專利名稱：穩(wěn)定的、含有結(jié)晶度大于20%的番茄紅素的粉狀番茄紅素制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及穩(wěn)定的、含有結(jié)晶度大于20％的番茄紅素的粉狀番茄紅素制劑、其制法和其作為食品、化妝品、藥品和動(dòng)物飼料的添加劑的應(yīng)用。
番茄紅素屬于類胡蘿卜素類物質(zhì)，廣泛存在于自然界。因此，具有大約20mg/kg番茄的番茄紅素含量的番茄形成了最重要的這種紅色顏料的天然來源。
流行病學(xué)研究表明，比較經(jīng)常和規(guī)律地食用番茄或番茄產(chǎn)品可降低慢性疾病、尤其是心臟和循環(huán)疾病的危險(xiǎn)，并且對癌癥的預(yù)防具有積極的作用。番茄紅素的該保護(hù)性功能可以從其作為非常有效的抗氧劑的作用中看出。
無論是對食品和飼料工業(yè)還是對藥物技術(shù)來說，番茄紅素，例如作為人造著色劑的替代品，代表著重要的染料，并且由于在本文開頭所述的作為健康食品添加劑的理由具有重要的意義。
番茄紅素的合成被描述在尤其是EP-A-382067和EP-A-000140中。WO97/48287描述了從番茄中提取番茄紅素作為天然類胡蘿卜素。
象所有的類胡蘿卜素一樣，番茄紅素也不溶于水，雖然溶于脂肪和油類，但其僅微溶。該有限的溶解度和對氧化的高敏感性妨礙在食品和飼料的著色中直接使用比較粗粒的結(jié)晶番茄紅素，這是因?yàn)榇志问降募兾镔|(zhì)太不穩(wěn)定，不能被充分吸收，因此著色效果差。
只有使用特殊制備的、其中活性化合物以細(xì)分形式存在并且如果適當(dāng)?shù)脑挶槐Ｗo(hù)性膠體保護(hù)以抗氧化的制劑才可以在食品的直接著色中產(chǎn)生改進(jìn)的顏色。
鑒于番茄紅素與其它類胡蘿卜素相比特別低的對氧化的穩(wěn)定性和與之有關(guān)的低的顏色穩(wěn)定性和儲(chǔ)存穩(wěn)定性，所以對這些制劑要求很高。
對于類胡蘿卜素，已經(jīng)泛泛地描述了許多制劑和其制備方法。
這樣，例如，番茄紅素可以以Lyc-O-Mato(LycoRed，以色列)名稱作為6％的油分散液得到。它是根據(jù)WO97/48287作為天然類胡蘿卜素從番茄中提取的。由于在Lyc-O-Mato中的高磷脂含量以及所述油分散液的高粘度，該制劑的使用性質(zhì)，尤其是水可分散性不是令人滿意的。
EP-A-0410236描述了一種制備類胡蘿卜素干粉的方法，其中將類胡蘿卜素的懸浮液在高沸點(diǎn)的油中短暫加熱，將該熔融的類胡蘿卜素和油的混合物在膠體的水溶液中乳化，然后將該乳液噴霧干燥。
DE-A-1211911描述了類胡蘿卜素產(chǎn)品，其制備是首先將類胡蘿卜素溶解在水不溶性溶劑中，然后將該溶液乳化到保護(hù)性膠體水溶液中并噴霧干燥。
EP-A-0065193描述了一種制備粉狀類胡蘿卜素產(chǎn)品的方法，該方法包括，將類胡蘿卜素在升高的溫度下短暫地溶解在水可混溶的有機(jī)溶劑中，通過迅速與保護(hù)性膠體的水溶液混合立即以膠體分散的形式從所得溶液中沉淀類胡蘿卜素并將產(chǎn)生的分散液轉(zhuǎn)化成干粉。
根據(jù)EP-A-0832569，其中活性化合物顆粒以X-射線無定型形式大量存在的類胡蘿卜素干粉通過熱處理按照EP-A-0065193在40℃-90℃之間的溫度下制備的分散液和隨后噴霧干燥得到。
WO98/16204描述了一種制備粉狀類胡蘿卜素產(chǎn)品的方法，該方法包括，在升高的溫度和壓力下在高壓釜中將類胡蘿卜素溶解在甲醚中，然后通過非常迅速地減壓再一次除去溶劑。
許多方法，尤其是描述在Chimia 21，329(1967)、WO91/06292和WO94/19411中的方法，都利用了通過膠體磨研磨類胡蘿卜素如β-胡蘿卜素，由此得到2-10μm的粒度。
雖然在該領(lǐng)域有許多公開物，但是在該先有技術(shù)中述及的文章中沒有一篇在關(guān)于類胡蘿卜素制劑的一般說明之外給出解決番茄紅素的穩(wěn)定性問題的信息。
因此，本發(fā)明的目的是制備可利用的粉狀的番茄紅素制劑，其中番茄紅素對氧化和光是特別穩(wěn)定的，并且沒有上述先有技術(shù)的缺點(diǎn)。
我們發(fā)現(xiàn)，該目的根據(jù)本發(fā)明通過穩(wěn)定的、含有結(jié)晶度大于20％的番茄紅素的粉狀番茄紅素制劑可以實(shí)現(xiàn)。
在本發(fā)明制劑中的番茄紅素的結(jié)晶度可以例如通過X-射線衍射測量法測定，一般在大于20％、優(yōu)選在25-100％、特別優(yōu)選在30-95％、非常特別優(yōu)選在40-80％之間的范圍內(nèi)。
關(guān)于雙鍵的異構(gòu)問題，在所述的粉狀制劑中所含的番茄紅素可以不受限制地以所有的異構(gòu)形式存在，例如以全反、5-順式或9，13-二順式形式存在。優(yōu)選的粉狀制劑是含有具有至少50％全反含量的番茄紅素、特別優(yōu)選具有52-100％全反含量的番茄紅素、非常特別優(yōu)選具有55-90％全反含量的番茄紅素的那些制劑。
番茄紅素在本發(fā)明制劑中的含量基于制劑的干重在0.5-25％重量、優(yōu)選2-21％重量、特別優(yōu)選5-16％重量、非常特別優(yōu)選8-12％重量的范圍內(nèi)。
干粉中番茄紅素的平均粒度在10μm以下、優(yōu)選5.0μm以下、特別優(yōu)選在0.05-1μm的范圍內(nèi)。
為了增加粉狀番茄紅素制劑的穩(wěn)定性，除了活性化合物之外，于制劑中摻入保護(hù)性膠體、增塑劑和/或穩(wěn)定劑是有利的。
所用的保護(hù)性膠體是例如明膠、魚膠、淀粉、糊精、植物蛋白、果膠、阿拉伯樹膠、酪蛋白、酪蛋白酸鹽或其混合物。然而，也可以使用聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙纖維素和藻酸鹽。有關(guān)更詳細(xì)的情況，參見R.A.Morton，F(xiàn)at Soluble Vitamins，Intern.Encyclopedia of Food and Nutrition，Vol.9，Pergamon Press 1970，pp.128-131。為了增加最終產(chǎn)品的機(jī)械穩(wěn)定性，方便地于膠體中加入增塑劑如糖或糖醇如蔗糖、葡萄糖、乳糖、轉(zhuǎn)化糖、山梨糖醇、甘露醇或甘油。
保護(hù)性膠體和增塑劑與類胡蘿卜素溶液的比率一般選擇得使得得到的最終產(chǎn)品含有0.5-25％重量的番茄紅素、10-50％重量、優(yōu)選15-35％重量的保護(hù)性膠體、20-70％重量、優(yōu)選30-60％重量的增塑劑，所有百分率都是基于粉末的干重，并且，如果適當(dāng)，含有少量的穩(wěn)定劑。
為了增加活性化合物對氧化降解的穩(wěn)定性，加入基于干制劑的0-10％重量、優(yōu)選0.5-7.5％重量的一種或多種穩(wěn)定劑如α-生育酚、叔丁基羥基甲苯、叔丁基羥基苯甲醚、抗壞血酸或乙氧喹可能是有利的。
此外，可以使用乳化劑例如抗壞血酸棕櫚酸酯(ascorbyl palmitate)、聚甘油脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯或卵磷脂，基于番茄紅素，其濃度為0-200％重量、優(yōu)選5-150％重量、特別優(yōu)選10-80％重量。
在某些情況下，另外使用生理上可接受的油如芝麻油、玉米油、棉籽油、豆油或花生油和中鏈植物脂肪酸的酯也可以是有利的，基于番茄紅素，其濃度為0-500％重量、優(yōu)選10-300％重量、特別優(yōu)選20-100％重量。
除了番茄紅素，制劑中也可以含有其它類胡蘿卜素如β-胡蘿卜素、胭脂樹橙、玉米黃質(zhì)、隱黃質(zhì)、citranaxanthin、雞油菌黃素、β-脫輔基(apo)-4-carotenal、β-脫輔基-8-carotenal、β-脫輔基-8-胡蘿卜素酸酯、蝦青素或葉黃素，它們可被單獨(dú)地或作為混合物含有。
本發(fā)明也涉及一種制備本文開頭所述的穩(wěn)定的、含有結(jié)晶度大于20％的番茄紅素的粉狀番茄紅素制劑的方法，該方法包括a).在高于30℃的溫度下在水可混溶的有機(jī)溶劑或水與水可混溶的有機(jī)溶劑的混合物中制備番茄紅素的分子分散溶液，如果適當(dāng)?shù)脑捙c乳化劑和/或可食用油一起制備，b).將該溶液與保護(hù)性膠體的水溶液混合，親水性溶劑組分被轉(zhuǎn)移到了水相中，而疏水的類胡蘿卜素相作為毫微分散(nanodisperse)相產(chǎn)生，以及c).將形成的分散液從用于制備水可分散的干粉的溶劑和水中分離出來，并且，如果適當(dāng)，在涂覆物質(zhì)存在下干燥。
特別適用于用來進(jìn)行本發(fā)明方法的是水可混溶的、熱穩(wěn)定的、揮發(fā)性的僅含有碳、氫和氧的溶劑如醇類、醚類、酯類、酮類和縮醛類。優(yōu)選使用乙醇、正丙醇、異丙醇、1，2-丁二醇1-甲基醚、1，2-丙二醇1-正丁基醚或丙酮。一般來說，可方便地使用的溶劑是至少10％水可混溶的、沸點(diǎn)低于200℃和/或有少于10個(gè)碳原子的那些溶劑。
在本方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，在步驟a)中，在50-240℃、特別優(yōu)選在140-180℃的溫度下制備分子分散的番茄紅素溶液，隨后在步驟b)中立即與保護(hù)性膠體的水溶液混合，混合溫度設(shè)定在大約35-80℃，特別優(yōu)選55-70℃。
因?yàn)楦邷氐淖饔每梢越档退璧母叩娜串悩?gòu)體的含量，所以盡可能快地將番茄紅素溶解，例如在數(shù)秒鐘如0.1-10秒鐘內(nèi)，特別優(yōu)選在不到1秒鐘的時(shí)間內(nèi)。為了迅速制備所述的分子分散溶液，使用高壓如20-100bar、優(yōu)選30-80bar可能是有利的。
根據(jù)所用的保護(hù)性膠體的類型和量，由方法步驟b)得到深顏色的粘稠液體。溶劑可以通過例如用與水不混溶的溶劑進(jìn)行提取來除去，或，根據(jù)沸點(diǎn)，以本身已知的方法如通過蒸餾，如果適當(dāng)在減壓下蒸餾來除去。在這種情況下，已證實(shí)是方便和可能的是直接使用在使用異丙醇時(shí)得到的共沸物，而不用除去水。然而，優(yōu)選地，通過噴霧干燥或噴霧制粒將水和溶劑一起除去。
關(guān)于該方法和設(shè)備的更詳細(xì)的描述，具體參見EP-A-0065193。
通過上述方法制備的番茄紅素干粉的特征是無論在熱水還是在冷水中都具有非常好的可再分散性。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，由上述方法制備的粉狀番茄紅素制劑與相應(yīng)的β-胡蘿卜素和雞油菌黃素制劑相比具有出人意料的性能。β-胡蘿卜素和雞油菌黃素以具有僅僅10％的結(jié)晶度、主要是無定型形式存在于根據(jù)EP-A-0065193制備的干粉中，而借助X-射線衍射圖測得的本制劑中番茄紅素的結(jié)晶度在大于20％、優(yōu)選25-100％、特別優(yōu)選30-95％、非常特別優(yōu)選40-80％的范圍內(nèi)。


圖1是表1中所述的番茄紅素、β-胡蘿卜素和雞油菌黃素干粉各自的X-射線衍射圖。廣角X-射線圖在1°≤2Θ≤40°的角范圍內(nèi)記錄。活性化合物結(jié)晶度WCW的測定根據(jù)WCW＝FCW/F100·CW在11°≤2Θ≤31°的圖段進(jìn)行，其中大部分活性化合物發(fā)生了干涉。在該種情況下，F(xiàn)100是在可比較的條件下測定的并在同樣的角范圍內(nèi)通過測面法得到的純活性化合物的結(jié)晶散射，而CW是活性化合物在制劑中的濃度。
出人意料的還有，通過這種方法制備的本發(fā)明的番茄紅素制劑與相應(yīng)的β-胡蘿卜素和雞油菌黃素制劑相比在光化學(xué)穩(wěn)定性試驗(yàn)中具有特別的光穩(wěn)定性(參見表1)。
表1
1)根據(jù)實(shí)施例1制備2)在光穩(wěn)定性試驗(yàn)中在最大吸收時(shí)初始消光減至一半時(shí)的照射時(shí)間3)3)在光穩(wěn)定性試驗(yàn)中，將每種情況下待試驗(yàn)的干粉分散在去礦化的水中，用檸檬酸調(diào)至pH3并在通于大氣的50ml石英安瓿中在SuntestCPS儀器(Heraeus)中照射。作為照射時(shí)間的函數(shù)測定UV/VIS光譜。
此外，本發(fā)明還涉及另一種制備穩(wěn)定的、含有結(jié)晶度大于20％的番茄紅素的粉狀番茄紅素制劑的方法，該方法包括，在保護(hù)性膠體存在下在水介質(zhì)中研磨全反異構(gòu)體含量為至少50％的結(jié)晶番茄紅素并干燥所得到的番茄紅素懸浮液以制備干粉。這樣得到的干粉又可以容易地再分散到水中例如用于著色目的。
關(guān)于該方法和設(shè)備的更詳細(xì)的描述，具體參見EP-A-0498824。
令人驚奇的是，在上述所要求保護(hù)的用于制備番茄紅素干粉的研磨方法中，可以通過改變研磨時(shí)間和/或研磨溫度來調(diào)節(jié)番茄紅素的結(jié)晶度。
除了已經(jīng)描述的本發(fā)明的番茄紅素干粉的有利的著色穩(wěn)定性外，還觀察到了非常好的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。因此，通過研磨方法制備的含番茄紅素的制劑例如在藥物產(chǎn)品如多維片中顯示出顯著的儲(chǔ)存穩(wěn)定性(參見表2)。
表2
1)根據(jù)實(shí)施例3制備2)在多維/礦物片中在40℃和75％空氣濕度條件下儲(chǔ)存后的番茄紅素的儲(chǔ)存穩(wěn)定性除了本發(fā)明的制備番茄紅素制劑的方法外，其它制備方法，尤其是在本文開頭作為先有技術(shù)所引用那些，任選地也可以被想到，例如結(jié)合的乳化和噴霧干燥方法。
本發(fā)明還涉及穩(wěn)定的、含有結(jié)晶度大于20％的番茄紅素的番茄紅素水分散液。
這些分散液例如通過在本發(fā)明的制備番茄紅素干粉的方法中省去干燥步驟如噴霧干燥步驟來獲得。
正象粉狀番茄紅素制劑一樣，番茄紅素水分散液顯示出非常好的光穩(wěn)定性。
本發(fā)明的番茄紅素制劑適合于尤其是在人和獸醫(yī)領(lǐng)域作為食品的添加劑、作為制備藥品和化妝品和制備食品添加劑產(chǎn)品的組分。
在食品領(lǐng)域中典型的使用方面是例如飲料、奶制品如酸乳酪、奶飲品或奶基冰淇淋的著色和牛奶凍粉、蛋產(chǎn)品、烘烤混合物和糖食的著色。
在食品領(lǐng)域中，番茄紅素制劑可被用于例如在家禽飼養(yǎng)中對蛋黃和烤皮著色。
在化妝品領(lǐng)域，番茄紅素干粉可以用于例如作為用于裝飾性的身體護(hù)理組合物的著色劑。
本發(fā)明還涉及含有上述番茄紅素制劑的食品添加劑、動(dòng)物飼料、食品、藥物制劑和化妝品。
含有本發(fā)明的番茄紅素制劑的食品添加劑產(chǎn)品和藥物制劑應(yīng)被理解為是指尤其是片劑、包衣片和硬和軟明膠膠囊。
可以含有本發(fā)明的番茄紅素制劑的化妝品是例如可局部使用的制劑，特別是裝飾性身體護(hù)理組合物如唇膏、面霜、洗液、粉末或作為胭脂。
本發(fā)明的番茄紅素制劑在下列實(shí)施例中被更詳細(xì)地解釋。
實(shí)施例110％濃度的番茄紅素干粉的制備將25g結(jié)晶番茄紅素懸浮在4.6g抗壞血酸棕櫚酸酯和3.6gα-生育酚在300g異丙醇中的溶液中。在2.0kg/h的進(jìn)料速率和50bar的系統(tǒng)壓力下將該懸浮液與400g異丙醇(進(jìn)料速率2.6kg/h)混合，通過熱交換器進(jìn)行加熱。將在170℃的溫度下在此過程中形成的分子分散溶液在混合室中與72.4g魚膠和108g葡萄糖漿在4776g水中的溶液湍流地混合，以30.5kg/h排出，以形成番茄紅素微分散相在水/異丙醇的混合物中的分散液(番茄紅素含量0.3％)。將該分散液在真空蒸發(fā)器中濃縮(番茄紅素含量3.0％)，除去了異丙醇，然后通過噴霧干燥轉(zhuǎn)化成干粉。光度法測得的番茄紅素含量是9.8％。
通過準(zhǔn)彈性光散射測得的平均粒度是134nm。通過HPLC測得的全反含量是72％；通過廣角X-射線散射測得的番茄紅素的結(jié)晶度是64％。
實(shí)施例220％濃度的番茄紅素干粉的制備將50g結(jié)晶番茄紅素懸浮在4.6g抗壞血酸棕櫚酸酯和3.6gα-生育酚在275g異丙醇中的溶液中。在2.0kg/h的進(jìn)料速率和50bar的系統(tǒng)壓力下將該懸浮液與433g異丙醇(進(jìn)料速率2.6kg/h)混合，通過熱交換器進(jìn)行加熱。將在170℃的溫度下在此過程中形成的分子分散溶液在混合室中與72.4g魚膠和108g葡萄糖漿在4773g水中的溶液湍流地混合，以30.5kg/h排出，以形成番茄紅素微分散相在水/異丙醇的混合物中的分散液。將該分散液在真空蒸發(fā)器中濃縮(番茄紅素含量4.8％)，然后通過噴霧干燥轉(zhuǎn)化成干粉。光度法測得的番茄紅素含量是20％。
通過準(zhǔn)彈性光散射測得的平均粒度是244nm。通過HPLC測得的全反含量是52％；通過廣角X-射線散射測得的番茄紅素的結(jié)晶度是51％。
實(shí)施例3結(jié)晶番茄紅素的研磨在保護(hù)性氣體下，將15g結(jié)晶番茄紅素加到加熱至60℃的、21g 240Bloom A明膠和1.5g抗壞血酸鈉在150ml水中的溶液中。將該懸浮液用球磨機(jī)(DynoMillType KDL)研磨7小時(shí)。加入20g明膠、35g蔗糖和1.5g生育酚后，將懸浮液噴霧干燥。得到了番茄紅素含量為10％重量的干粉。通過HPLC測得的全反含量是91％；通過廣角X-射線散射測得的番茄紅素的結(jié)晶度是33％。
權(quán)利要求
1.穩(wěn)定的、含有結(jié)晶度大于20％的番茄紅素的粉狀番茄紅素制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的番茄紅素制劑，包含全反異構(gòu)體含量至少為50％的番茄紅素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的番茄紅素制劑，包含0.5-25％重量的番茄紅素、10-50％重量的保護(hù)性膠體、20-70％重量的增塑劑、0-10％重量的穩(wěn)定劑，所有百分率都是基于粉末的干重。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的番茄紅素制劑，包含粒度小于10μm的番茄紅素。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的番茄紅素制劑，其是水可分散的。
6.制備如權(quán)利要求1中定義的穩(wěn)定的粉狀番茄紅素制劑的方法，該方法包括a).在高于30℃的溫度下在水可混溶的有機(jī)溶劑或水與水可混溶的有機(jī)溶劑的混合物中制備番茄紅素的分子分散溶液，如果適當(dāng)?shù)脑捙c乳化劑和/或可食用油一起制備，b).將該溶液與保護(hù)性膠體的水溶液混合，親水性溶劑組分被轉(zhuǎn)移到了水相中，而疏水的類胡蘿卜素相作為毫微分散相產(chǎn)生，以及c).將形成的分散液從用于制備水可分散干粉的溶劑和水中分離出來，并且，如果適當(dāng)，在涂覆物質(zhì)存在下干燥。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中，在步驟a)中，在50-240℃的溫度下制備分子分散的番茄紅素溶液，隨后在步驟b)中立即與保護(hù)性膠體的水溶液混合，混合溫度設(shè)定在大約35-80℃。
8.一種穩(wěn)定的、含有具有大于20％結(jié)晶度的番茄紅素的番茄紅素水分散液。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的穩(wěn)定的番茄紅素水分散液，它是由省去了干燥步驟的權(quán)利要求6的方法制備的。
10.制備如權(quán)利要求1中定義的穩(wěn)定的粉狀番茄紅素制劑的方法，該方法包括，在保護(hù)性膠體存在下在水介質(zhì)中研磨全反異構(gòu)體含量為至少50％的結(jié)晶番茄紅素并干燥所得到的用來制備干粉的番茄紅素懸浮液。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中可以通過改變研磨時(shí)間和/或研磨溫度來調(diào)節(jié)粉狀制劑中的番茄紅素的結(jié)晶度。
12.根據(jù)權(quán)利要求8的穩(wěn)定的番茄紅素水分散液，它是通過省去了干燥步驟的權(quán)利要求10中所定義的方法制備的。
13.權(quán)利要求1中所定義的穩(wěn)定的粉狀番茄紅素制劑用于制備食品添加劑和作為食品、動(dòng)物飼料、藥物制品和化妝品的添加劑的應(yīng)用。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的穩(wěn)定的粉狀番茄紅素制劑作為著色劑的應(yīng)用。
15.權(quán)利要求8中所定義的穩(wěn)定的番茄紅素水分散液用于制備食品添加劑和作為食品、動(dòng)物飼料、藥物制品和化妝品的添加劑的應(yīng)用。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的穩(wěn)定的番茄紅素水分散液作為著色劑的應(yīng)用。
17.含有權(quán)利要求1和8任一項(xiàng)所定義的番茄紅素制劑的食品添加劑、動(dòng)物飼料、食品、藥物制劑或化妝品。
全文摘要
本發(fā)明涉及穩(wěn)定的、含有結(jié)晶度大于20%的番茄紅素的粉狀番茄紅素制劑、其制法和其作為食品、化妝品、藥品和動(dòng)物飼料的添加劑的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K8/00GK1252238SQ99118848
公開日2000年5月10日 申請日期1999年9月14日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月14日
發(fā)明者F·倫格, H·奧維特, N·穆薩尤斯－詹森, H·哈伯克恩, J·里格 申請人:Basf公司