊基、甲基或CF2H；R3是CN；X是YR2；Y是氧；X2是氧；X3是氫以及R2是CF2H或甲基的化合物。
10．權(quán)利要求9的方法，其中受治療者是人，該化合物是4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-烯-1-羧酸甲酯；4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-烯-1-羧酸；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；反-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；順-[4-(3，4-雙二氟甲氧基苯基)-4-氰基環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；反-[4-(3，4-雙二氟甲氧基苯基)-4-氰基環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]三(羥甲基)銨甲基鹽；順-[4-(3，4-雙二氟甲氧基苯基)-4-氰基環(huán)己烷-1-羧酸]；反-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]；反-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；反-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；反-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]；反-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-甲酰胺]；順-[4-氰基-4-(3，4-雙二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-甲酰胺]；反-[4-氰基-4-(3，4-雙二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-甲酰胺]；順-[4-氰基-4-(3，4-雙二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-碳酰肼]；順-[4-氰基-4-(3，4-雙二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-(2-乙?；减ｋ?]；順-{4-(3，4-雙二氟甲氧基苯基)-4-氰基-1-(3-甲基[1，2，4]噁二唑-5-基環(huán)己烷}；順-{4-(3，4-雙二氟甲氧基苯基)-4-氰基-1-(2-甲基[1，3，4]噁二唑-5-基)環(huán)己烷}；順-{4-(3，4-雙二氟甲氧基苯基)-4-氰基-1-(2-甲基[1，3，4]噻二唑-5-基)環(huán)己烷}；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-羥基-1-三(甲硫基)甲基環(huán)己烷]；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-羥基環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-羥基環(huán)己烷-1-羧酸]；SB208970順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-羥基環(huán)己烷-1-甲酰胺]；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-甲氧基-環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-甲氧基環(huán)己烷-1-羧酸]；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-甲氧基環(huán)己烷-1-甲酰胺]；反-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-羥基環(huán)己烷-1-甲醛]；反-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-羥基環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；反-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-羥基環(huán)己烷-1-羧酸]；反-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-甲氧基環(huán)己烷-1-羧酸]甲酯；反-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-甲氧基環(huán)己烷-1-羧酸]；反-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-1-甲氧基環(huán)己烷-1-甲酰胺]；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-氨基甲酸]；N-甲基-順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-氨基甲酸]；順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-N-(2-氰基乙基)甲酰胺]；順-[1-(2-氰基乙基)-5-{4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己基}四唑]；或順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(四唑-5-基)環(huán)己烷]。
11．權(quán)利要求9的方法，其中受治療者是人，該化合物是順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
12．權(quán)利要求9的方法，其中每日至少給予該化合物兩次。
13．權(quán)利要求9的方法，其中每日給予該化合物兩次，并且每次給予的量在1-20mg之間。
14．權(quán)利要求13的方法，其中每次以片劑形式給予化合物的量為15mg，并且口服使用。
15．應(yīng)用式(I)化合物制備用于治療COPD的藥物的方法，其中式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是 其中R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6或-(CR4R5)rR6，其中該烷基部分可被一或多個(gè)鹵素任選取代；m是0-2；n是1-4；r是0-6；R4和R5獨(dú)立選自氫或C1-2烷基；R6是氫、甲基、羥基、芳基、鹵代的芳基、芳氧基C1-3烷基、鹵代的芳氧基C1-3烷基、1，2-二氫化茚基、茚基、C7-11多環(huán)烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環(huán)烷基或含有一或兩個(gè)不飽和鍵的C4-6環(huán)烷基，其中該環(huán)烷基和雜環(huán)部分可任選被OH、1-3個(gè)甲基或一個(gè)乙基取代；條件是a)當(dāng)R6是羥基時(shí)，m是2；或b)當(dāng)R6是羥基時(shí)，r是2-6；或c)當(dāng)R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時(shí)，m是1或2；或d)當(dāng)R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時(shí)，r是1-6；e)當(dāng)n是1并且m是0時(shí)，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中的R6不是H；X是YR2、鹵素、硝基、NR4R5或甲酰胺；Y是O或S(O)m’；m’是0、1或2；X2是O或NR8；X3是氫或X；X4是 X5是H、R9、OR8、CN、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NR8R8或NR8R8；R2獨(dú)立選自任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的-CH3和-CH2CH3；s是0-4；R3是氫、鹵素、C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、鹵素取代的C1-4烷基、-CH=CR8’R8’、任選被R8’取代的環(huán)丙基、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、C(Z’)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10或C≡CR8’；Z’是O、NR9、NOR8、NCN、C(-CN)2、CR8CN、CR8NO2、CR8C(O)OR8、CR8C(O)NR8R8、C(-CN)NO2、C(-CN)C(O)OR9或C(-CN)C(O)NR8R8；Z是C(Y’)R14、C(O)OR14、C(Y’)NR10R14、C(NR10)NR10R14、CN、C(NOR8)R14、C(O)NR8NR8C(O)R8、C(O)NR8NR10R14、C(NOR14)R8、C(NR8)NR10R14、C(NR14)NR8R8、C(NCN)NR10R14、C(NCN)SR9、(2-、4-或5-咪唑基)、(3-、4-或5-吡唑基)、(4-或5-三唑基[1，2，3])、(3-或5-三唑基[1，2，4])、(5-四唑基)、(2-、4-或5-噁唑基)、(3-、4-或5-異噁唑基)、(3-或5-噁二唑基[1，2，4])、(2-噁二唑基[1，3，4])、(2-噻二唑基[1，3，4])、(2-、4-或5-噻唑基)、(2-、4-或5-噁唑烷基)、(2-、4-或5-噻唑烷基)或(2-、4-或5-咪唑烷基)；其中所有這些雜環(huán)系可任選被R14取代一或多次；式(a)中的虛線代表單或雙鍵；Y’是O或S；R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12或C1-6烷基可任選被以下取代基取代一或多次任選被1-3個(gè)氟取代的C1-2烷基、-F、-Br、-Cl、-NO2、-NR10R11、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OR8、-CN、-C(O)NR10R11、-OC(O)NR10R11、-OC(O)R8、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR9、-NR10C(O)R13、-C(NR10)NR10R11、-C(NCN)NR10R11、-C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)NR10R11、-NR10S(O)2R9、-S(O)m’R9、-NR10C(O)C(O)NR10R11、-NR10C(O)C(O)R10、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基或四唑基；q是0、1或2；R12是C3-7環(huán)烷基、(2-、3-、或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、噻唑基、三唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、呋喃基、(2-或3-噻吩基)、(4-或5-噻唑基)、喹啉基、萘基或苯基；R8獨(dú)立選自氫或R9；R8’是R8或氟；R9是任選被1-3個(gè)氟取代的C1-4烷基；R10是OR8或R11；R11是氫或任選被1-3個(gè)氟取代的C1-4烷基；或者當(dāng)R10和R11以NR10R11存在時(shí)，它們可與該氮原子一起形成5-7元環(huán)，該環(huán)任選含有至少一個(gè)選自O(shè)、N或S的另外的雜原子；R13是噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、異噁唑基、噁二唑基或噻二唑基，這些雜環(huán)中的每一個(gè)都可通過碳原子相連，并且均可未取代或被一或兩個(gè)C1-2烷基取代；R14是氫或R7；或者當(dāng)R10和R14以NR10R14存在時(shí)，它們可與該氮原子一起形成5-7元環(huán)，該環(huán)任選含有一或多個(gè)選自O(shè)、N或S的另外的雜原子；條件是f)當(dāng)R12是N-吡唑基、N-咪唑基、N-三唑基、N-吡咯基、N-哌嗪基、N-哌啶基或N-嗎啉基時(shí)，q不是1；或g)當(dāng)X2R1是OCF2H或OCF3，X是OCF2H或OCF3，X3是H，s是0，X5是H，Z是C(O)OR14以及R14是未取代的C1-7烷基時(shí)，R3不是H。
16．制備根據(jù)權(quán)利要求15的藥物，其中所用的化合物是其中R1是-CH2-環(huán)丙基、環(huán)戊基、甲基或CF2H；R3是CN；X是YR2；Y是氧；X2是氧；X3是氫以及R2是CF2H或甲基的化合物。
17．根據(jù)權(quán)利要求16的藥物，其中該化合物是順-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，并且受治療者是人。
18．根據(jù)權(quán)利要求15-17中任一項(xiàng)的藥物，其中每日至少給予該藥物兩次。
19．根據(jù)權(quán)利要求15-17中任一項(xiàng)的藥物，其中每日給予該藥物兩次，并且該藥物含量在1-20mg之間。
20．根據(jù)權(quán)利要求15-17中任一項(xiàng)的藥物，其中每次以片劑形式給予藥物的量為15mg，每日至少兩次，并且口服使用。
全文摘要
治療COPD的方法,它包括給予式(Ⅰ)化合物,其中X
文檔編號A61K31/00GK1291891SQ99803407
公開日2001年4月18日 申請日期1999年1月6日 優(yōu)先權(quán)日1998年1月7日
發(fā)明者S·B·克里斯滕森四世, T·托爾菲 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司