專利名稱：治療糖尿病的中藥復(fù)方制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療糖尿病的復(fù)方中藥制劑，具體的說(shuō)是以中藥為原料制備的復(fù)方中藥制劑，本發(fā)明還涉及該中藥制劑的制備工藝。
糖尿病中醫(yī)稱之為消渴病，在我國(guó)已有兩千多年的歷史記載。它是一種慢性的由于體內(nèi)胰島素相對(duì)或絕對(duì)分泌不足而引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂的一種綜合病癥。其發(fā)病率高，病程長(zhǎng)，是目前僅次于癌癥和心腦血管病的第三大疾病。目前，隨著人們生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的改善及生活方式的變化和遺傳基因等因素，使糖尿病的發(fā)病率日益增高。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國(guó)現(xiàn)有糖尿病患者近3，000萬(wàn)人，每年還以70萬(wàn)人的發(fā)展速度遞增。糖尿病分兩種，Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型為胰島素依賴型，Ⅱ型為非胰島素依賴型。其中Ⅱ型患者，即非胰島素依賴型糖尿病患者占糖尿病患者總?cè)藬?shù)的90％左右，嚴(yán)重威脅著人們的健康和生命，而目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)一種既治標(biāo)又治本的理想藥物。
西醫(yī)治療糖尿病大多用磺脲類、雙胍類與胰島素等藥，其降血糖作用雖然明顯，但僅能達(dá)到調(diào)節(jié)代謝紊亂的程度，且副作用大，長(zhǎng)期服用嚴(yán)重?fù)p害肝臟、腎臟，影響胃腸功能，其合并癥更是難以防治。中醫(yī)治療糖尿病歷史悠久，但以往中醫(yī)制劑，僅僅是單純降糖，只治標(biāo)，不治本，療效不夠理想。
本發(fā)明的目的是克服以往中醫(yī)制劑的缺點(diǎn)，提供一種新的治療糖尿病的復(fù)方中藥制劑，既能治標(biāo)，降血糖、尿糖，又能治本，恢復(fù)胰島素功能，以達(dá)到顯著提高糖尿病的治療效果的目的。
本發(fā)明的另一目的是提供該糖尿病復(fù)方中藥制劑的制備工藝。
本發(fā)明的解決方案是基于祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥機(jī)理的認(rèn)識(shí)及治療原則，參考現(xiàn)代藥理學(xué)研究成就，篩選出清熱滋陰、補(bǔ)脾益腎、益氣生津、通脈活絡(luò)的中藥，按中醫(yī)理論組方，提取精華，主治燥熱偏勝、脾腎虛損、絡(luò)脈阻淤、氣陰兩虛所致的糖尿病，尤其是Ⅱ型糖尿病。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種治療糖尿病的復(fù)方中藥制劑，其特征在于它是由下列原料或者是下列原料的醇和/或水提取物作活性成分組成黃連600-900重量份 人參450-750重量份黃芪800-1200重量份玄參450-550重量份知母550-750重量份 黃柏780-1420重量份蒼術(shù)450-550重量份 丹參550-750重量份地骨皮550-750重量份 虎杖450-550重量份。
在上述中藥中較佳的原料重量配比為黃連700-780重量份 人參570-630重量份黃芪970-1070重量份玄參475-525重量份知母630-700重量份 黃柏1100-1250重量份蒼術(shù)475-525重量份 丹參630-700重量份地骨皮630-700重量份 虎杖475-525重量份。
上述的中藥制劑，可以是湯劑、沖劑、膠囊、片劑、口服液或丸劑等任何一種藥劑學(xué)上所說(shuō)的劑型，中藥制劑的制備也可以參照常規(guī)中藥制劑的方法進(jìn)行，但是為提高藥效，本發(fā)明的中藥復(fù)方制劑最好采用下述制備方法。
將上述中藥制成本發(fā)明的復(fù)方中醫(yī)制劑的制備工藝為(1)稱取下列中藥作原料黃連600-900重量份人參450-750重量份黃芪800-1200重量份 玄參450-550重量份知母550-750重量份黃柏780-1420重量份蒼術(shù)450-550重量份丹參550-750重量份地骨皮550-750重量份 虎杖450-550重量份。(2)將上述人參粗粉用醇和\或水加熱回流，得到的提取液作為活性成分Ⅰ；(3)將上述黃連和黃柏粗粉用水或酸水浸漬，得到的浸出液作為活性成分Ⅱ；(4)將上述其余七味藥材，在水中浸泡后煮提，得到的提取液作為活性成分Ⅲ；(5)將上述活性成分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ混合均勻，即可得到本發(fā)明治療糖尿病的復(fù)方制劑。
人參在組方中大補(bǔ)元?dú)?，補(bǔ)脾益肺是方中君藥，其有效成分是人參總皂甙，在步驟(2)上述的熱回流優(yōu)選為三次，熱回流液體優(yōu)選的是乙醇的水溶液，更優(yōu)選的是55％-80％的乙醇溶液，最優(yōu)選的是75％的乙醇溶液，乙醇濃度過(guò)高或過(guò)低都會(huì)造成人參總皂甙提取能力的降低。
在步驟(4)所述的水提工藝中，優(yōu)選的是提取3次，每次2小時(shí)，溶劑量為10倍量。
下面通過(guò)實(shí)施例、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)例和在臨床中利用本發(fā)明的中藥復(fù)方制劑治療糖尿病的應(yīng)用例對(duì)本發(fā)明給予進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。實(shí)施例1本發(fā)明中藥膠囊a的制備按下列重量配比稱取各組分(1)黃連740重量份 人參600重量份黃芪1020重量份 玄參500重量份知母666重量份 黃柏1200重量份蒼術(shù)500重量份 丹參666重量份地骨皮666重量份 虎杖500重量份。
(2)按上述重量配比選取人參粗粉，用75％的乙醇水溶液加熱回流三次，第一次加4倍量75％的乙醇，加熱回流4小時(shí)，第二次加2倍量75％的乙醇，加熱回流2小時(shí)，第三次加2倍量75％的乙醇，加熱回流2小時(shí)，合并提取液，回收乙醇，水液用水飽和的正丁醇提取4次，水液∶正丁醇為(1∶2)，每次靜置10小時(shí)，合并正丁醇液，回收正丁醇，80℃干燥，粉碎成細(xì)粉備用；(3)按上述重量配比選取黃連和黃柏粗粉用0.2％硫酸水浸漬三次，第一次加5倍量0.2％硫酸水，攪拌，浸漬24小時(shí)，第二次加4倍量0.2％硫酸水，攪拌，浸漬24小時(shí)，第一次加3倍量0.2％硫酸水，攪拌，浸漬24小時(shí)，合并浸出液，過(guò)濾，用石灰乳調(diào)pH為9-11，過(guò)濾，加溶劑量10％氯化鈉(w/v)，攪拌，用鹽酸調(diào)pH為2-3，放置過(guò)夜，過(guò)濾，沉淀用少量水洗滌，抽干，80℃干燥，粉碎成細(xì)粉備用；(4)按上述重量配比選取其余七味藥材，揀去雜質(zhì)，用水洗凈泥土、灰塵，加入生藥10倍量水，浸泡2小時(shí)后煮提，以水開(kāi)計(jì)算時(shí)間。第一次煮提2小時(shí)；第二次加入6倍量水煮提1.5小時(shí)；第三次加入5倍量水煮提1.5小時(shí)；合并三次提取液，放置過(guò)夜，抽取上清，加入乙醇，按常規(guī)進(jìn)行醇沉，即真空減壓濃縮至相對(duì)密度1.1后，加入95％乙醇，使含醇量達(dá)到70％，邊加乙醇邊強(qiáng)力攪拌2小時(shí)，放置過(guò)夜(約24小時(shí))，抽取上清液，回收乙醇濃縮至比重達(dá)1.15，噴霧干燥；(5)將上述三種干粉混合均勻，噴入88％的乙醇，置混合機(jī)內(nèi)，攪拌均勻，用搖擺顆粒機(jī)14目制粒，60℃恒溫鼓風(fēng)干燥，使含水量在9％以下，16目選粒，裝入0號(hào)膠囊，每粒0.4克，即得到本發(fā)明所制膠囊a。1克藥粉相當(dāng)于生藥約19克。實(shí)施例2本發(fā)明中藥膠囊b的制備按下列重量配比稱取各組分(1)黃連900重量份 人參750重量份黃芪1200重量份玄參550重量份知母750重量份 黃柏1420重量份蒼術(shù)550重量份 丹參750重量份地骨皮750重量份虎杖550重量份。
(2)按上述重量配比選取人參粗粉，用55％的乙醇水溶液加熱回流三次，第一次加4倍量55％的乙醇，加熱6小時(shí)，第二次加2倍量55％的乙醇，回流3小時(shí)，第三次加2倍量55％的乙醇，回流3小時(shí)，合并提取液，回收乙醇，水液用水飽和的丙醇提取4次，水液∶丙醇為(1∶2)，每次靜置10小時(shí)，合并丙醇液，回收丙醇，80℃干燥，粉碎成細(xì)粉備用；(3)按上述重量配比選取黃連和黃柏粗粉用水浸漬三次，第一次加5倍量水，攪拌，浸漬48小時(shí)，第二次加4倍量水，攪拌，浸漬48小時(shí)，第一次加3倍量水，攪拌，浸漬48小時(shí)，合并浸出液，過(guò)濾，加溶劑量10％的氯化鈉(w/v)，攪拌，用硫酸調(diào)pH為2-3，放置過(guò)夜，過(guò)濾，將沉淀用少量水洗滌，抽干，80℃干燥，粉碎成細(xì)粉備用；
(4)按上述重量配比選取其余七味藥材，揀去雜質(zhì)，用水洗凈泥土、灰塵，加入生藥8倍量水，浸泡2小時(shí)后煮提，以水開(kāi)計(jì)算時(shí)間，第一次煮提2小時(shí)；第二次加入6倍量水煮提2小時(shí)；第三次加入5倍量水煮提2小時(shí)；合并三次提取液，放置過(guò)夜，抽取上清，加入乙醇，按常規(guī)方法進(jìn)行醇沉，濃縮后噴霧干燥；(5)將上述三種干燥粉混合均勻，按實(shí)施例1中步驟(5)制粒、干燥，造粒，裝入0號(hào)膠囊，每粒0.4克，即得到本發(fā)明所制膠囊b。1克藥粉相當(dāng)于生藥約19克。實(shí)施例3本發(fā)明中藥膠囊c的制備按下列重量配比稱取各組分(1)黃連600重量份人參450重量份黃芪800重量份玄參450重量份知母550重量份黃柏780重量份蒼術(shù)450重量份丹參550重量份地骨皮550重量份 虎杖450重量份。
(2)按上述重量配比選取人參粗粉，加入生藥10倍量水，浸泡2小時(shí)后加熱回流，以水開(kāi)計(jì)算時(shí)間，第一次煮提16小時(shí)；第二次加入6倍量水煮提12小時(shí)；第三次加入5倍量水煮提8小時(shí)；合并提取液，用水飽和的正丁醇提取4次，水液∶正丁醇為(1∶2)，每次靜置10小時(shí)，合并正丁醇液，回收正丁醇，80℃干燥，粉碎成細(xì)粉備用；(3)按上述重量配比選取黃連和黃柏粗粉用0.3％鹽酸水浸漬三次，用2mol/L氫氧化鈉調(diào)pH為9-11，其它方法與實(shí)施例1中步驟(3)相同，將得到的沉淀干燥后粉碎備用；(4)按上述重量配比選取其余七味藥材，揀去雜質(zhì)，用水洗凈泥土、灰塵，加入生藥8倍量水，浸泡2小時(shí)后煮提，以水開(kāi)計(jì)算時(shí)間，第一次煮提2小時(shí)；第二次加入6倍量水煮提1.5小時(shí)；第三次加入5倍量水煮提1.5小時(shí)；合并三次提取液，放置過(guò)夜，抽取上清，加入乙醇，按常規(guī)方法進(jìn)行醇沉，濃縮后噴霧干燥；(5)將上述三種干燥粉混合均勻，按實(shí)施例1中步驟(5)制粒、干燥，造粒，裝入0號(hào)膠囊，每粒0.4克，即得到本發(fā)明所制膠囊c。1克藥粉相當(dāng)于生藥約20克。實(shí)施例4本發(fā)明中藥復(fù)方?jīng)_劑a的制備按實(shí)施例1所述的方法，但按下列重量配比稱取各組分黃連900重量份 人參750重量份黃芪1200重量份玄參550重量份知母750重量份 黃柏1420重量份蒼術(shù)550重量份 丹參750重量份地骨皮750重量份 虎杖500重量份。
所得的藥粉經(jīng)混合干燥后，直接作為中藥復(fù)方?jīng)_劑a約430克。實(shí)施例5本發(fā)明中藥復(fù)方?jīng)_劑b的制備按實(shí)施例1所述的方法，但按下列重量配比稱取各組分黃連600重量份人參650重量份黃芪800重量份玄參450重量份知母550重量份黃柏780重量份蒼術(shù)450重量份丹參550重量份地骨皮550重量份 虎杖450重量份。
所得的藥粉經(jīng)混合干燥后，直接作為中藥復(fù)方?jīng)_劑b約380克。實(shí)施例6本發(fā)明中藥復(fù)方丸劑的制備按實(shí)施例1所述的方法，但按常規(guī)中藥丸劑的制備方法制丸劑，每丸約含藥粉1.2克，1克藥粉相當(dāng)于生藥約19克。實(shí)施例7本發(fā)明中藥復(fù)方片劑的制備按實(shí)施例1所述的方法，但按常規(guī)中藥片劑的制備方法制片劑，每片約含藥粉0.3克，1克藥粉相當(dāng)于生藥約19克。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)例1本發(fā)明膠囊a的動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)
用本發(fā)明膠囊a進(jìn)行一次給藥后動(dòng)物的毒性反應(yīng)和死亡情況觀察，計(jì)算LD50。試驗(yàn)時(shí)將本發(fā)明膠囊a(藥粉)按所需濃度用蒸餾水新鮮配制。
試驗(yàn)動(dòng)物ICR品系小白鼠50只，雌雄各半，體重18-22g，由西安醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證，陜醫(yī)動(dòng)證字08-005號(hào)。實(shí)驗(yàn)室室溫18-20℃，相對(duì)濕度60％-70％換氣扇通氣，自然光源12h/日，按性別籠養(yǎng)，每籠10只，每三日清掃籠舍一次。
經(jīng)預(yù)試確定按下列方案給藥，將本發(fā)明膠囊a藥粉用蒸餾水配制成不同濃度的混懸液，依次為46.87％、37.5％、30.0％、24.0％、19.2％。取ICR品系小鼠50只，隨機(jī)平均分為5組，各組雌雄各半，禁食14小時(shí)后分別灌胃，等容積0.2ml/10g給予上述不同濃度本發(fā)明膠囊a水懸液。觀察給藥后7天內(nèi)小鼠一般狀況及各組死亡情況。給藥后小鼠表現(xiàn)為活動(dòng)減少，毛發(fā)豎立，緊縮成團(tuán)，呼吸快而表淺，粘膜微有發(fā)紺，死亡發(fā)生在給藥4-48h間，死亡動(dòng)物無(wú)眼球突出、分泌物、驚厥等表現(xiàn)，粘膜發(fā)紺明顯，其它未見(jiàn)特殊表現(xiàn)。對(duì)死亡小鼠逐只做尸檢，發(fā)現(xiàn)在胃幽門(mén)部有數(shù)個(gè)散在出血點(diǎn)，主要臟器顏色較暗，未見(jiàn)心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胸腺、腸、腹腔等主要臟器有形態(tài)異常。結(jié)果見(jiàn)下表(LD50計(jì)算用NDST軟件處理)表1本發(fā)明膠囊a的半數(shù)致死量LD50(Bliss法)
顯著性指數(shù)G=0.2406 X50=0.7886 Sx=0.0304 G較小，已省略異質(zhì)性檢查Chi2=0.16 Chi2.05=7.82 Sb=1.6831 無(wú)異質(zhì)性回歸方程式Y(jié)(Probit)=-0.3040+6.7256*log(D) r=0.9951LD50=6.1466+/-1.2024(5.0607-7.4656)Feiller異質(zhì)性校正Sx=0.0080 Sb=0.3850LD50=6.1466+/-0.2911 (5.8624-6.4446)因此，本發(fā)明膠囊a給予ICR品系小鼠LD50為6.1466g/kg(以生藥計(jì)為65.15/kg)，LD50的可信限為5.8624-6.4446g/kg(以生藥計(jì)為62.14-68.31/kg)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)例2本發(fā)明膠囊a的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)(大白鼠6個(gè)月長(zhǎng)期毒性試驗(yàn))連續(xù)6個(gè)月對(duì)大白鼠灌胃給予本發(fā)明膠囊a所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，通過(guò)觀察首先出現(xiàn)的癥狀和嚴(yán)重程度，毒副反應(yīng)的靶器官及其恢復(fù)和發(fā)展情況，確定無(wú)毒反應(yīng)劑量，為擬定人用安全劑量提供參考。
將本發(fā)明膠囊a(藥粉)按所需濃度用蒸餾水新鮮配制溶劑。
試驗(yàn)動(dòng)物SD品系大白鼠，由西安醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供(合格證，陜醫(yī)動(dòng)證字08-005號(hào))，體重96-104g，性別雌雄各半。
選健康大白鼠160只。隨機(jī)分為4組，每組40只，雌雄各半?？瞻讓?duì)照組，用蒸餾水等容量20ml/kg灌胃；本發(fā)明膠囊a大劑量組用17.5％本發(fā)明膠囊a藥粉混懸液20ml/kg灌胃，即3.5g/kg，約相當(dāng)于臨床成人每日擬用量的50倍(成人用量3次/日×4粒/次×0.41g/?！?0kg=0.07g/kg·日)；中劑量組用8.75％濃度的混懸液20ml/kg灌胃，即1.75g/kg，約相當(dāng)于臨床成人每日擬用量的25倍；小劑量組用1.75％的混懸液210ml/kg灌胃，即0.35g/kg，約相當(dāng)于臨床成人每日擬用量的5倍。
動(dòng)物飼養(yǎng)條件空調(diào)控溫，室溫18-24℃，相對(duì)濕度45％-70％，用換氣扇通風(fēng)，自然光源12h/日。食固體飼料，由西安醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心按標(biāo)準(zhǔn)配方制備提供，飲自來(lái)水，食水自由。動(dòng)物按性別分籠群養(yǎng)、每籠5只、每三天清掃鼠舍1次。動(dòng)物適應(yīng)性飼養(yǎng)一周后開(kāi)始給藥。
每天灌胃給藥1次，與臨床給藥途徑一致。根據(jù)臨床療程3個(gè)月的情況，大白鼠長(zhǎng)毒周期為6個(gè)月。給藥3個(gè)月后每組處死一半動(dòng)物(20只)，給藥6個(gè)月后每組處死另一半的2/3動(dòng)物(14只)進(jìn)行有關(guān)檢查，另6只作停藥1周的恢復(fù)期試驗(yàn)。給藥期間每周給藥6天，每天上午8-9時(shí)給藥。檢查項(xiàng)目1.一般狀況及體重變化逐口觀察各組大鼠的神態(tài)、活動(dòng)、分泌物、飲食、糞便、毛發(fā)、皮膚等情況，每2周稱體重1次，并隨體重變化調(diào)整劑量。于給藥3個(gè)月、6個(gè)月及停藥恢復(fù)期后，用大白鼠代謝籠、各級(jí)平行分批測(cè)定24小時(shí)食量(g/100g體重)，由于代謝籠數(shù)量有限，每批每組2只，每組共隨機(jī)檢測(cè)10只。2.血液學(xué)檢查于給藥后3個(gè)月、6個(gè)月及停藥恢復(fù)期后，分別股動(dòng)脈采血檢查各組動(dòng)物的血紅蛋白(Hb)、紅細(xì)胞(RBC)、白細(xì)胞(WBC)及分類、血小板(Pt)。3.血液生化學(xué)檢查于給藥后3個(gè)月、6個(gè)月及停藥恢復(fù)期后，分別股動(dòng)脈采血，檢查各組動(dòng)物的一般生化項(xiàng)目，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、尿素氨(BUN)、肌酐(Crea)、總膽紅素(T-BIL)、血糖(GLu)。4.尿液常規(guī)檢查檢查時(shí)間同上。用大白鼠代謝籠收集尿液，項(xiàng)目包括顏色、尿膽紅質(zhì)、尿糖、尿酮、尿蛋白、紅細(xì)胞、白細(xì)跑。5.心電圖檢查時(shí)間同上，主要檢查標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ?qū)?lián)心電圖。6.系統(tǒng)解剖檢查時(shí)間同上。7.主要臟器系數(shù)檢查時(shí)間同上，包括心、肝、脾、肺、腎、胸腺、腎上腺、睪丸、卵巢9個(gè)臟器。8.組織病理學(xué)檢查檢查時(shí)間同上，包括心、肝、脾、肺、腎、胃竇部、十二指腸、空腸、結(jié)腸、膀胱、腸系膜淋巴結(jié)、睪丸、副睪、卵巢、子宮、胸骨(骨髓)、大腦、垂體、腎上腺、胸腺、甲狀腺21個(gè)組織。
對(duì)大鼠一般狀況及體重變化的影響給藥后大鼠一般狀況良好、毛發(fā)光澤，神態(tài)、活動(dòng)正常。眼、鼻無(wú)分泌物、皮膚無(wú)足癬、潰瘍。24小時(shí)攝食量正常，與對(duì)照組比較無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。動(dòng)物體重逐漸增長(zhǎng)，體重變化情況與對(duì)照組比較無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。以上說(shuō)明本發(fā)明膠囊a灌胃給藥3個(gè)月及6個(gè)月對(duì)大鼠一般狀況及體重變化無(wú)明顯影響，結(jié)果見(jiàn)表2及表3。
表2本發(fā)明膠囊a對(duì)大鼠24小時(shí)攝食量的影響
表3本發(fā)明膠囊a對(duì)大鼠體重變化的影響
給藥3個(gè)月、6個(gè)月及恢復(fù)期后，分別在戊巴妥鈉ip淺麻醉下，自股動(dòng)脈采血進(jìn)行各組血象常規(guī)檢查。結(jié)果給藥組動(dòng)物的血象無(wú)明顯變化，且均在正常生理范圍內(nèi)，同對(duì)照組比較無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。說(shuō)明該藥對(duì)大鼠血液學(xué)無(wú)明顯異常影響，結(jié)果見(jiàn)表4。
給藥3個(gè)月、6個(gè)月及恢復(fù)期后，在戊巴妥鈉淺麻醉下，自股動(dòng)脈抽血進(jìn)行各組血液生化學(xué)檢查，包括轉(zhuǎn)氨酶、肝功、腎功、血糖。結(jié)果給藥3個(gè)月及6個(gè)月后大劑量組血糖明顯降低，與對(duì)照組比較有顯著性差異(P＜0.01)。其他各項(xiàng)生化檢查數(shù)值正常，與對(duì)照組比較無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。說(shuō)明該藥對(duì)大鼠轉(zhuǎn)氨酶、肝功、腎功無(wú)明顯異常影響，結(jié)果見(jiàn)表5。
給藥3個(gè)月、6個(gè)月及恢復(fù)期后，分別用大鼠代謝籠收集尿液，每組10只、恢復(fù)期6只、送行尿液常規(guī)檢查。結(jié)果各組動(dòng)物的尿液常規(guī)正常，尿糖、尿酮、尿蛋白、尿膽紅質(zhì)檢查均為陰性。顯微鏡下未發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞及白細(xì)胞，說(shuō)明該藥對(duì)大鼠尿液常規(guī)無(wú)異常影響，結(jié)果見(jiàn)表6。
給藥3個(gè)月、6個(gè)月及恢復(fù)期后，在戊巴比妥鈉ip淺麻醉下，四肢插入電極，測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)聯(lián)Ⅱ心電圖。結(jié)果各給藥組大鼠心率正常，心律齊，S-T段、T波及其他各波未見(jiàn)異常，同對(duì)照組比較心電圖無(wú)異常改變，說(shuō)明本發(fā)明膠囊a對(duì)大鼠心電圖無(wú)異常影響。
表4本發(fā)明膠囊a給藥3個(gè)月、6個(gè)月及停藥14天對(duì)大鼠血象的影響組別 動(dòng)物數(shù)Hb RBC WBC WBC Pt(n)(g/L) (×1012/L)(×109/L) 分葉C淋巴C (×109/L)給藥3個(gè)月后空白對(duì) 20 142.6 6.7±0.6 8.7±2.0 0.11±0.0 0.08±0. 225/6±75.4照組 ±10.342 006大劑量 20 141.9± 6.5±1.0 10.4±3.3 0.16±0.0 0.83±0. 236.8±55.6組18.2 53 045中劑量 20 147.4± 7.0±1.0 9.4±2.1 0.14±0.0 0.86±0. 208.9±48.7組15.1 81 081小劑量 20 139.2± 6.6±0.8 8.6±1.9 0.13±0.0 0.87±0. 197.5±64.7組16.2 49 049給藥6個(gè)月后空白對(duì) 14 155.6± 6.5±0.7 9.9±3.0 0.20±0.0 0.78±0. 235.1±50.3照組 19.0 57 047大劑量 14 150.3± 7.2±1.0 10.6±2.3 0.23±0.0 0.77±0. 261.9±52.8組20.8 56 056中劑量 14 162.6± 6.8±0.8 9.7±2.6 0.18±0.0 0.81±0. 270.9±49.1組18.2 48 068小劑量 14 149.0± 6.7±1.0 10.9±2.2 0.20±0.0 0.76±0. 267.7±59.8組14.8 50 074停藥14天后空白對(duì) 6 146.4± 6.8±1.1 9.6±2.4 0.18±0.0 0.82±0. 192.8±29.8照組 16.5 56 056大劑量 6 148.7± 6.4±1.3 10.2±3.6 0.25±0.0 0.75±0. 251.8±58.4組 9.4 68 068中劑量 6 149.5± 6.6±0.7 9.0±1.5 0.19±0.0 0.79±0. 195.6±68.3組 8.6 45 046小劑量 6 152.0± 7.3±1.2 10.1±3.1 0.20±0.0 0.80±0. 234.8±77.2組20.4 53 053
表5本發(fā)明膠囊a給藥3個(gè)月、6個(gè)月及停藥14天后對(duì)大鼠血液生化指標(biāo)的影響組別動(dòng)ALT AST ALP TPALB GLU Cr BUN T-BILT-CHO物 (U/L) (U/L) (U/L) (g/L) (g/L)(mmol/L)(μmol/L) (mmol/L) (μmol/L)(mmol/L)數(shù)(n)給藥3個(gè)月后空白對(duì) 20 12.4± 74.5± 120.7 87.4± 47.3±5.90± 80.5± 13.6± 4.9± 1.67±照組 6.920.1 ±30.215.39.3 1.6730.3 3.9 2.30.40大劑量 20 11.7± 67.3± 131.6 84.0± 48.2± 4.10±0.94 82.4±3.6 11.6±2.4 5.8±4.9 1.34±0.30組 4.619.6 ±40.1 8.67.4 **中劑量 20 10.7± 77.6± 140.3 89.3± 41.4± 5.48±1.04 86.8±40.2 13.8±2.6 6.2±2.0 1.52±0.75組 5.221.9 ±37.214.86.7小劑量 20 10.9± 74.3± 127.9 94.1± 52.6± 5.66±1.60 92.4±35.8 11.4±2.2 6.6±2.4 1.52±0.74紐 4.223.6 ±28.3 7.0 12.2給藥6個(gè)月后空白對(duì) 14 11.6± 70.3± 114.7 81.8± 33.0± 5.61±1.14 86.4±31.8 12.5±2.5 2.8±1.8 1.58±0.78照組 6.626.7 ±27.215.83.6大劑量 14 12.4± 58.1± 125.0 89.8± 37.0± 4.44±1.10 80.4±22.6 12.3±1.3 3.5±1.6 1.47±0.23組 9.032.3 ±41.9 9.6 15.9*中劑量 14 14.6± 56.2± 136.7 85.0± 36.4± 5.06±1.58 74.6±28.4 11.5±2.0 2.3±2.1 1.56±0.22組 8.344.0 ±42.7 9.46.2小劑量 14 10.2± 63.6± 131.5 88.9± 41.8± 5.51±1.24 91.2±14.1 10.3±2.1 4.0±2.0 1.51±0.21組 4.327.6 ±52.919.3 16.3停藥14天后空白對(duì) 6 15.6± 59.2± 164.4 90.8± 45.1± 5.64±2.82 96.8±32.4 11.2±2.3 3.6±2.2 1.57±0.21照組 7.529.2 ±32.113.47.3大劑量 6 15.9± 55.8± 148.1 95.0± 43.9± 4.71±7.3 85.0±20.2 9.9±2.1 3.6±1.6 1.51±0.23組 8.815.6 ±43.510.8 13.2中劑量 6 11.8± 54.7± 170.0 81.2± 38.8± 5.55±1.90 88.2±14.3 10.7±1.9 4.4±1.3 1.60±0.11組 4.718.2 ±40.321.8 14.2小劑量 6 13.8± 70.4± 162.6 89.4± 36.9± 72.5±26.3 72.5±26.3 11.2±2.1 3.8±1.4 1.52±0.23組 7.432.6 ±17.822.5 12.4與對(duì)照組比較*P＜0.05，**P＜0.01
表6本發(fā)明膠囊a對(duì)大鼠尿液常規(guī)的影響
表7本發(fā)明膠囊a給藥3個(gè)月、6個(gè)月及停藥14天后對(duì)大鼠臟器系數(shù)的影響
給藥3個(gè)月、6個(gè)月及恢復(fù)期，分別股動(dòng)脈放血處死20只、14只及6只大鼠，立即逐只進(jìn)行尸檢，肉眼觀察各組動(dòng)物的心、肝、脾、肺、腎、胃、空腸、結(jié)腸、膀胱、膽囊、腎上腺、胸腺、睪丸、卵巢、子宮、腦、垂體、腹腔、胸腔等主要臟器及體腔的顏色、形態(tài)、病灶等。結(jié)果各組動(dòng)物的主要臟器及體腔無(wú)顏色和形態(tài)異常、肉眼未發(fā)現(xiàn)病理改變，給藥3個(gè)月、6個(gè)月及恢復(fù)期后，處死動(dòng)物、肉眼尸檢后立即剖取每只動(dòng)物的心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胸腺、睪丸、卵巢，用濾紙吸去血液，按臟器大小分別用不同的天平稱濕重，求臟器系數(shù)(g/100g體重或mg/100g體重)。結(jié)果各臟器系數(shù)均在正常生理范圍內(nèi)，且同對(duì)照組比較無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，說(shuō)明該藥對(duì)大鼠臟器系數(shù)無(wú)異常影響，結(jié)果見(jiàn)表7。
給藥3個(gè)月、6個(gè)月及恢復(fù)期后，分別各組股動(dòng)脈放血處死20只、14只及6只動(dòng)物，剖取有關(guān)臟器作組織學(xué)病理檢查，其中對(duì)照組及大劑量組的全部動(dòng)物逐只剖取有關(guān)臟器，中、小劑量組給藥3個(gè)月、6個(gè)月及恢復(fù)期后各6只動(dòng)物剖取有關(guān)臟器。臟器組織包括心、肝、脾、肺、腎、胃部、十二指腸、空腸、結(jié)腸、腸系膜淋巴結(jié)、腎上腺、胸腺、甲狀腺、睪丸、副睪、卵巢、子宮、胸骨(骨髓)、大腦、垂體，考慮到該藥有降低血糖作用，增加了胰腺的組織病理，共計(jì)21個(gè)組織。10％甲醛固定、石蠟包埋切片，HE染色，普通光鏡下與對(duì)照組對(duì)比觀察。結(jié)果各給藥組織臟器組織結(jié)構(gòu)清晰，未發(fā)現(xiàn)與給藥有關(guān)的充血、水腫、變性、壞死、細(xì)胞浸潤(rùn)等病理改變，說(shuō)明本發(fā)明膠囊a未引起中毒性病理改變及延遲性病理改變。
本發(fā)明膠囊a藥粉在大白鼠灌胃給藥6個(gè)月的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中，未引起明顯的中毒反應(yīng)及延遲性毒性反應(yīng)，以體重計(jì)提供動(dòng)物無(wú)毒反應(yīng)劑量為3.5g/kg·日，約相當(dāng)于臨床人擬用量的50倍。
根據(jù)按本發(fā)明所制膠囊臨床療程3個(gè)月的情況，對(duì)SD品系大白鼠進(jìn)行了兩種性別三個(gè)劑量周期6個(gè)月灌胃給藥的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，最大劑量為3.5g/kg·日，約相當(dāng)于臨床人每日擬用量的50倍。給藥后逐日觀察動(dòng)物的一般狀況，每二周稱體重1次，并按體重調(diào)整劑量。于給藥3個(gè)月后處死一半動(dòng)物，給藥6個(gè)月后處死另一半動(dòng)物的2/3，進(jìn)行有關(guān)檢查，另1/3動(dòng)物作停藥二周的恢復(fù)期試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果，在給藥3個(gè)月、6個(gè)月及恢復(fù)期后，本發(fā)明膠囊a對(duì)動(dòng)物一般狀況、血液學(xué)、血液生化學(xué)、尿液及心電圖均無(wú)明顯影響，系統(tǒng)解剖、臟器系數(shù)及組織病理學(xué)檢查也未發(fā)現(xiàn)異常病理改變。故在大白鼠6個(gè)月灌胃給藥的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中、未發(fā)現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)和延遲性毒性反應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)例3本發(fā)明膠囊a與功能主治有關(guān)的主要藥效學(xué)試驗(yàn)對(duì)本發(fā)明膠囊a對(duì)正常小鼠、四氧嘧啶性及腎上腺素性高血糖大鼠的降糖作用，以及對(duì)家兔耗耐量的影響進(jìn)行了試驗(yàn)，為正確評(píng)價(jià)其藥理作用提供了依據(jù)。
受試藥物為本發(fā)明膠囊a，所用的溶劑為蒸餾水，用蒸餾水配制成所需濃度的混懸液。
試驗(yàn)動(dòng)物為ICR品系小白鼠、SD品系大白鼠，日本大耳白家兔，均由西安醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，陜醫(yī)動(dòng)證字08-005號(hào)。小鼠體重22-25g，大鼠體重180-250g，家兔體重2.0-2.5kg。性別雌雄各半，每組動(dòng)物數(shù)為小鼠大鼠每組10只，家兔每組6只。室溫18-20℃，相對(duì)濕度62％-70％1.對(duì)四氧嘧啶性高血糖模型大鼠降糖作用將60只大鼠隨機(jī)分為6組，每組10只，雄雌各半生理鹽水對(duì)照組；四氧嘧啶高血糖模型鹽水對(duì)照組；模型+本發(fā)明膠囊a大、中、小劑量(1.0、0.5、0.25g/kg下同)組；模型+降糖靈(90mg/kg；江蘇金壇市制藥廠，950811，下同)組。動(dòng)物禁食12h后，斷尾采血，測(cè)血中血糖(葡萄糖氧化酶-過(guò)氧化物酶法，下同)水平后，除生理鹽水對(duì)照組外，其余各級(jí)動(dòng)物均于皮下靜脈注射四氧嘧啶(Sigma公司產(chǎn)品)40mg/kg造模，同時(shí)灌胃給予20％葡萄糖溶液3ml/100g體重，以預(yù)防低血糖休克。造模48h后，空腹采血，測(cè)血糖，確證血糖已升高。造模72h后，開(kāi)始灌胃給藥，等容量2ml/100g，每日一次，連續(xù)10d，末次給藥4h后，空腹斷尾采血測(cè)血糖，計(jì)算血糖降低絕對(duì)值，數(shù)據(jù)進(jìn)行組間t檢驗(yàn)。結(jié)果見(jiàn)表8。
表8本發(fā)明膠囊a對(duì)四氛嘧啶性高血糖模型大鼠血糖的影響
與造模前比較▲▲P＜0.01，與高糖模型鹽水組比較*P＜0.05，**P＜0.01結(jié)果表明，高糖模型組動(dòng)物血糖水平非常明顯高于造模前水平(P＜0.01)。模型+降糖靈組動(dòng)物給藥后血糖水平較模型鹽水組明顯降低，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義非常顯著(P＜0.01)。本發(fā)明膠囊a大、中劑量組較模型鹽水組血糖水平降低亦非常明顯(P＜0.01)，小劑量組也有降低作用(P＜0.05)。結(jié)果提示本發(fā)明膠囊a對(duì)四氧嘧啶性高血糖模型大鼠血糖水平有明顯降低作用。2.對(duì)腎上腺素性高血糖模型大鼠降糖作用將60只大鼠隨機(jī)分為6組，每組10只，雌雄各半正常鹽水對(duì)照組；腎上腺素模型鹽水組，模型+降糖靈組；模型+本發(fā)明膠囊a大、中、小劑量組。實(shí)驗(yàn)前動(dòng)物禁食12h，斷尾采血，測(cè)正常血糖水平后，除正常鹽水對(duì)照組外，其余各組動(dòng)物皮下注射腎上腺素1.0mg/kg造模，1h后空腹采血，測(cè)血糖，確證血糖已升高，并開(kāi)始灌胃給藥一次，給藥后0.5、1.0、2.0h，空腹斷尾采血測(cè)血糖。結(jié)果見(jiàn)表9。
表9本發(fā)明膠囊a對(duì)腎上腺素性高血糖模型大鼠血糖的影響
與造模前比較▲▲P＜0.01，與高糖模型鹽水組比較*P＜0.05，**P＜0.01結(jié)果顯示，高糖模型組的動(dòng)物血糖水平非常明顯高于造模前水平(P＜0.01)。模型+降糖靈組動(dòng)物給藥后血糖水平較模型鹽水組降低非常顯著(P＜0.01)。本發(fā)明膠囊a大劑量組較模型鹽水組血糖水平亦非常明顯降低，中、小劑量組給藥后0.5h血糖降低不明顯(P＞0.05)，但給藥后1.0和2.0h則有明顯的降糖作用(P＜0.05或P＜0.01)，結(jié)果提示本發(fā)明膠囊a對(duì)腎上腺素性高血糖模型大鼠血糖水平有明顯降低作用。3.對(duì)正常小鼠血糖的影響將50只小鼠隨機(jī)分為5組，每組10只，雌雄各半正常鹽水對(duì)照組；優(yōu)降糖組(10mg/kg，天津藥物研究院新技術(shù)開(kāi)發(fā)公司，961075)；本發(fā)明膠囊a大、中、小劑量組。給藥組動(dòng)物連續(xù)灌胃給藥4d，每天一次，等容量0.2ml/10g。末次給藥前禁食12h，未次給藥后0.5、1.0h，分別斷尾、眼眶采血，測(cè)定血糖。結(jié)果見(jiàn)表10。
表10本發(fā)明膠囊a對(duì)正常小鼠血糖的影響
與正常鹽水對(duì)照組比較*P＜0.05，**P＜0.01比較結(jié)果顯示，連續(xù)給藥4d，本發(fā)明膠囊a各劑量組在末次給藥后0.5h、1.0h均有非常明顯的降低正常小鼠血糖作用，與正鹽水組比較有非常顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，但中、小劑量組末次給藥后1.0h其降糖作理不顯著(P＞0.05)。說(shuō)明本發(fā)明膠囊a對(duì)正常小鼠有明顯降低血糖作用。4.對(duì)家兔糖耐量的影響家兔36只隨機(jī)分為6組，雌雄各半，每組6只正常鹽水對(duì)照組；鹽水葡萄糖組；降糖靈+葡萄糖組；本發(fā)明膠囊a大、中、小劑量+葡萄糖組。實(shí)驗(yàn)前各組動(dòng)物禁食14h，空腹采血后，灌胃給藥等容量10ml/kg，1h后腹腔注射50％葡萄糖4ml/kg，耳動(dòng)脈采血測(cè)定給糖后0.5、1.0、2.0、3.0h血糖值，繪制家兔糖耐量曲線，并用求積儀測(cè)量血糖曲線下面積，進(jìn)行組間顯著性t檢驗(yàn)。結(jié)果見(jiàn)表11。
表11本發(fā)明膠囊a對(duì)家兔糖耐量的影響(n=6)
同鹽水+葡萄糖組比較**P＜0.01本發(fā)明膠囊a對(duì)家兔糖耐量的影響結(jié)果表明給藥組均能明顯降低糖耐量曲線，不同時(shí)間點(diǎn)血糖均低于鹽水葡萄糖組，降糖靈和本發(fā)明膠囊a大、中劑量糖耐量曲線下面積與鹽水葡萄糖組比較有非常顯著的統(tǒng)計(jì)意義(P＜0.01)，小劑量組血糖曲線下面積亦有降低的趨勢(shì)，但統(tǒng)計(jì)不顯著(P＞0.05)。說(shuō)明本發(fā)明膠囊a有明顯提高家兔糖耐量的作用。
本發(fā)明膠囊a灌胃給藥，對(duì)正常小鼠血糖水平有明顯降低作用；對(duì)四氧嘧啶性和腎上腺素性高血糖模型大鼠血糖水平均有明顯降低作用；使家兔糖耐量曲線明顯下移，能明顯提高家兔糖耐量。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)例4本發(fā)明膠囊a對(duì)四氧嘧啶性糖尿病大鼠血清胰島素水平的影向試驗(yàn)動(dòng)物SD大白鼠、體重150-200g，由西安醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
儀器ONE TOUCH Ⅱ型血糖儀(美國(guó)強(qiáng)生公司產(chǎn)品)。Fj-2008γ-射線免疫計(jì)數(shù)器(西安262廠產(chǎn)品)。
藥品及試劑本發(fā)明膠囊a，1g藥粉相當(dāng)于約19g生藥，實(shí)驗(yàn)時(shí)用蒸餾水配制成所需濃度的混懸液。四氧嘧啶(Alloxan，Sigma公司產(chǎn)品)。降糖靈(批號(hào)950811，江蘇金壇市制藥廠)，胰島素放免測(cè)試藥盒(北京北方生物技術(shù)研究所)將100只大鼠隨機(jī)分為二組生理鹽水對(duì)照組(n=10)及四氧嘧啶糖尿病模型組(n=90)。動(dòng)物禁食12h，斷尾采血，測(cè)正常血糖及胰島素水平后，模型組動(dòng)物腹腔注射4％四氧嘧啶生理鹽水溶液0.4ml/100g，每天一次。對(duì)照組注射等容量生理鹽水。注射后第五天、空腹采血，測(cè)正常血糖及胰島素水平。模型組選擇血糖在17-27.7mol/L動(dòng)物，將其重新分組，各組間血糖平均值差異不超過(guò)1.11mmol/L。動(dòng)物分組為生理鹽水對(duì)照組、模型鹽水組、模型+降糖靈(90mg/kg)組。各組動(dòng)物按20mg/kg灌胃給藥或生理鹽水，每天一次連續(xù)20天、于第10、20天空腹測(cè)血糖及胰島素水平。結(jié)果各給藥組動(dòng)物第10天和第20天，血糖值明顯降低；本發(fā)明膠囊a大、中劑量組動(dòng)物第20天血清胰島素水平升高更明顯(P＜0.01)。提示本發(fā)明膠囊a對(duì)四氧嘧啶性糖尿病大鼠血糖有明顯降低作用，并能促進(jìn)胰島素的分泌，說(shuō)明該藥對(duì)四氧嘧啶致大鼠胰臟損傷有一定的恢復(fù)作用(結(jié)果見(jiàn)表12)。
表12本發(fā)明膠囊a對(duì)血糖及血清胰島素水平的影響
與造模前比較▲▲P＜0.01，與高糖模型鹽水組比較*P＜0.05，**P＜0.01藥理學(xué)研究表明，本發(fā)明的本發(fā)明膠囊a對(duì)四氧嘧啶性高血糖下的血糖有明顯的降低作用，并能促進(jìn)其胰島素的分泌，對(duì)四氧嘧啶胰島β細(xì)胞的損傷有一定的修復(fù)作用。應(yīng)用例1本發(fā)明膠囊a治療糖尿病109例臨床觀察在1997年2-10月經(jīng)用本發(fā)明膠囊a治療糖尿病療程達(dá)45天的109例糖尿病患者的臨床療效觀察分析如下一試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)1.納入病例標(biāo)準(zhǔn)凡符合1980年WHO糖尿病分類診斷標(biāo)準(zhǔn)者，可做為納入病例。
2.排除病例標(biāo)準(zhǔn)(包括不適應(yīng)癥或剔除標(biāo)準(zhǔn))(1)患者在用本發(fā)明中藥制劑前血糖雖高于正常，但通過(guò)飲食控制，增加活動(dòng)量等后，空腹血糖＜7.8mmol/L；或餐后2小時(shí)血糖＜11.1mmol/L(200mg/dL)。
(2)年齡在18歲以下或年齡在65歲以上患者，妊娠哺乳期婦女及對(duì)本藥過(guò)敏者。
(3)不合作者(指不能配合飲食控制或不按規(guī)定用藥而影響療效者)。
(4)有嚴(yán)重心、肝、腎等并發(fā)癥，或合并有其它嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病患者。
(5)近1月內(nèi)有糖尿病酮癥，酮癥酸中毒以及感染者。
(6)未滿規(guī)定觀察期而中斷治療，無(wú)法判斷療效或資料不全者。
二、觀測(cè)指標(biāo)1.安全性觀測(cè)(1)一般體格檢查。
(2)血、尿糖觀測(cè)及血、尿常規(guī)觀測(cè)。
(3)部分患者作心、腎、肝功能檢查。
2.療效性觀測(cè)(1)詳細(xì)詢問(wèn)病史，了解患者的飲食情況、活動(dòng)量、心理狀態(tài)、糖尿病知識(shí)，應(yīng)激狀態(tài)等影響血糖變化的因素，觀察主要臨床癥狀及體征的變化情況。
(2)空腹及餐后2小時(shí)血糖監(jiān)測(cè)，用藥后每7-10天一次。
(3)24小時(shí)尿糖定量檢測(cè)，用藥后每7-10天一次。
(4)糖化血紅蛋白檢測(cè)。
(5)血漿胰島素C肽檢測(cè)。
(6)胰高血糖素檢測(cè)。
(7)胰島素耐量試驗(yàn)。
(8)胰島細(xì)胞抗體、胰島素受體、抗體檢測(cè)。
以上(1)、(2)必做，其它可根據(jù)病癥的需要及醫(yī)療條件選作。服本發(fā)明膠囊a后要求每10-15天檢測(cè)空腹血糖、尿糖。一個(gè)療程(45天)與治療前對(duì)照觀察。
自觀察之日起，要求患者進(jìn)行合理的飲食控制。按不同勞動(dòng)強(qiáng)度和體型大致主食規(guī)定如下休息或超標(biāo)準(zhǔn)體重量者，每日主食控制在200-300g。
一般勞動(dòng)者，每日300-350g。
重體力勞動(dòng)者每日400-500g，主食以外所需熱量酌情由副食補(bǔ)充。
三臨床觀察1.一般資料a.性別年齡男性患者65例，女性44例，其中Ⅰ型(胰島素依賴型)患者4例Ⅱ型(非胰島素依賴型)患者105例如表13所示，發(fā)病年齡為46-65歲之間，共87例，占本組79.81％(87/109)，主要為Ⅱ型糖尿病患者。
表13年齡性別分布表
b.職業(yè)本組干部76人，工人21人，家庭婦女8人，農(nóng)民3人，其他1人，明顯以干部發(fā)病率高，占本組69.72％(76/109)。大多數(shù)干部可能因體力活動(dòng)少，生活飲食條件較優(yōu)越，故發(fā)病率高。
c.病程最短不足一年，最長(zhǎng)達(dá)20多年(見(jiàn)表14)。
表14病程及性別分布表
2.治療與觀察a.用藥方法本發(fā)明膠囊a，主治Ⅱ型糖尿病，對(duì)Ⅰ型糖尿病無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥患者也可試驗(yàn)性治療。用法日服三次，每次口服本發(fā)明膠囊a4粒，連服45天。
b.療程服藥45天為一療程，服藥期間每隔10-15日復(fù)查空腹血糖、尿糖和餐后血、尿糖。其中13例作了胰島功能測(cè)定，進(jìn)行治療前后對(duì)比。
3.療效判定標(biāo)準(zhǔn)(1979年中國(guó)糖尿病會(huì)議標(biāo)準(zhǔn))a.顯效治療后癥狀基本消失，空腹血糖＜7.2mmol/L，餐后2小時(shí)血糖＜8.3mmol/L，24小時(shí)尿糖定量＜10.0g；或血糖、24小時(shí)尿糖定量較治療前下降30％以上。
b.有效治療后癥狀明顯改善，空腹血糖＜8.3mmol/L，餐后2小時(shí)血糖＜10.0mmol/L，24小時(shí)尿糖定量＜25.0g；或血糖、24小時(shí)尿糖定量較治療前下降10％以上。
c.無(wú)效治療后癥狀無(wú)明顯改善，血糖、尿糖下降未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。
4.結(jié)果與結(jié)論a.血糖本組除無(wú)效者4例外，余105例平均血糖下降值5.94±2.5mmol/L，治療前、后血糖變化如下表15表15療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)
b.癥狀治療后癥狀均有明顯改善或癥狀消失(見(jiàn)表16)。
c.不良反應(yīng)約8％患者用藥過(guò)程中有腹脹、納差、稀便或便泌，經(jīng)改為飯中或飯后服藥后癥狀緩解，均可繼續(xù)治療。
表16治療前后癥狀比較表
4.結(jié)論本組109例糖尿病患者(Ⅰ型4例，Ⅱ型105例)初步臨床觀察表明，該藥確有明顯降糖效果，總有效率高達(dá)96.33％(顯效率63.33％，有效率；33.03％)無(wú)效者4例(Ⅰ型3例，Ⅱ型1例)僅占3.67％，其中5例患者曾用胰島素治療，加服本發(fā)明膠囊a后逐漸減少胰島素用量，目前3例已停用胰島素，而血糖仍能維持理想水平。
服用本發(fā)明膠囊a主治Ⅱ型糖尿病，對(duì)Ⅰ型也有一定療效。該藥不僅能有效地控制血糖，對(duì)臨床合并癥的預(yù)防和癥狀的改善亦有較好效果，故不失為糖尿病治療用藥中一個(gè)很有前途的藥。應(yīng)用例2某男，65歲，于1992年自感乏力、多尿、多飲、消瘦、偏食甜食，治療前化驗(yàn)血糖12.1mmol/L，尿糖++，診斷為Ⅱ型糖尿病。曾服用多種藥品治療，但療效不理想，經(jīng)常反復(fù)，且乏力明顯，雙下肢麻痛，每日進(jìn)食主食250g。服用本發(fā)明實(shí)施例2沖劑a治療觀察，日服三次，每次口服本發(fā)明實(shí)施例4沖劑a1.6克，服藥30天后，血糖降至8.2mmol/L，目前一般情況良好，有時(shí)雙下膠有短時(shí)間麻痛，血糖餐后2小時(shí)7.2mmol/L尿糖陰性，現(xiàn)已繼續(xù)服藥治療中。按療效判定標(biāo)準(zhǔn)，屬顯效。應(yīng)用例3某男，53歲。于97年7月份，開(kāi)始口渴、多食、多飲、多尿、消瘦、乏力、視力差，查體血壓15/10Kpa，心肺(-)，經(jīng)作糖耐量及胰島釋放試驗(yàn)，診斷為Ⅰ型糖尿病。治療前血糖17.5mmol/L，尿糖++++。服用本發(fā)明實(shí)施例3沖劑b，日服三次，每次口服本發(fā)明實(shí)施例5沖劑b1.6克，服藥后30天后血糖下降為4.4mmol/L，尿糖陰性，上述臨床癥狀完全消失。目前自感一般情況良好，血糖檢查在6.3mmol/L以下，尿糖陰性，飲食每日500g以上且能吃水果等。按療效判定標(biāo)準(zhǔn)，屬顯效。應(yīng)用例4某女，44歲。4年前多食、消瘦、乏力，檢查血糖高，進(jìn)一步作糖耐量胰島素釋放試驗(yàn)、確認(rèn)為糖尿?、蛐?。用西藥降糖藥D860，降糖靈后血糖控制不佳而改用本發(fā)明實(shí)施例6丸劑口服治療，治療前空腹血糖14.7mmol/L，尿糖定性++，日服三次，每次口服本發(fā)明實(shí)施例6丸劑1粒，服藥后46天空腹血糖降至5.8mol/L。目前一般情況佳，臨床多食，消瘦，乏力等癥狀消失，飲食已不嚴(yán)格控制，并進(jìn)食少量水果，血糖控制得滿意，現(xiàn)仍進(jìn)行維持治療。按療效判定標(biāo)準(zhǔn)，屬顯效。應(yīng)用例5某男65歲97年4月開(kāi)始有多飲、多尿、吐，體重逐漸減輕，三周內(nèi)體重減少14Kg，血糖15.7mmol/L，尿糖++++，查體血壓18/12KPa，心肺(-)，體重68kg，血脂粘度高，診斷為Ⅱ型糖尿病。服用本發(fā)明膠囊b治療，日服三次，每次口服本發(fā)明實(shí)施例2膠囊b4粒，服藥10日后，血糖降至10.8mmol/L，尿糖++，繼續(xù)服藥26日后測(cè)血糖6.3mmol/L，尿糖陰性，體重70kg，體重增加2kg，經(jīng)30天治療“三多一少”癥狀完全消失，目前一般情況良好，飲食已不控制，能吃水果及點(diǎn)心等食品。血糖保持在5-7mmol/L之間，尿糖陰性，藥量自行調(diào)整。按療效判定標(biāo)準(zhǔn)，屬顯效。應(yīng)用例6某男，61歲。91年5月查體時(shí)發(fā)現(xiàn)糖尿病，診斷為Ⅱ型糖尿病，血糖14.0mmol/L，尿糖+++，但未治療。97年3月查血糖為14.2mmol/L及12.9mmol/L，尿糖為+++。97年4月1日測(cè)血糖為13.9mmol/L，尿糖+++，開(kāi)始用本發(fā)明實(shí)施例3膠囊c治療。日服三次，每次口服本發(fā)明膠囊c4粒，一月后血糖6.8mol/L，尿糖陰性。目前飲食不控制，一直正常，每日用2-3粒，有時(shí)不用藥。98年2月2日在停藥20天后測(cè)血糖仍為7.1mmol/L，一般情況良好。按療效判定標(biāo)準(zhǔn)，屬顯效。
本發(fā)明的中藥復(fù)方制劑所選出清熱滋陰、補(bǔ)脾益腎、益氣生津、通脈活絡(luò)的中藥，均系藥典藥物，按中醫(yī)理論組方，提取精華，主治燥熱偏勝、脾腎虛損、絡(luò)脈阻淤、氣陰兩虛所致的糖尿病尤其是Ⅱ型糖尿病。經(jīng)6000多例糖尿病患者的臨床觀察，總有效率為96.33％。一般的講1.一個(gè)療程為兩個(gè)月，在一般情況下，患者服用十日左右起效，服用一個(gè)月后，血糖、尿糖降至正?；蚪咏＃院蟮闹委?，視血糖情況可逐漸減少中藥量維持。
2.服用兩個(gè)月后，約80％患者的胰島功能有不同程度的恢復(fù)和提高。
3.本發(fā)明復(fù)方中藥制劑既可以治標(biāo)，降低血糖、尿糖，又可治本，使患者逐漸恢復(fù)和提高胰島功能，是目前國(guó)內(nèi)外治療糖尿病的同類藥物療效尚不能達(dá)到的一種藥品。
權(quán)利要求
1．一種治療糖尿病的復(fù)方中藥制劑，其特征在于它是由下列原料或者是下列原料的醇和/或水提取物作活性成分組成黃連600-900重量份 人參450-750重量份黃芪800-1200重量份玄參450-550重量份知母550-750重量份 黃柏780-1420重量份蒼術(shù)450-550重量份 丹參550-750重量份地骨皮550-750重量份 虎杖450-550重量份。
2．按照權(quán)利要求1所述的復(fù)方中藥制劑，其特征在于它是由上述原料或者是上述原料的醇和/或水提取物作活性成分組成黃連700-780重量份 人參570-630重量份黃芪970-1070重量份玄參475-525重量份知母630-700重量份 黃柏1100-1250重量份蒼術(shù)475-525重量份 丹參630-700重量份地骨皮630-700重量份 虎杖475-525重量份。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的復(fù)方中藥制劑，其特征在于它是由上述原料或者是上述原料的醇和/或水提取物作活性成分組成黃連740重量份 人參600重量份黃芪1020重量份玄參500重量份知母666重量份 黃柏1200重量份蒼術(shù)500重量份 丹參666重量份地骨皮666重量份 虎杖500重量份。
4．根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)所述的治療糖尿病復(fù)方中藥制劑，其特征在于所述的藥劑是任何一種藥劑學(xué)上所說(shuō)的劑型。
5．根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療糖尿病復(fù)方中藥制劑，其特征在于所述的藥劑劑型是膠囊。
6．一種治療糖尿病的復(fù)方中藥制劑的制備方法，其特征在于工藝流程包括(1)稱取下列中藥作原料黃連600-900重量份 人參450-750重量份黃芪800-1200重量份玄參450-550重量份知母550-750重量份 黃柏780-1420重量份蒼術(shù)450-550重量份 丹參550-750重量份地骨皮550-750重量份 虎杖450-550重量份。(2)將上述人參粗粉用醇和\或水加熱回流，得到的提取液作為活性成分Ⅰ；(3)將上述黃連和黃柏粗粉用水或酸水浸漬，得到的浸出液作為活性成分Ⅱ；(4)將上述其余七味藥材，在水中浸泡后煮提，得到的提取液作為活性成分Ⅲ；(5)將上述活性成分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ混合均勻，即可得到本發(fā)明治療糖尿病的復(fù)方制劑。
7．根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其步驟(2)中熱回流為三次，熱回流液體是乙醇的水溶液。
8．根據(jù)利要求6和7任何一項(xiàng)所述的制備方法，其步驟(2)中熱回流液體是55％-80％的乙醇溶液。
9．根據(jù)權(quán)利要求6、7和8任何一項(xiàng)所述的制備方法，其步驟(2)中熱回流液體是75％的乙醇溶液。
10．根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其步驟(4)所述的水提工藝中，提取3次，每次2小時(shí)，溶劑量為10倍量。
全文摘要
一種治療糖尿病的復(fù)方中藥制劑及其制備工藝,這種復(fù)方中藥制劑由黃連、人參、知母、丹參、地骨皮等多種中藥原料或者是其醇和/或水提取物作活性成分組成。用于治療糖尿病尤其是Ⅱ型糖尿病,有降血糖、尿糖和逐漸恢復(fù)胰島功能的治療效果。經(jīng)6,000多例糖尿病患者的臨床驗(yàn)證,總有效率為96.33%。
文檔編號(hào)A61P3/10GK1287004SQ99119028
公開(kāi)日2001年3月14日 申請(qǐng)日期1999年9月7日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月7日
發(fā)明者閻純義 申請(qǐng)人:閻純義