專利名稱：口服藥用脈沖釋放劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的口服藥用劑型，它含有質(zhì)子泵抑制劑，即H+、K+-ATP酶抑制劑。所述新劑型為腸包衣制劑，該制劑可以提供H+、K+-ATP酶抑制劑在小腸和/或大腸的不連續(xù)類型的兩個或多個不連續(xù)釋放脈沖。這些脈沖可以被0.5-12小時的時間間隔，優(yōu)選被0.5-6小時間隔，更優(yōu)選被0.5-4小時間隔。本發(fā)明還涉及此類脈沖延遲釋放的藥用制劑的生產(chǎn)以及它們在藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
和現(xiàn)有技術(shù)也稱為胃質(zhì)子泵抑制劑的酸不穩(wěn)定的H+、K+-ATP酶抑制劑為如已知通用名為奧美拉唑、蘭索拉唑、潘托拉唑、雷貝拉唑和leminoprazole的化合物。部分這些化合物公開于EP-A1-0005129、EP-A1-124495、WO 94/27988、EP-A1-174726、EP-A1-166287和GB2163747中。
這些藥用物質(zhì)通過在酸分泌通路的最后一個步驟控制胃酸分泌可以用于抑制哺乳動物(包括人)的胃酸分泌，并因此減少與刺激無關(guān)的基礎(chǔ)胃酸和刺激的胃酸分泌。從更普遍的意義上來說，它們可以用于預(yù)防和治療哺乳動物和人類與胃酸有關(guān)的疾病，包括如返流性食管炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍和Zollinger-Ellison綜合征。而且，它們還可以用于治療其他的需要胃酸抑制作用的胃腸疾病，如在NSAID治療的患者中、在具有非潰瘍性消化不良的患者中以及在具有癥狀的胃食管返流疾病(GORD)的患者中。另外，它們也可以用于加強(qiáng)護(hù)理的患者中、用于術(shù)前和術(shù)后具有急性上部胃腸出血的患者中以預(yù)防胃酸吸入并預(yù)防和治療壓力潰瘍。它們還可用于治療牛皮癬以及治療螺旋桿菌感染和與其相關(guān)的疾病。
對胃酸分泌的治療控制是治療所有這些疾病的基礎(chǔ)，但是人們對最佳臨床作用所需的酸抑制的程度和持續(xù)時間還沒有完全明白。
申請人在WO 97/48380(1997年12月24日即在本申請的優(yōu)先權(quán)日后公布)中提出使血漿水平延續(xù)2-12小時(以數(shù)種方式的任何一種)的給藥分案可導(dǎo)致較大部分的質(zhì)子泵被抑制。因此，延長的血漿水平應(yīng)該產(chǎn)生對酸分泌的更有效的抑制作用，從而在GORD中產(chǎn)生提高的效能、更快速的胃潰瘍愈合和提高的幽門螺旋桿菌的根除。本發(fā)明提供藥用劑型，該劑型可以通過以兩個或多個分開的脈沖釋放藥物來獲得此種延長的血漿水平。
通過采用腸包衣層可以對奧美拉唑或任何其他的質(zhì)子泵抑制劑的藥用劑型進(jìn)行最好的保護(hù)以避免與酸性的胃液相接觸。在US4，786，505和US 4，853，230中描述了此類腸包衣制劑。這些制劑具有一個含有所述藥物的堿性鹽的芯或者一個含有所述藥物和堿性反應(yīng)化合物的芯，該芯可用水溶性的或者在水中可快速崩解的隔離層進(jìn)行包衣，然后用腸包衣層進(jìn)行包衣。WO 96/01623和WO 96/01624中描述了奧美拉唑和其他質(zhì)子泵抑制劑的片劑劑型，其中具有腸包衣層的丸被壓制成多單位片劑劑型。在這些片劑制劑中所述腸包衣層必須能夠承受壓力。由所述申請人在先描述的這些制劑沒有一個可以提供兩個或多個以一定時間分開的脈沖，即可以產(chǎn)生延長的血漿分布的質(zhì)子泵抑制劑的脈沖釋放。
現(xiàn)有技術(shù)描述了各種旨在延遲釋放給予藥物的技術(shù)和藥用制劑。此類藥用制劑為如提供不同延遲時間、基于滲透壓差異的構(gòu)建物、緩慢侵蝕/溶解層、控制時間的爆發(fā)體系或它們的任何組合的制劑。將這些原理的部分描述于下。
Gazzaniga等(Proceed.12thPharm.Int.Techn.Conf.,1993，1，400-8)描述了用HPMC層噴霧包衣或壓制包衣以獲得酮洛芬或維拉帕米制劑的延遲釋放的片劑。所述HPMC層也可以含有不溶性填充劑。Gazzaniga等也描述了含有使用HPMC層以獲得延遲釋放的安替比林壓制包衣片劑，該片劑上涂有含有Eudragit L30D的外部腸包衣層(Proc.Inter.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.1996，23，571-2)。
EP-A1-0629398描述了在芯中含有藥物和有機(jī)酸的劑型，所述芯被一控制釋放開始的膜所包圍，并且還覆蓋有腸包衣層。該劑型不適合于對酸降解敏感的物質(zhì)，因為其芯中含有有機(jī)酸。
Fox描述了滲透體系(“Colon-Targeted Osmotic System for Oraldelivery of Peptides and Proteins”，于蛋白、肽以及其他生物藥物的口服傳遞；Proceedings Technology Management Group,Wakefield,MA,USA,1991年9月)。結(jié)腸釋放體系OROS-CT被用于在延遲時間后獲得延遲釋放。該劑型具有在小腸中溶解的腸包衣，在所需的延遲時間后藥物開始釋放，并且所述釋放維持?jǐn)?shù)小時。
EP 0384642和EP 0384646(以及Pharm.J.,1991年7月27日，第137-9頁)介紹了用于腸包衣體系和非腸包衣體系的PULSINCAPTM劑型。該體系包括由水不溶性囊體和水溶性囊帽組成的膠囊。在囊體中含有所述藥物組分，并且用水凝膠塞將所述藥物組分密封于囊體中。
Conte等(Drug Development and Industroal Pharmacy,1989，第15卷，第2583-96頁)描述了提供適合布洛芬雙脈沖體系的三層片劑。第一層含有快速釋放的組分，并由可溶脹的聚合物隔離層與含有第二個劑量的層分開。用乙基纖維素不透膜對第二個劑量進(jìn)行包衣。該構(gòu)建物可在酸性介質(zhì)中釋放藥物。
在US 5，567，441中描述了地爾硫的劑型，該劑型含有一個緩慢釋放的腸包衣丸部分和另一個延遲脈沖釋放膜包衣丸部分，沒有對后一部分丸進(jìn)行腸包衣。此類劑型不適合于對酸敏感的藥物如奧美拉唑等。
最近有兩個新公開的專利申請，它們均提出了含有質(zhì)子泵的控制釋放的制劑，即在WO 97/02020中提出了與抗菌藥聯(lián)合的潘托拉唑劑型。其中至少一部分潘托拉唑以緩慢釋放的形式在一段時間內(nèi)連續(xù)釋放潘托拉唑。該制劑具有一個保持完整的中間層，并且可連續(xù)釋放一定劑量的潘托拉唑以使潘托拉唑血漿水平維持盡可能長的時間。WO97/02021則討論了一個與抗菌藥聯(lián)合的可逆的質(zhì)子泵抑制劑的非常相似的劑型。
附圖詳述

圖1-5所示的圖說明在實施例中制備的本發(fā)明的部分藥用制劑的溶出分布圖。這些圖說明隨時間的變化釋放的藥物的量。釋放出的藥物的量經(jīng)在緩沖液中于292nm處測定吸收度測定。
圖1所示為在實施例1中制備的單劑量成層丸的溶出分布圖。
圖2所示為在實施例2中制備的單劑量成層丸的溶出分布圖。
圖3所示為在實施例3中制備的單劑量成層丸的溶出分布圖。
圖4所示為在實施例5中制備的單劑量成層片的溶出分布圖。
圖5所示為在實施例6中制備的多劑量成層片的溶出分布圖。
發(fā)明概述奧美拉唑和類似的物質(zhì)的治療作用可以通過劑型的每日一次的給藥提供延長的血漿分布來提高。本發(fā)明通過能夠以一定的時間間隔的分開的脈沖來釋放藥物的藥用劑型即具有不連續(xù)的釋放類型的劑型獲得了延長的血漿分布。本發(fā)明提供含有酸不穩(wěn)定的H+K+-ATP酶抑制劑如奧美拉唑或任何其它的質(zhì)子泵抑制劑的此類劑型。一個具體的問題是適合H+K+-ATP酶抑制劑的該藥用劑型必須滿足美國藥典(第23版)有關(guān)腸包衣劑型對胃酸抗性的某些要求。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，通過劑型的每日一次給藥來提供質(zhì)子泵抑制劑的延長的血漿分布，所述劑型可以在小腸和/或大腸(而不是在胃中)以0.5至12小時的時間間隔、優(yōu)選以0.5至8小時并更優(yōu)選以0.5至4小時的時間間隔以兩個或多個分開的脈沖釋放質(zhì)子泵抑制劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供劑型每日一次給藥的質(zhì)子泵抑制劑的不連續(xù)釋放類型，在所述劑型中劑型的一部分提供延遲的脈沖釋放，而制劑的另一部分則提供質(zhì)子泵抑制劑的立即釋放。所述劑型提供藥物的至少兩個連續(xù)脈沖釋放，這些脈沖以0.5至12小時、優(yōu)選以0.5至8小時并更優(yōu)選以0.5至4小時的時間間隔分開。
本發(fā)明的脈沖釋放制劑與包括兩個或多個單位劑量以指定時間間隔給藥的給藥方案相比具有提高的患者依從性。
發(fā)明詳述活性物質(zhì)用于本發(fā)明的新藥用制劑的目標(biāo)化合物為具有通式Ⅰ的化合物、其堿性鹽、單一對映體之一或?qū)τ丑w之一的堿性鹽 其中Het1為 其中苯并咪唑部分的N指任選由R6-R9取代的環(huán)碳原子之一可以替換為無任何取代基的氮原子；R1、R2和R3相同或不同，選自氫、烷基、任選被氟取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、嗎啉代、鹵素、苯基和苯基烷氧基；R4和R5相同或不同，選自氫、烷基和芳基烷基；R6’為氫、鹵素、三氟甲基、烷基或烷氧基；R6-R9相同或不同，選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代-烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、噁唑啉基和三氟烷基，或相鄰的基團(tuán)R6-R9形成進(jìn)一步被取代的環(huán)結(jié)構(gòu)；R10為氫或與R3一起形成亞烷基鏈，和R11和R12相同或不同，選自氫、鹵素或烷基。
式Ⅰ的特別令人感興趣的化合物的實例為 適合用于本發(fā)明的脈沖釋放制劑的化合物可以以中性形式或以堿性鹽如像Mg2+、Ca2+、Na+或K+鹽、優(yōu)選Mg2+鹽形式使用。這些化合物也可以以其單一對映體之一或單一對映體的堿性鹽形式使用。
根據(jù)本發(fā)明用于口服藥用制劑的特別優(yōu)選的化合物為奧美拉唑、奧美拉唑的鎂鹽或奧美拉唑的(-)-對映體的鎂鹽。奧美拉唑和相關(guān)物質(zhì)以及它們的制備方法描述于EP 5129、EP 124495、WO95/01977、WO 94/27988，在此引入這些文獻(xiàn)的內(nèi)容作參考。
在酸性和中性介質(zhì)中上述化合物易于降解/轉(zhuǎn)化。一般而言，該降解反應(yīng)受酸性反應(yīng)化合物的催化，而用堿性反應(yīng)化合物可以穩(wěn)定所述活性化合物。在先有技術(shù)中描述存在不同的含有奧美拉唑以及其它質(zhì)子泵腸包衣制劑，如US-A4，853，230、WO 95/01783和WO96/01623。特別是在后者中描述了制備含有奧美拉唑和類似的化合物的腸包衣成層丸制劑的另外的生產(chǎn)方法。
根據(jù)本發(fā)明的劑型提供至少一個延遲脈沖釋放藥物的劑量部分和另一個快速或立即釋放的制劑部分。根據(jù)不同的原理可以獲得藥物的立即和延遲脈沖釋放，所述原理如-通過單劑量成層丸或片，-通過多劑量成層丸或片，或
-通過兩個或多個不同的單劑量或多劑量成層丸或片部分，任選與立即釋放的丸或片結(jié)合。
將多劑量成層丸或者根據(jù)下面描述的原理中任何一種制備的兩個或多個不同的單一或多劑量成層丸的總體(population)裝填于膠囊中，或者與片劑賦形劑一起壓制成多單位片劑。另外可以制備多劑量成層片劑。
單劑量成層丸或片根據(jù)本發(fā)明的一個方面，制備提供一個所述藥物單一延遲釋放脈沖的丸或片。對所述單一劑量成層丸或片可以進(jìn)行構(gòu)建以使其含有下列部分-芯物質(zhì)，任選成層于種/球上，所述芯物質(zhì)含有藥物、水可溶脹的物質(zhì)以及任選的藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述芯物質(zhì)不含有酸性化合物，并且含有以下列順序覆蓋于其上的層-包圍的延遲時間控制層，最后為-覆蓋所述延遲時間控制層的腸包衣層。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，也可以構(gòu)建所述成層丸或片以使其含有下列部分-芯物質(zhì)，任選成層于種/球上，所述芯物質(zhì)含有藥物以及任選的藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述芯物質(zhì)不含有酸性化合物，并且含有以下列順序覆蓋于其上的層-含有水可溶脹的物質(zhì)的包圍層，其上為-包圍的延遲時間控制層，最后為-覆蓋所述延遲時間控制層的腸包衣層。
多劑量成層的丸或片根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，制備提供所述藥物兩個或多個延遲釋放脈沖的多劑量成層丸或片?？梢詷?gòu)建這些丸或片以使其含有下列部分-芯物質(zhì)(Ⅰ)，任選成層于種/球上，所述芯物質(zhì)含有藥物、水可溶脹的物質(zhì)以及任選的藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述芯物質(zhì)不含有酸性化合物，并且含有以下列順序覆蓋于其上的層-包圍的延遲時間控制層(Ⅱ)，和-含有藥物和任選的水可溶脹的物質(zhì)、和/或藥學(xué)上可接受賦形劑的層(Ⅲ)；該層不含有酸性化合物，和-任選的水可溶解的或在水中可快速崩解的隔離層(Ⅳ)，其中層Ⅱ和Ⅲ以及任選的層Ⅳ可以重復(fù)的順序出現(xiàn)(按此順序)，這些層的每一組合(Ⅱ+Ⅲ)均可提供所述藥物的另一次單一脈沖。最后用外腸包衣層(Ⅴ)對該劑型進(jìn)行包衣。
因此，可以將三脈沖延遲釋放丸或片構(gòu)建為含有下列順序的層Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ+Ⅱ+Ⅲ+任選的層Ⅳ，并再包外腸包衣層(Ⅴ)。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，也可以構(gòu)建多劑量成層丸或片使其含有下列部分一芯物質(zhì)(Ⅰ)，任選成層于種/球上，所述芯物質(zhì)含有藥物以及任選的藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述芯物質(zhì)不含有酸性化合物，并且含有以下列順序覆蓋于其上的層-含有水可溶脹的物質(zhì)的包圍層(Ⅱ)，隨后為-包圍的延遲時間控制層(Ⅲ)，和-含有藥物和任選的藥學(xué)上可接受賦形劑的層(Ⅳ)；該層不含有酸性化合物，和-任選的水可溶解的或在水中可快速崩解的隔離層(Ⅴ)，其中層Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ以及任選的層Ⅴ可以重復(fù)的順序出現(xiàn)(按此順序)，這些層的每一組合(Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ)均可提供所述藥物的另一次單一脈中。最后用外腸包衣層(Ⅵ)對該劑型進(jìn)行包衣。
因此，可以將三脈沖丸或片構(gòu)建為含有下列順序的層Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ+Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ+任選的層Ⅴ，并再包外腸包衣層(Ⅵ)。
通過將所述藥物包衣成層于種如糖球上或者通過擠壓/球化含有所述藥物和藥學(xué)上可接受賦形劑的混合物可以制備含有所述活性藥物的芯物質(zhì)。也可以通過采用片劑技術(shù)即將藥物顆粒和任選的藥學(xué)上可接受的賦形劑壓制成片芯制備所述芯物質(zhì)。
對于通過成層將所述藥物沉積于種/球上的兩種類型的丸即單劑量丸或多劑量丸而言，也可以在所述芯物質(zhì)中含有藥物的層的下面具有一個任選的含有水可溶脹物質(zhì)的層。
制備的芯物質(zhì)可用于進(jìn)一步加工中。下面描述制備丸或片的芯物質(zhì)的不同技術(shù)。
芯物質(zhì)根據(jù)不同的組分可以組成單獨的丸或片的芯物質(zhì)。可以將用活性物質(zhì)成層的種/球用作進(jìn)一步加工的芯物質(zhì)，所述活性物質(zhì)任選與水可溶脹的物質(zhì)和/或藥學(xué)上可接受賦形劑混合。該芯物質(zhì)不含有酸性化合物，除非所述活性物質(zhì)為弱酸性的。當(dāng)水被吸收到所述芯物質(zhì)混合物上或者當(dāng)水以少量加至所述混合物中時，酸不穩(wěn)定的H+K+-ATP酶抑制劑的微環(huán)境pH最好不低于7，更優(yōu)選pH不低于8。
所述種/球可以是水不溶性的，并且可以含有各種氧化物、纖維素、有機(jī)聚合物和其它的物質(zhì)(包括單獨的物質(zhì)或它們的混合物)；或者為水溶性物質(zhì)，可以含有各種有機(jī)鹽、糖和其它物質(zhì)(包括單獨的物質(zhì)或它們的混合物)。而且，所述種/球還可以含有結(jié)晶、附聚物、致密物等形式的活性物質(zhì)。所述種的大小可以在約0.1至2mm之間變化。通過粉末或者用如制?；驀婌F包衣/成層設(shè)備進(jìn)行溶液/懸浮液成層可以生產(chǎn)用活性物質(zhì)成層的種。
在對所述種進(jìn)行成層前，可以將活性物質(zhì)與另外的組分混合以獲得優(yōu)選的處理和加工性質(zhì)以及活性物質(zhì)在最終混合物中的適當(dāng)濃度。
此類組分可以為粘合劑、表面活性劑、填充劑、崩解劑、堿性添加劑或其它的藥學(xué)上可接受組分(包括單獨的和它們的混合物)。所述粘合劑為如纖維素像羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、糖、淀粉和其它具有粘合性能的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)。適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣┛蔀樗帉W(xué)上可接受非離子表面活性劑，如聚山梨酸酯80或離子表面活性劑如十二烷基硫酸鈉。
任選將滲透劑加至所述芯物質(zhì)中。此類滲透劑是水溶性的，在片劑中可以提供滲透壓。滲透劑的實例為硫酸鎂、氯化鈉、氯化鋰、氯化鉀、硫酸鉀、碳酸鈉、硫酸鋰、碳酸氫鈣、硫酸鈉、乳酸鈣、脲、琥珀酸鎂、蔗糖或它們的混合物。
另外，可將任選與上述定義的任何組分混合的所述活性物質(zhì)配制于芯物質(zhì)中。通過采用不同的加工設(shè)備進(jìn)行擠壓/球化、制球或壓制可以生產(chǎn)此類芯物質(zhì)。對于擠壓/球化方法，最好在所述芯物質(zhì)中加入微晶纖維素和低取代的羥丙基纖維素。對于丸制劑配制的芯物質(zhì)的大小為約0.1至4mm、優(yōu)選約0.1至2mm，而對于片制劑為2至10mm、優(yōu)選3至7mm。
適當(dāng)?shù)膲A性添加劑可以選自(但不限于)下列物質(zhì)如鈉、鉀、鈣、鎂和鋁的磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽或其它的適當(dāng)?shù)娜鯚o機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽；氫氧化鋁/碳酸氫鈉共沉淀物；常規(guī)用于抗酸制劑中的物質(zhì)如氫氧化鋁、氫氧化鈣和氫氧化鎂；鎂氧化物或復(fù)合物質(zhì)如Al2O3·6MgO·CO2·12H2O、(Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O)、MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O或類似的化合物；有機(jī)pH-緩沖物質(zhì)如三羥甲基氨基甲烷、堿性氨基酸如精氨酸以及它們的鹽或其它類似的藥學(xué)上可接受pH-緩沖物質(zhì)。
另外，可以采用噴霧干燥或凍凝技術(shù)制備丸制劑的上述芯物質(zhì)。
溶脹層使用的溶脹層可以含有一種或多種水可溶脹的物質(zhì)、適當(dāng)?shù)恼澈蟿┖腿芜x的藥學(xué)上可接受賦形劑。將適當(dāng)?shù)乃扇苊浀奈镔|(zhì)、粘合劑以及藥學(xué)上可接受賦形劑描述于下。當(dāng)與水溶液如腸液接觸時，該溶脹層可以膨脹。
另外，一個成層于所述芯物質(zhì)上的含有另外的藥物的層可以為一個結(jié)合藥物的溶脹層。
水可溶脹的物質(zhì)適合用于本發(fā)明的劑型的水可溶脹的物質(zhì)為當(dāng)與水溶液如腸液接觸時能夠膨脹的物質(zhì)。
在所述芯物質(zhì)中一種或多種水可溶脹的物質(zhì)可以與活性物質(zhì)和任選的藥學(xué)上可接受賦形劑一起存在。另外，在成層于所述芯物質(zhì)上的溶脹層中也可以含有一種或多種水可溶脹的物質(zhì)。再者，如果成層的種或球用作所述芯物質(zhì)的話，那么可溶脹的物質(zhì)也可以存在于位于含有藥物的層之下的任選溶脹層中。
對存在于溶脹層或芯物質(zhì)中的水可溶脹物質(zhì)的量和技術(shù)進(jìn)行選擇以使所述芯物質(zhì)或溶脹層與水溶液如腸液接觸時可以膨脹至這樣一種程度，即所述包圍的延遲時間控制膜能夠破裂。水可溶脹的物質(zhì)也可以存在于多層的丸或片的含藥層中以增加所述藥物成分的溶解速率。
可以用作水可溶脹物質(zhì)的適當(dāng)物質(zhì)為如低取代的羥丙基纖維素像L-HPC；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVP-XL)像KollidoTMCL和PolyplasdoneTMXL；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉像Ac-di-solTM、PrimelloseTM；羥乙酸淀粉鈉像PrimojelTM；羧甲基纖維素鈉像NymcelZSB 10TM；羧甲基淀粉鈉，像ExplotabTM；離子交換樹脂像DowexTM或AmberliteTM；微晶纖維素像AvicelTM；淀粉和預(yù)膠化淀粉像Starch1500TM、Sepistab ST200TM和福爾馬林-酪蛋白像Plas-VitaTM?？梢允褂眠@些物質(zhì)中的一種或它們的任何組合或混合物，但是應(yīng)該考慮任何酸性物質(zhì)的使用是不適當(dāng)?shù)摹?br> 延遲時間控制層延遲時間控制層為含有耐水的聚合物的半透膜，該膜對于水溶液如腸液是半透性的。適當(dāng)?shù)木酆衔餅橐宜崂w維素、乙基纖維素、聚乙烯乙酸酯、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素、丙烯酸共聚物如EudragitTMRS或RL。該聚合物可任選含有孔形成劑，如水溶性物質(zhì)像蔗糖、鹽；或水溶性聚合物像聚乙二醇。也可以含有藥學(xué)上可接受賦形劑如填充劑和膜強(qiáng)度調(diào)節(jié)劑如滑石粉、氣溶膠或硅酸鋁鈉。
本發(fā)明劑型中存在至少一種延遲時間控制層。以半透膜形式構(gòu)建位于所述內(nèi)芯物質(zhì)最近的延遲時間控制層以使其在攝取后在所需時間內(nèi)破裂。
通過調(diào)節(jié)延遲時間控制層的組成和厚度可以調(diào)節(jié)所需的延遲時間。形成此類破裂性半透膜即延遲時間控制層的物質(zhì)的量一般為0.5至20％(基于包括溶脹物質(zhì)或溶脹層的芯物質(zhì)的重量計算)。優(yōu)選該延遲時間控制層即破裂性半透膜的量為2至20％(重量)。
優(yōu)選的破裂性半透膜即延遲時間控制層由乙基纖維素和滑石粉的混合物組成。最優(yōu)選該混合物含有10至80％(w/w)滑石粉。
任選將任何另外延遲時間控制層構(gòu)建為破裂性半透膜。
腸包衣層和隔離層在將腸包衣層涂于成層的丸或片上之前，可任選用一種或多種隔離層覆蓋它們，所述隔離層含有藥學(xué)上可接受賦形劑，任選包括堿性化合物如pH-緩沖化合物。該隔離層可以將成層的丸或片與外腸包衣層分開。
通過在適當(dāng)?shù)脑O(shè)備如包衣鍋、包衣顆粒機(jī)、離心顆粒機(jī)或流化床設(shè)備(包括Wurster型)中，采用水和/或有機(jī)溶劑包衣過程進(jìn)行包衣或成層步驟來進(jìn)行隔離層以及其它類型的層(如溶脹層和延遲時間控制層)的成層。通過粉末包衣或壓制包衣技術(shù)也可以制備其它的層。
用于任選的隔離層中的適當(dāng)物質(zhì)為藥學(xué)上可接受化合物，如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯乙酸酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等，它們可單獨使用或混合使用。添加劑如增塑劑、著色劑、顏料、填充劑、抗粘劑和抗靜電劑如硬脂酸鎂、二氧化鈦、滑石粉、pH緩沖物質(zhì)以及其它的添加劑也可以包括于隔離層中。
當(dāng)將任選的隔離層涂于成層的丸或片上時，它可能具有一可變化的厚度。任選的隔離層的最大厚度正常情況下僅受加工條件的限制。所述隔離層也可以作為分散阻擋層，并可以作為pH緩沖區(qū)。任選的隔離層可以提高活性物質(zhì)的化學(xué)穩(wěn)定性和/或劑型的物理性能。
最后采用適當(dāng)?shù)陌录夹g(shù)將所述成層的丸或片覆蓋以一層或多層腸包衣層。該腸包衣層物質(zhì)可以分散于或溶解于水或適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中。作為腸包衣層聚合物可以使用一種或多種(單獨或組合)下列物質(zhì)如甲基丙烯酸共聚物、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素、聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯、1，2，4-苯三酸乙酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、蟲膠或其它適當(dāng)?shù)哪c包衣層聚合物的溶液或分散液。
所述腸包衣層中也可以包括添加劑如分散劑、著色劑、顏料、另外的聚合物如聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)、抗粘和防沫劑?？梢约尤肫渌幕衔镆栽黾幽ず穸炔p少酸性胃液擴(kuò)散進(jìn)入酸不穩(wěn)定的物質(zhì)中。所述腸包衣層的厚度至少約為10μm、優(yōu)選大于20μm。使用的腸包衣層的最大厚度通常僅受加工條件的限制。
任何含有聚合物的層并且特別是腸包衣層也可以含有藥學(xué)上可接受的增塑劑以獲得所需的機(jī)械性能。此類增塑劑為如(但不限于)甘油三乙酸酯、檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、十六烷醇、聚乙二醇、甘油單酯、聚山梨酸酯或其它的增塑劑。相對于選擇的聚合物、選擇的增塑劑以及所述聚合物的使用的量而言，對于每種配方優(yōu)選使增塑劑的量最佳化。
最終劑型將任選與片劑賦形劑混合的制備的成層丸填充于膠囊中或者壓制為多單位片劑劑型?；蛘咚鰟┬蜑槎鄬悠瑒?。任選用膜形成劑覆蓋制備的片劑以獲得具有光滑表面的片劑，并增加片劑包裝和運輸中的穩(wěn)定性。此類片劑包衣層還可含有添加劑如抗粘劑、著色劑和顏料以及其它添加劑以獲得具有良好外觀的片劑。
本發(fā)明的劑型適合口服給藥。劑量取決于所治療的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。該劑量也隨具體患者的年齡、體重和反應(yīng)而變化。兒童和具有肝疾病的患者以及進(jìn)行長期治療的患者的劑量一般比平均劑量稍低較有利。在治療其它疾病時可采用比平均劑量高的劑量。
質(zhì)子泵抑制劑如1-500mg的劑型最好每天給藥一次。適當(dāng)?shù)膭┝堪ㄈ缂s5-100mg所述物質(zhì)，更優(yōu)選10-80mg。該劑型可以與其它適當(dāng)?shù)乃幬锶缈咕衔?、NSAIDs、動力刺激藥和/或抗酸藥一起給予。
實施例下列實施例更詳細(xì)描述本發(fā)明，而不限制本發(fā)明。
實施例1含有S-奧美拉唑的鎂鹽的脈沖單劑量延遲釋放成層丸(丸強(qiáng)度約為44mg/g)制備芯物質(zhì)(用藥物成層的球)根據(jù)下列組成制備含有藥物的懸浮液S-奧美拉唑鎂鹽 100gHPMC,6cps15g聚山梨酸酯80 2g凈化水 323g
在攪拌下將HPMC溶解于水中，隨后加入聚山梨酸酯80和藥物。在流化床上將該懸浮液噴霧于290g糖球(Non-pareil)上。獲得的產(chǎn)物重395g。
包溶脹層根據(jù)下列組成制備含有水可溶脹物質(zhì)的懸浮液(不含水)低取代的羥丙基纖維素(L-HPC)162g羥丙基纖維素LF(HPC-LF) 74g滑石粉 354g乙醇(99.5％) 3100g在攪拌下將HPC-LF溶解于乙醇中，隨后加入滑石粉和溶脹劑L-HPC。將該懸浮液在Wurster流化床上噴霧于175g得自上述的芯物質(zhì)上。獲得的產(chǎn)物重711g。
包延遲時間控制層(半透膜)根據(jù)下列配方制備包衣懸浮液乙基纖維素，10cps 10g滑石粉23g乙醇(99.5％) 1000g在攪拌下將乙基纖維素溶解于乙醇中，然后加入滑石粉。
在Wurster流化床上將該懸浮液噴霧于150g得自上述的溶脹層成層的丸(過篩得到0.61-0.71mm的丸)上。獲得的丸重176g。
用美國藥典溶出裝置第2號(槳法)，于100rpm、37℃下，用pH6.8的磷酸鹽緩沖液對丸(相當(dāng)于約10mg活性物質(zhì))進(jìn)行分析。在活性物質(zhì)溶出后于292nm處在緩沖液中、用0.5cm的flow-through compact室測定吸收度。于292nm測定的溶出分布圖如圖1所示。
實施例2含有S-奧美拉唑的鎂鹽的脈沖單劑量延遲釋放成層丸(丸強(qiáng)度約為43mg/g)芯物質(zhì)的制備(用藥物成層的球)根據(jù)下列組成制備含有藥物的懸浮液S-奧美拉唑鎂鹽 100gHPMC，6cps 15g聚山梨酸酯80 2g凈化水 323g在攪拌下將HPMC溶解于水中，隨后加入聚山梨酸酯80和藥物。在流化床上將該懸浮液噴霧于290g糖球上(Non-pareil)。包衣后獲得的產(chǎn)物重395g 。
包溶脹層根據(jù)下列組成制備含有水可溶脹物質(zhì)的懸浮液(不含水)低取代的羥丙基纖維素(L-HPC) 162g羥丙基纖維素LF(HPC-LF)74g滑石粉354g乙醇(99.5％) 3100g在攪拌下將HPC-LF溶解于乙醇中，隨后加入滑石粉和溶脹劑L-HPC。將該懸浮液在Wurster流化床上噴霧于175g得自上述的丸上。獲得的產(chǎn)物重711g。
包延遲時間控制層(半透膜)用下列懸浮液對100g上述獲得的溶脹層成層的丸進(jìn)行包衣以獲得延遲時間控制層
乙基纖維素，10cps 8g滑石粉9g硬脂酸鎂 2g乙醇(99.5％) 620g通過在攪拌下將乙基纖維素溶解于乙醇中制備懸浮液，然后加入其它的化合物。在Wurster流化床上將該懸浮液噴霧于丸上。獲得的丸重116g。
根據(jù)實施例1所述方法分析這些丸。溶出分布圖如圖2所示。
實施例3含有S-奧美拉唑的鎂鹽的單劑量延遲成層丸，即腸包衣脈沖單劑量延遲釋放丸(丸強(qiáng)度約為37mg/g)包腸包衣層在流化床上用根據(jù)下列的包衣分散液對得自實施例1的丸進(jìn)行腸包衣Eudragit L30 D-55(30％w/w分散液) 73.3g檸檬酸三乙酯(TEC) 6.6g甘油單硬脂酸酯(GMS) 0.3g聚山梨酸酯80 0.03g凈化水40.4g通過將聚山梨酸酯80和甘油單硬脂酸酯溶解于水中制備均勻的包衣分散液。將檸檬酸三乙酯溶解于Eudragit分散液中，此后將上述兩種分散液混合得到包衣分散液。
用Wurster流化床將包衣分散液成層于120g得自實施例1的丸上。成層丸的重量為140g。
用美國藥典溶出裝置第2號(槳法)，于100rpm、37℃下分析丸(相當(dāng)于約10mg活性物質(zhì))。首先將這些丸浸沒于0.1M HCl(pH為1.2)中2小時，此后加入磷酸鹽緩沖組分使pH為6.8。根據(jù)實施例1所述測定溶出分布圖，示于圖3。檢查這些丸對酸的抗性。與0.1M HCl接觸2小時后，96％的活性物質(zhì)仍保持完整。
實施例4含有S-奧美拉唑的鎂鹽的單劑量成層丸，即腸包衣脈沖單劑量延遲釋放丸(丸強(qiáng)度約為35mg/g)芯物質(zhì)的制備(用藥物成層的球)根據(jù)下列組成制備含有藥物的懸浮液S-奧美拉唑鎂鹽100gHPMC，6cps15g聚山梨酸酯80 2g凈化水323g在攪拌下將HPMC溶解于水中，隨后加入聚山梨酸酯80和藥物。在流化床上將該懸浮液噴霧于290g糖球(Non-pareil)上。包衣后，獲得的產(chǎn)物重395g。
包溶脹層根據(jù)下列組成制備含有水可溶脹物質(zhì)的懸浮液(不含水)低取代的羥丙基纖維素(L-HPC) 162g羥丙基纖維素LF(HPC-LF) 74g滑石粉 354g乙醇(99.5％) 3100g在攪拌下將HPC-LF溶解于乙醇中，隨后加入滑石粉和溶脹劑L-HPC。將該懸浮液在Wurster流化床上噴霧于175g得自上述的芯物質(zhì)上。獲得的產(chǎn)物重711g。
包延遲時間控制層(半透膜)用下列懸浮液對上述獲得的120g溶脹層成層的丸(過篩獲得的0.61mm-0.71mm的部分)進(jìn)行包衣乙基纖維素，10cps 8g滑石粉18g乙醇(99.5％) 810g在攪拌下將乙基纖維素溶解于乙醇中制備懸浮液。然后加入滑石粉。在Wurster流化床上將該懸浮液噴霧于丸上。獲得的產(chǎn)物重137g。
包腸包衣層用根據(jù)下列的腸包衣溶液對得自上述步驟的120g丸進(jìn)行包衣HPMCP(HP-55) 33g十六醇 2.4g丙酮 353g乙醇(99.5％) 151g在攪拌下將HPMCP和十六醇溶于溶劑的混合物中制備包衣溶液。在Wurster流化床上用該包衣溶液包衣。成層丸的重量為149g。
在0.1M HCl中檢查該成層丸對酸的抗性。酸抗性為97％。
實施例5含有S-奧美拉唑的鎂鹽的單劑量成層片劑即腸包衣脈沖單劑量成層延遲釋放片劑(片強(qiáng)度約為16mg)顆粒根據(jù)下列組成制備均勻片芯的顆粒
S-奧美拉唑鎂鹽 229g微晶纖維素Avicel pH 101151g微晶纖維素Avicel pH 102sp.coarse grade 400gL-HPC 256gPVP-XL 302g十二烷基硫酸鈉(SLS) 30g凈化水 1060g通過將SLS溶于460g凈化水中制備制粒溶液。
將上述粉末在混合器中混合，然后流加上述溶液。此后在持續(xù)混合下加入約600g水，得到令人滿意地均勻團(tuán)塊。
于50℃將該團(tuán)塊在干燥箱中干燥過夜。
片芯的制備通過1.0mm的篩粉碎后，將獲得的顆粒與片劑潤滑劑、氯化鈉和另外量的可溶脹物質(zhì)根據(jù)下列組成混合片芯顆粒 400g氯化鈉(過0.3mm)80g硬脂基富馬酸鈉(Pruv) 8g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVP-XL) 20g在Kenwood混合器中進(jìn)行混合至均勻。
在單沖壓片機(jī)(Diaf)上將上述混合物壓制為6mm直徑的片劑，平均片重為126mg。
包延遲時間控制層(半透膜)用下列組成的包衣懸浮液在Wurster流化床包衣設(shè)備中對前面步驟獲得的片劑進(jìn)行包衣
EtOH 99.5％(w/v) 291重量份乙基纖維素N-10 11重量份微粉化滑石粉 7重量份總量309重量份用200g片劑進(jìn)行，持續(xù)包衣至平均片重為134mg。
包腸包衣層在與前面包衣步驟相同的設(shè)備上用腸包衣層對前面步驟獲得的片劑進(jìn)行包衣。該包衣溶液組成如下鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HP-55) 16重量份十六醇 1重量份丙酮 151重量份乙醇(95％w/v)65重量份總量233重量份用100g片劑進(jìn)行，持續(xù)包衣至平均片重為148mg。
采用配有固定籃的美國藥典溶出裝置第2號(槳法)并于100rpm和37℃下操作分析各片劑。首先將片劑與0.1M HCl接觸兩小時(pH1.2)，此后將溶出介質(zhì)換為pH為6.8的磷酸鹽緩沖液。
根據(jù)實施例1所述方法得到溶出分布圖，在圖4中可以看出。
實施例6多劑量成層片劑即腸包衣雙脈沖多釋放片劑(片強(qiáng)度約為2×15mg)顆粒根據(jù)下列組成制備片芯顆粒
S-奧美拉唑鎂鹽229g微晶纖維素Avicel pH 101 151g微晶纖維素Avicel pH 102 sp.coarse grade 400gL-HPC 256gPVP-XL302g十二烷基硫酸鈉(SLS) 30g凈化水1060g通過將SLS溶于460g凈化水中制備制粒溶液。
將上述粉末在混合器中混合，然后流加上述溶液。此后在連續(xù)混合下加入約600g水，得到令人滿意地均勻團(tuán)塊。
于50℃將該團(tuán)塊在干燥箱中干燥過夜。
片芯的制備通過1.0mm的篩粉碎后，將獲得的顆粒與片劑潤滑劑、氯化鈉和另外量的可溶脹物質(zhì)根據(jù)下列組成混合均勻片芯顆粒 400氯化鈉(過0.3mm)80硬脂基富馬酸鈉(Pruv) 8交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVP-XL) 20在Kenwood混合器中進(jìn)行混合至均勻。
在單中壓片機(jī)(Diaf)上將上述混合物壓制為6mm直徑的片劑，平均片重為126mg。
包延遲時間控制層(半透膜)用下列組成的包衣懸浮液在Wurster流化床包衣設(shè)備中對前面步驟獲得的片劑進(jìn)行包衣
EtOH 99.5％(w/v) 291重量份乙基纖維素N-10 11重量份微粉化滑石粉 7重量份總量309重量份用200g片劑進(jìn)行，持續(xù)包衣至平均片重為134mg。
包含藥層用下列組成的包衣懸浮液在與上述相同的設(shè)備中對前面步驟獲得的片劑進(jìn)行包衣S-奧美拉唑鎂鹽 20重量份羥丙基甲基纖維素6cps13重量份乙醇99％128重量份凈化水 128重量份總量289重量份用99g片劑進(jìn)行，持續(xù)包衣至平均片重為162mg。
包腸包衣層在與前面包衣步驟相同的設(shè)備上用腸包衣層對前面步驟獲得的片劑進(jìn)行包衣。該包衣溶液組成如下鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HP-55) 16重量份十六醇 1重量份丙酮153重量份乙醇(95％w/v) 65重量份總量235重量份用119g片劑進(jìn)行，持續(xù)包衣至平均片重為173mg。
采用配有固定籃的美國藥典溶出裝置第2號(槳法)并于100rpm和37℃下操作分析各片劑。首先將片劑與0.1M HCl接觸兩小時，此后將溶出介質(zhì)換為pH為6.8的磷酸鹽緩沖液。
根據(jù)實施例1所述方法得到溶出分布圖，在圖5中可以看出。檢查片劑的抗酸性，結(jié)果為98％。
實施例7與延遲釋放的腸包衣片混合的腸包衣丸形式的含有(2×20)mg奧美拉唑的多劑量膠囊制劑。
懸浮液成層奧美拉唑鎂鹽 5kg糖球芯(0.25-0.355mm)直徑 10kg羥丙基甲基纖維素 0.8kg凈化水20kg隔離層含藥芯(上述) 14.6kg羥丙基纖維素 1.5kg滑石粉 2.5kg硬脂酸鎂 0.2kg凈化水 29kg腸包衣丸(上述) 9kg甲基丙烯酸共聚物(30％懸浮液) 15kg檸檬酸三乙酯 1.4kg一甘油酯和二甘油酯(NF) 0.2kg聚山梨酸酯80 0.02kg凈化水 9kg
外包衣(over-coating)腸包衣丸 9kg羥丙基甲基纖維素 0.2kg硬脂酸鎂 0.005kg凈化水 3.6kg在流化床設(shè)備上進(jìn)行懸浮液成層。從含有溶解的粘合劑的水懸浮液中將奧美拉唑鎂鹽噴霧到惰性糖球芯上。
在流化床設(shè)備上，將含有甲基丙烯酸共聚物、一甘油酯和二甘油酯、檸檬酸三乙酯和聚山梨酸酯的腸包衣液噴霧到內(nèi)包衣(sub-coated)丸上。在相同類型的設(shè)備上用羥丙基甲基纖維素/硬脂酸鎂懸浮液對腸包衣丸進(jìn)行包衣。通過過0.71mm篩對外包衣的丸進(jìn)行分類。
分析該產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)每克含有209mg奧美拉唑鎂鹽。
單劑量成層片劑即含有奧美拉唑鎂鹽的腸包衣延遲釋放片劑(片劑強(qiáng)度約為16mg)顆粒根據(jù)下列組成制備片芯顆粒(重量份)奧美拉唑鎂鹽 229g微晶纖維素Avicel pH 101 145g微晶纖維素Avicel pH 102 sp.coarse grade 400gL-HPC251gPVP-XL 302g羥甲基纖維素6cps 11g十二烷基硫酸鈉(SLS) 30g凈化水960g通過將SLS溶于460g凈化水中制備制粒溶液。
將上述粉末在混合器中混合，然后流加上述溶液。此后在連續(xù)攪拌下加入約500g水，得到令人滿意地均勻團(tuán)塊。
于50℃將該團(tuán)塊在干燥箱中干燥過夜。
片芯的制備通過1.0mm的篩粉碎后，將獲得的顆粒與片劑潤滑劑、氯化鈉和另外量的可溶脹物質(zhì)根據(jù)下列組成混合片芯顆粒400g氯化鈉(過0.3mm) 80g硬脂基富馬酸鈉(Pruv) 8g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVP-XL) 20g在Kenwood混合器中進(jìn)行混合至均勻。
在單沖壓片機(jī)(Diaf)上將上述混合物壓制為6mm直徑的片劑，平均片重為126mg。
包延遲時間調(diào)節(jié)層(半透膜)用下列組成的包衣懸浮液在Wurster流化床包衣設(shè)備中對前面步驟獲得的片劑進(jìn)行包衣EtOH 99.5％(w/v) 291重量份乙基纖維素N-10 11重量份微粉化滑石粉 7重量份總量309重量份用200g片劑進(jìn)行，持續(xù)包衣至平均片重為134mg。
包腸包衣層在與前面包衣步驟相同的設(shè)備上用腸包衣層對前面步驟獲得的片劑進(jìn)行包衣。該包衣溶液組成如下
鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HP-55) 16重量份十六醇 1重量份丙酮 151重量份乙醇(95％w／v) 65重量份總量233重量份用100g片劑進(jìn)行，持續(xù)包衣至平均片重為148mg。
填充膠囊將0.10g上述制備的丸和上述獲得的成層片之一裝填于1號硬明膠膠囊中。
實施本發(fā)明的最佳模式為根據(jù)實施例6的描述進(jìn)行的模式。
權(quán)利要求
1．提供H+、K+-ATP酶抑制劑不連續(xù)釋放的腸包衣藥用劑型，其特征在于H+、K+-ATP酶抑制劑的釋放是以至少兩個0.5-12小時的時間間隔的連續(xù)脈沖形式進(jìn)行的，并且該劑型的至少一個部分為脈沖的延遲釋放，而另一個部分則立即釋放，所述H+、K+-ATP酶抑制劑為具有式Ⅰ的化合物、化合物Ⅰ的堿性鹽、化合物Ⅰ的單一對映體或化合物Ⅰ的單一對映體的堿性鹽 其中Het1為 其中苯并咪唑部分的N指任選由R6-R9取代的環(huán)碳原子之一可以替換為無任何取代基的氮原子；R1、R2和R3相同或不同，選自氫、烷基、任選被氟取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、嗎啉代、鹵素、苯基和苯基烷氧基；R4和R5相同或不同，選自氫、烷基和芳基烷基；R6’為氫、鹵素、三氟甲基、烷基或烷氧基；R6-R9相同或不同，選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代-烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、噁唑啉基和三氟烷基，或相鄰的基團(tuán)R6-R9形成進(jìn)一步被取代的環(huán)結(jié)構(gòu)；R10為氫或與R3一起形成亞烷基鏈，和R11和R12相同或不同，選自氫、鹵素或烷基。
2．權(quán)利要求1的劑型，其特征在于所述H+、K+-ATP酶抑制劑為奧美拉唑、奧美拉唑的堿性鹽、奧美拉唑的(-)-對映體或奧美拉唑的(-)-對映體的堿性鹽。
3．權(quán)利要求2的劑型，其特征在于所述堿性鹽為鎂鹽。
4．權(quán)利要求1的劑型，其特征在于H+、K+-ATP酶抑制剎為蘭索拉唑、其堿性鹽、其單一對映體或堿性鹽。
5．權(quán)利要求1-4中任何一項的劑型，其特征在于它包括a)含有一部分H+、K+-ATP酶抑制劑、可水溶脹的物質(zhì)以及任選的藥學(xué)上可接受的賦形劑的芯物質(zhì)，b)以下列順序覆蓋所述芯物質(zhì)的層b1)延遲時間控制層，b2)含有第二部分的H+、K+-ATP酶抑制劑的至少另外一層，和b3)腸包衣層。
6．權(quán)利要求1-4中任何一項的劑型，其特征在于它包括a)含有一部分H+、K+-ATP酶抑制劑和任選的藥學(xué)上可接受的賦形劑的芯物質(zhì)，b)以下列順序覆蓋所述芯物質(zhì)的層b1)含有可水溶脹的物質(zhì)的溶脹層，b2)延遲時間控制層，b3)含有第二部分的H+、K+-ATP酶抑制劑的至少另外一層，和b4)腸包衣層。
7．權(quán)利要求1-4中任何一項的劑型，其特征在于它含有至少兩個總體(population)的丸或片或它們的任何組合，其特征在于它包括a)第一總體，它具有含有一部分H+、K+-ATP酶抑制劑、可水溶脹的物質(zhì)以及任選的藥學(xué)上可接受的賦形劑的芯物質(zhì)，其中所述芯物質(zhì)被延遲控制層和腸包衣層所覆蓋，和b)丸或片的第二總體，它具有含有第二部分H+、K+-ATP酶抑制劑和任選的藥學(xué)上可接受的賦形劑的芯物質(zhì)，并且所述第二芯物質(zhì)被腸包衣層所覆蓋。
8．權(quán)利要求1-4中任何一項的劑型，其特征在于它含有至少兩個總體的丸或片或它們的任何組合，其特征在于它包括A)第一總體，它具有含有一部分H+、K+-ATP酶抑制劑以及任選的藥學(xué)上可接受的賦形劑的芯物質(zhì)，其中所述芯物質(zhì)被含有可水溶脹物質(zhì)的溶脹層、延遲控制層和腸包衣層所覆蓋，和b)丸或片的第二總體，它具有含有第二部分H+、K+-ATP酶抑制劑和任選的藥學(xué)上可接受的賦形劑的芯物質(zhì)，并且所述第二芯物質(zhì)被腸包衣層所覆蓋。
9．權(quán)利要求7和8中任何一項的劑型，其特征在于將含有另外一部分H+、K+-ATP酶抑制劑的一層或多層置于所述第一總體a)的腸包衣層下。
10．權(quán)利要求1-9中任何一項的劑型，其特征在于所述H+、K+-ATP酶抑制劑的兩個部分以0.5-4小時的時間間隔的兩個不連續(xù)的脈沖釋放。
11．權(quán)利要求5-10中任何一項的劑型，其特征在于所述H+、K+-ATP酶抑制劑還包括堿性添加劑的混合物。
12．權(quán)利要求5-10中任何一項的劑型，其特征在于所述可水溶脹的物質(zhì)選自低取代的羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羥乙酸淀粉鈉。
13．權(quán)利要求5-10中任何一項的劑型，其特征在于所述延遲時間控制層包括防水膜，該膜為水溶液如腸液的半透膜。
14．權(quán)利要求13的劑型，其特征在于所述延遲時間控制層為破裂半透膜。
15．權(quán)利要求13的劑型，其特征在于所述延遲時間控制層的重量占基于芯物質(zhì)重量計算的0.5-25％，所述芯物質(zhì)包括水可溶脹物質(zhì)或溶脹層。
16．權(quán)利要求7-10中任何一項的劑型，其特征在于將兩個或多個總體的丸或片或它們的任何組合裝填于膠囊中。
17．權(quán)利要求7-10中任何一項的劑型，其特征在于將兩個或多個總體的具有不同H+、K+-ATP酶抑制劑釋放類型的丸或片與藥學(xué)上可接受的賦形劑混合并壓制成多單位片劑劑型。
18．權(quán)利要求5-10中任何一項的劑型，其特征在于在所述腸包衣層下存在隔離層。
19．權(quán)利要求5-10中任何一項的劑型，其特征在于所述芯物質(zhì)包括用H+、K+-ATP酶抑制劑成層的晶核。
20．權(quán)利要求1-6中任何一項定義的劑型的成層的丸或片，其特征在于所述丸或片包括含有一部分H+、K+-ATP酶抑制劑、可水溶脹物質(zhì)以及任選的藥學(xué)上可接受的賦形劑的芯物質(zhì)，其中所述芯物質(zhì)被一個延遲時間控制層和一個腸包衣層所覆蓋，任選將含有另一部分H+、K+-ATP酶抑制劑的至少另外一層置于所述腸包衣層之下。
21．權(quán)利要求1-6中任何一項定義的劑型的成層的丸或片，其特征在于所述丸或片包括含有一部分H+、K+-ATP酶抑制劑和任選的藥學(xué)上可接受的賦形劑的芯物質(zhì)，其中所述芯物質(zhì)被一個含有可水溶脹的物質(zhì)的溶脹層、一個延遲時間控制層和一個腸包衣層所覆蓋，任選將含有另一部分H+、K+-ATP酶抑制劑的至少另外一層置于所述腸包衣層之下。
22．制備含有H+、K+-ATP酶抑制劑的腸包衣劑型的方法，其中在劑型中所述抑制劑化合物存在于以至少兩個間隔的脈沖釋放提供H+、K+-ATP酶抑制劑的至少兩部分中，所述方法包括下列步驟a)將芯物質(zhì)制成一定的形狀，該芯物質(zhì)含有一部分H+、K+-ATP酶抑制劑、可水溶脹的物質(zhì)以及任選的藥學(xué)上可接受的賦形劑，b)用下列層覆蓋所述芯物質(zhì)b1)延遲時間控制層，b2)含有第二部分H+、K+-ATP酶抑制劑的層，和b3)所述腸包衣層。
23．制備含有H+、K+-ATP酶抑制劑的腸包衣劑型的方法，其中在劑型中所述抑制劑化合物存在于以至少兩個間隔的脈沖釋放提供H+、K+-ATP酶抑制劑的至少兩部分中，所述方法包括下列步驟a)將芯物質(zhì)制成一定的形狀，該芯物質(zhì)含有任選與藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的一部分H+、K+-ATP酶抑制劑，b)用下列層覆蓋所述芯物質(zhì)b1)含有可水溶脹的物質(zhì)的溶脹層，b2)延遲時間控制層，b3)含有第二部分H+、K+-ATP酶抑制劑的層，和b4)所述腸包衣層。
24．制備權(quán)利要求22或23中任何一項的劑型的方法，其中在制備腸包衣層之前先制備含有H+、K+-ATP酶抑制劑的另外的一層。
25．權(quán)利要求1-19中任何一項的腸包衣藥用劑型用于藥物中。
26．權(quán)利要求1-19中任何一項所定義的腸包衣藥用劑型在生產(chǎn)具有提高抑制胃酸分泌的藥物中的用途。
27．權(quán)利要求1-19中任何一項所定義的腸包衣藥用劑型在生產(chǎn)治療與過多胃酸分泌有關(guān)的胃腸疾病中具有提高的治療作用的藥物中的用途。
28．提高抑制胃酸分泌的方法，該方法包括給予需要的患者權(quán)利要求1-19中任何一項所定義的口服藥用劑型。
29．在治療與過多胃酸分泌有關(guān)的胃腸疾病時提高治療作用的方法，該方法包括給予需要的患者權(quán)利要求1-19中任何一項所定義的口服藥用劑型。
全文摘要
含有H
文檔編號A61K9/50GK1284868SQ98813740
公開日2001年2月21日 申請日期1998年12月17日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月22日
發(fā)明者P·J·倫德貝里, B·舍布洛姆 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司