專利名稱：胃保護性奧美拉唑微粒、其制備方法及藥物制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及穩(wěn)定性得到改善的胃保護性微粒形式奧美拉唑藥物制劑。
本發(fā)明還涉及生產(chǎn)所述微粒的方法以及含有它們的藥物制劑。
已知奧美拉唑或5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1-苯并咪唑是酸性胃腸分泌的強效抑制劑(瑞典專利7804231)，可用于治療胃和十二指腸潰瘍。
已知奧美拉唑在酸性和中性介質中很容易降解。奧美拉唑的降解半衰期在pH小于4時為10分鐘，在pH等于6.5時為18小時，在pH等于11時為大約300天。
因此，用于口服給藥的奧美拉唑的藥物劑型是胃保護性的，從而使活性成分可以到達小腸而不會降解。
在正常使用條件下(溫度25℃，濕度約為40-75％)長期存放過程中，發(fā)現(xiàn)常規(guī)制劑隨著時間的推移是不穩(wěn)定的。人們還觀察到奧美拉唑的降解、有害降解產(chǎn)物的出現(xiàn)以及制劑的變色。
產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因在于奧美拉唑的穩(wěn)定性還受到濕度、熱、(即使是痕量)有機溶劑的存在的影響，此外，光照也有較小程度的影響。有機溶劑通常被用于奧美拉唑制劑的生產(chǎn)過程，由于生態(tài)學的原因，最好避免使用有機溶劑。
為了延長含有奧美拉唑或奧美拉唑堿性鹽的胃保護性制劑的貯存穩(wěn)定性時間，通常將活性成分與下列賦形劑混合·堿性物質(參見專利申請EP-247983)，例如有機酸如磷酸、碳酸或檸檬酸的鈉、鉀、鈣或鋁鹽，·抗酸物質，例如鋁、鎂或鈣的氧化物或氫氧化物，·可藥用有機緩沖物質，例如堿性氨基酸或其鹽之一，特別是三羥基甲胺，
·惰性物質，例如甘露糖醇(參見專利申請EP-646006)或二氧化鈦(參見專利申請WO 96/37195)，·用于制劑最后的包裝過程中的脫水劑。
但是，業(yè)已證實現(xiàn)有技術中的制劑的穩(wěn)定性不能令人滿意，因此，本發(fā)明的目的是提供一種胃保護性奧美拉唑微粒制劑，其長期存放穩(wěn)定性得到改善并且具有理想的治療特性，即對在酸性介質中溶解具備一定的抗性并且在中性介質中具備迅速溶解性。
因此，本發(fā)明的目的是提供胃保護性奧美拉唑微粒，其具有與所需的治療應用相對應的溶解曲線并且有利地隨著時間的推移是穩(wěn)定的。
本發(fā)明涉及新的胃保護性奧美拉唑制劑，其含有至少一種為了增加活性成分的穩(wěn)定性并同時獲得理想的溶解曲線而選擇的疏水性物質。申請人通過對多種疏水性物質的組合進行選擇尤其是優(yōu)化了所述制劑的組成，以達到本發(fā)明的目的。
本發(fā)明的奧美拉唑微粒有利地不含如下物質·鹽形式的堿性化合物，·離子表面活性劑，例如常用于穩(wěn)定奧美拉唑的十二烷基硫酸鹽，以及·痕量有機溶劑。
本發(fā)明的奧美拉唑微粒包含含有活性成分的活性層和含有胃保護性試劑的胃保護性外層，其特征在于所述微粒含有至少一種疏水性物質。
所選擇的疏水性物質應當不會與奧美拉唑發(fā)生化學反應，在制劑過程中便于使用，可與所用的賦形劑相容并且能夠產(chǎn)生目的治療應用所需的溶解和釋放曲線。
在活性層中，疏水性物質的含量優(yōu)選為奧美拉唑重量的5-40％。
在優(yōu)選實施方案中，有利地將含有奧美拉唑的活性層用至少一層保護層包衣。
該保護層可以含有稀釋物質或包衣劑與疏水性增塑劑的混合物。
在胃保護性外層中，胃保護性試劑可以與優(yōu)選選自甘油酯的疏水性物質混合。
根據(jù)特別有利的實施方案，本發(fā)明的微粒使用可以改善制劑穩(wěn)定性的不同疏水性物質的組合形式。
根據(jù)優(yōu)選實施方案，本發(fā)明的微粒含有·含有奧美拉唑、選自任何可藥用粘合劑的粘合劑、疏水性物質和活性成分的增溶性物質的活性成分層，·含有一種或多種可藥用稀釋劑和選自任何可藥用粘合劑的粘合劑的第一保護層，·含有包衣劑和疏水性增塑劑的疏水性第二保護層，·含有腸道成膜劑、增塑劑和疏水性物質的胃保護性層。
活性成分層有利地含有脂肪類型疏水性物質，有利地選自硅油其含量優(yōu)選為活性成分重量的5-40％。
該層中還含有占活性成分重量5-15％的非離子表面活性劑，其優(yōu)選選自聚山梨酯(Montanox 80_或Montane 20-60_)。
活性層含有選自可藥用粘合劑的粘合劑，對于羥丙甲基纖維素而言，其比例為活性成分重量的30-50％。
第一保護層有利地含有尤其是選自可藥用稀釋劑的惰性物質，其中包括甘露糖醇(非吸濕性的)，其比例為活性成分重量的100-300％，優(yōu)選200％。
該層還含有選自可藥用粘合劑的粘合劑，有利地為羥丙甲基纖維素，其比例為甘露糖醇重量的10-30％，優(yōu)選20％。
該保護層還可視具體情況而定含有選自可藥用潤滑劑的潤滑劑，對于滑石(非吸濕性的)而言，其比例為活性成分重量的0-100％。
第二保護層由選自可藥用成膜劑的水溶性包衣劑組成，優(yōu)選羥丙甲基纖維素，其比例為在包衣第一保護層后得到的微粒重量的1-10％，優(yōu)選5％。
在第二保護層中，優(yōu)選使用疏水性增塑劑，例如Myvacet_，其比例為形成的包衣劑干燥涂層的10-30％。
可視具體情況而定使用選自可藥用潤滑劑的潤滑劑，優(yōu)選滑石(非吸濕性的)，其比例為形成的包衣劑干燥涂層的10-50％，優(yōu)選15％。
胃保護性外層含有胃保護性成膜劑，優(yōu)選甲基丙烯酸共聚物，例如Eudragit L30D_，聚合物的比例(以干物質計)為所處理微粒重量的15-30％，優(yōu)選20％。
除胃保護性成膜劑外，優(yōu)選還含有一種或多種選自制藥工業(yè)中常用的蠟和油的疏水性物質，優(yōu)選Gelucire 50-13_，其比例為形成的成膜劑干燥涂層的5-20％。
對于胃保護性外層，可以視具體情況而定使用選自可藥用增塑劑的增塑劑，優(yōu)選檸檬酸三乙酯，其含量為形成的成膜劑干燥涂層重量的5-20％，優(yōu)選10％。
為了加強胃保護性層的耐濕性，可以視具體情況而定使用選自可藥用潤滑劑的潤滑劑，優(yōu)選滑石。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，將活性層涂覆在由例如蔗糖和淀粉組成的中性核心上，所述核心的直徑為700-900微米。
本發(fā)明微粒的粒度優(yōu)選為0.5-3mm，更優(yōu)選為0.7-2mm。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明微粒的制備方法。該方法的特征在于在含水介質中不使用任何有機溶劑進行。
本發(fā)明所述的微粒通過采本領域技術人員熟知的適于制備和包衣微粒的任何設備，特別是常規(guī)的汽輪式混合器、多孔汽輪式混合器或空氣流化床類型的設備制得。
根據(jù)優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明的微粒通過依次噴霧如下物質、優(yōu)選在空氣流化床中包衣中性核心制得·奧美拉唑和疏水性物質的含水懸浮液，·視具體情況而存在的稀釋物質的含水懸浮液，和/或·包衣劑和疏水性增塑劑的含水懸浮液，和·胃保護性試劑，也稱為腸道成膜劑的含水懸浮液。
根據(jù)特別優(yōu)選的實施方案，通過在空氣流化床中依次噴霧如下物質將本發(fā)明的微粒涂覆在中性核心上
·奧美拉唑和硅油的含水懸浮液，·甘露糖醇的含水懸浮液，·羥丙基纖維素的含水懸浮液，和·胃保護性試劑的含水懸浮液。
在每一噴霧步驟后，優(yōu)選進行過篩并在低于構成所述階段微粒的各化合物熔點的溫度下進行干燥。
按照該方法制得的微粒優(yōu)選含有低于1.5％，優(yōu)選0.5％(重量)水。
最后，本發(fā)明涉及含有可通過上述方法制得的本發(fā)明微粒的藥物制劑；這些制劑優(yōu)選呈含有約5-60mg奧美拉唑的硬明膠膠囊的形式。
參照以下實施例和附圖可以了解本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點。
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圖1表示在pH6.8時，與現(xiàn)有技術的奧美拉唑口服制劑(曲線b)相比較的本發(fā)明的硬明膠膠囊體外溶解曲線(曲線a)。
·圖2表與現(xiàn)有技術的奧美拉唑口服制劑(曲線2)相比較的示本發(fā)明的硬明膠膠囊體內溶解曲線(曲線1)。
·圖3表示施用本發(fā)明制劑(曲線A1)的10名患者和施用現(xiàn)有技術的制劑(曲線B)的10名相同患者的奧美拉唑平均血漿濃度隨時間的變化。
·圖4表示施用本發(fā)明制劑(曲線A2)的10名患者和施用現(xiàn)有技術的制劑(曲線C)的10名相同患者的奧美拉唑平均血漿濃度隨時間的變化。
實施例1在Ohlman型空氣流化床裝置中制備微粒。a)活性成分的涂覆制備具有如下組成的活性成分懸浮液
攪拌下，向純凈水中依次加入Pharmacoat 603_(Seppic生產(chǎn))、吐溫80(Seppic生產(chǎn))、二甲聚硅氧烷(Lambert和Riviere生產(chǎn))和奧美拉唑。
在對置于空氣流化床中的Neutres 20_(NP Pharm生產(chǎn))進行包衣的整個過程中一直對懸浮液進行攪拌。
然后將包衣的Neutres_過篩并在大約50℃干燥4小時。b)預包衣Pharmacoat_/甘露糖醇制備由4％(重量)Pharmacoat 603_、20％(重量)甘露糖醇25_(均由Roquette生產(chǎn))和76％(重量)純凈水組成的預包衣懸浮液。
用該預包衣懸浮液對以上制得的包衣并且干燥的中性核進行噴霧。
然后將預包衣的中性核過篩并在大約50℃干燥1～4小時。c)預包衣Pharmacoat_/Myvacet_制備具有如下組成的預包衣懸浮液
該預包衣步驟在與Pharmacoat_/甘露糖醇預包衣步驟相同的條件下進行。
在步驟a)、b)和c)中，在噴霧懸浮液時將顆粒的溫度保持在26-28℃之間。d)包衣Eudragit L30D_/Gelucire_制備具有如下組成的包衣懸浮液
與此同時加入在50℃熔融的Gelucire_(由Gattefosse生產(chǎn))。
然后將包衣的顆粒過篩并在大約45℃干燥4小時，然后用滑石潤滑。
在a)-d)的各步驟結束時，在95℃下歷時15分鐘后，微粒的干燥失重約為0.5-1％。實施例2按照實施例1的方法制備微粒，以制得如下制劑A和B。
體外溶解試驗按照歐洲藥典用帶有以100轉/分鐘的速率旋轉的平槳的裝置在750ml 37℃±0.5℃并且pH=1.2的水中進行，2小時后，在完成了標準操作后，向其中加入250ml pH=12.5的Na3PO4水溶液以得到1升pH=6.8的溶液。穩(wěn)定性研究評估未包裝的制劑A在實際存放條件下(即25℃和40％相對濕度)在一段時間內的穩(wěn)定性。
將實施例2制得的微粒A和B裝在2號硬明膠膠囊中，分別標記為GA和GB。
研究首先按照標準化的ICH試驗在加速老化條件下(40℃和75％相對濕度)進行。
將硬明膠膠囊置于不透明聚乙烯瓶中完成硬明膠膠囊GA和GB的穩(wěn)定性隨時間變化的試驗。
在通過高效液相色譜分離后，通過紫外光譜定量測定雜質。
胃抵抗性試驗在與實施例2相同的條件下進行，但必需校驗如下標準以便使評估結果為正值10％或更少 pH1.2下2小時后75％以上pH6.8下30分鐘后。
分別按照USP<905>和USP<921>的標準測定活性成分和水分。
硬明膠膠囊GA和GB在加速老化條件下的穩(wěn)定性結果分別如表1和表2所述。表1
表2
然后，同樣在加速老化條件下對微粒GA和現(xiàn)有技術制劑的穩(wěn)定劑進行比較性研究。
表3顯示本發(fā)明的微粒相對于Astra公司以商標Mopral_(專利EP-247983)銷售的現(xiàn)有技術制劑的穩(wěn)定性的增加。表3
臨床試驗這些試驗的目的是證實本發(fā)明的制劑不會引起生物利用率損失。
·研究首先對本發(fā)明的制劑(標記為A1)和Astra公司以商標Losec_銷售的現(xiàn)有技術制劑(標記為B)的生物利用率參數(shù)進行比較。
對10名患者進行隨機研究，向所述患者給藥20mg單一劑量的本發(fā)明微粒。在給藥后的8小時內監(jiān)測奧美拉唑的血漿濃度。
在7天的休息期后，向上述10名患者給藥20mg單一劑量的現(xiàn)有技術制劑B。按照同樣的方式在給藥后的8小時內定期測量奧美拉唑的血漿濃度。
圖3給出了針對A1和B計算的在10名患者體內測得的奧美拉唑平均血漿濃度的改變。
表4給出了對應于曲線A1和B的主要生物利用度參數(shù)的平均值。表4
·然后在與以上相同的條件下通過給藥本發(fā)明的制劑(標記為A2)，然后給藥Merck公司以商標Prilosec_銷售的現(xiàn)有技術制劑(標記為C)進行研究。
圖4給出針對A2和C在10名患者體內測得的奧美拉唑平均血漿濃度隨時間的改變。
表5給出對應于曲線A2和C的主要生物利用率參數(shù)的平均值。
表權利要求
1．奧美拉唑微粒，其中包含含有活性成分的活性層和含有胃保護性試劑的胃保護性外層，其特征在于含有至少一種疏水性物質。
2．權利要求1的微粒，其特征在于活性層含有占奧美拉唑重量的5-40％的疏水性物質。
3．權利要求1或2的微粒，其特征在于活性層用至少一層保護層包衣。
4．權利要求1-3中任一項的微粒，其特征在于保護層含有稀釋物質或與疏水性增塑劑結合的包衣劑。
5．權利要求1-4中任一項的微粒，其特征在于在胃保護性外層中，胃保護性試劑與疏水性物質混合。
6．權利要求1-5中任一項的微粒，其特征在于所述微粒含有·含有奧美拉唑、選自任何可藥用粘合劑的粘合劑、疏水性物質和活性成分的增溶性物質的活性成分層，·含有一種或多種可藥用稀釋劑和粘合劑的第一保護層，·含有包衣劑和疏水性增塑劑的疏水性第二保護層，·含有腸道成膜劑、增塑劑和疏水性物質的胃保護性層。
7．權利要求6的微粒，其特征在于活性層中所含的疏水性物質選自硅油。
8．權利要求6或7的微粒，其特征在于增溶性物質是選自聚山梨酯的非離子表面活性劑。
9．權利要求6-8中任一項的微粒，其特征在于粘合劑是羥丙甲基纖維素。
10．權利要求6-9中任一項的微粒，其特征在于第一保護層含有作為稀釋物質的甘露糖醇。
11．權利要求6-10中任一項的微粒，其特征在于第二保護層由包衣劑例如羥丙甲基纖維素和疏水性增塑劑如Myvacet_組成。
12．權利要求6-11中任一項的微粒，其特征在于胃保護性層中所含的疏水性物質選自甘油酯。
13．上述權利要求中任一項的微粒，其特征在于活性層被涂覆在中性核心上，并且微粒的粒度在0.5-3mm之間。
14．上述權利要求中任一項的微粒的制備方法，其特征在于該方法在含水介質中進行。
15．權利要求14的方法，其特征在于包衣操作在空氣流化床中進行。
16．含有權利要求1-13中任一項的微?；虬凑諜嗬?4或15的方法制得的微粒的藥物制劑，其中含有約5-60mg奧美拉唑。
全文摘要
本發(fā)明涉及奧美拉唑微粒,其中各自包含含有活性成分的活性層和含有胃保護性試劑的胃保護性外層,其特征在于奧美拉唑與至少一種疏水性物質混合。
文檔編號A61K47/38GK1284877SQ98813805
公開日2001年2月21日 申請日期1998年8月10日 優(yōu)先權日1998年1月30日
發(fā)明者P·迪布萊吉斯, G·萊杜克, P·奧里, P·蘇普里 申請人:埃法爾姆公司