專利名稱：使用體外極化磁共振成像劑的奧氏磁共振成像方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種改進(jìn)的電子自旋共振增強(qiáng)的磁共振成像方法。
由于磁共振成像(MRI)是非入侵性的，而且不會(huì)把被診斷的病人暴露于可能有害的射線(例如X-射線)中，因此它已成為一種內(nèi)科醫(yī)生甚有興趣使用的診斷方法。
電子自旋共振增強(qiáng)的MRI[在這里是指OMRI(奧氏MRI)，但是在早期的文獻(xiàn)中也指ESREMRI或PEDRI]是一種MRI方法，其中通過(guò)動(dòng)態(tài)核極化(奧氏效應(yīng))使成像的磁共振信號(hào)增強(qiáng)，這種動(dòng)態(tài)核極化發(fā)生在特高頻(VHF)激發(fā)受試主體中磁性材料(以下稱為OMRI造影劑)的ESR過(guò)渡態(tài)(該磁性材料通常是順磁性的但也可以是如超順磁性的)。磁共振信號(hào)可以增強(qiáng)一百倍或更多，使得OMRI成像迅速產(chǎn)生，而且/或者使用較低的原始磁場(chǎng)就可以產(chǎn)生OMRI成像。
著名的幾位作者eunbach、Lurie、Ettinger、Grucker、Ehnholm和Sepponen已經(jīng)在EP296833、EP361551、WO90/13047、J.Mag.Reson.76366-370(1988)、EP302742、SMRM 9619(1990)、SMRM 624(1987)、SMRM 71094(1988)、SMRM 8329(1989)、US4719425、SMRM 8816(1989)、SMRM 9612(1990)、SMRM 9121(1990)、GB2227095、DE4042212和GB2220269中描述了OMRI技術(shù)。一個(gè)特別有趣的方面是用OMRI測(cè)定樣品(例如動(dòng)物體)中氧氣的濃度，這是Leunbach的未審定的美國(guó)共同申請(qǐng)08/540146的主題。
在基本的體內(nèi)OMRI技術(shù)中，成像過(guò)程涉及先用選定頻率的射線(通常是VHF射線)輻照放在均勻磁場(chǎng)(原始磁場(chǎng)B0)的主體以激發(fā)主體中的或已經(jīng)服用OMRI造影劑的主體中的窄線寬ERS過(guò)渡態(tài)。動(dòng)態(tài)核極化導(dǎo)致選定核即產(chǎn)生磁共振信號(hào)的那些核(一般為質(zhì)子)(以下稱為MR成像核)的核自旋激發(fā)態(tài)和基態(tài)間的數(shù)量差增大。由于MR信號(hào)的強(qiáng)度與該數(shù)量差成正比，使基本上按常規(guī)MRI技術(shù)進(jìn)行的成像過(guò)程在后續(xù)階段檢測(cè)到的MR信號(hào)的幅度增大了。具有能與MR成像核的NMR過(guò)渡態(tài)耦合的ESR過(guò)渡態(tài)的OMRI造影劑可以是天然存在于主體中的(例如氧氣或黑素)或者是給藥到主體內(nèi)的。
在多篇文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)道了可用于OMRI常規(guī)方法并適合體內(nèi)給藥的造影劑。例如在WO-A-88/10419(Hafslund Nycomed Innovation AB)中特別強(qiáng)調(diào)使用氮氧自由基、四氯苯醌半醌自由基或Fremy鹽的各種OMRI造影劑。在WO-A-90/00904(Hafslund Nycomed Innovation AB)中提出了使用氘代的自由基(例如氘代的氮氧自由基)作為OMRI造影劑。WO-A-91/12024(NycomedInnovation AB)一般性地提到了使用碳自由基即未配對(duì)電子主要與碳原子相連的自由基(例如三芳基甲基，其中電子電荷在幾個(gè)芳香核上離域)。更具體地，其中至少一個(gè)芳香基團(tuán)是硫雜環(huán)的三芳基甲基自由基在OMRI中的應(yīng)用是WO-A-96/39367(Nycomed Imaging AS)的主題。其中電子電荷通過(guò)C-基π-體系離域的自由基在OMRI中的應(yīng)用可參考WO-A-93/02711(HafslundNycomed Innovation AB)，然而，OMRI造影劑并不限于順磁性的有機(jī)自由基，1996年3月15日Nycomed Imaging AS提交的英國(guó)專利申請(qǐng)9605482中提出了顆粒狀的鐵磁性、亞鐵磁性和超順磁性造影劑。
要成為常規(guī)OMRI方法中成功的體內(nèi)OMRI造影劑，選定的材料還必須具有生理可忍受性，單獨(dú)這個(gè)因素就對(duì)能真正實(shí)用于診斷的OMRI類型產(chǎn)生了嚴(yán)重的限制作用。例如，有機(jī)自由基在生理?xiàng)l件下經(jīng)常是不穩(wěn)定的或者壽命很短，產(chǎn)生毒性問(wèn)題。經(jīng)常發(fā)生的事是，在試管中發(fā)現(xiàn)有優(yōu)良的奧氏增強(qiáng)因子的自由基由于生理不相容性而不能用于診斷，因此，需要更靈活的即不受生理因素限制的改進(jìn)的OMRI方法。
1996年7月5日Nycomed Imaging AS提交的英國(guó)專利申請(qǐng)9614139.5中公開了一種特定的OMRI方法，其中可以避免以全部的或基本上全部的OMRI造影劑向樣品給藥，同時(shí)還能達(dá)到所要的奧氏增強(qiáng)的造影效果。該方法是利用OMRI造影劑對(duì)MR成像劑(例如水)的選定核進(jìn)行體外動(dòng)態(tài)核極化，在把極化的MR成像劑給藥到主體之前可以很方便地處理OMRI造影劑)。
本發(fā)明是對(duì)體外OMRI方法的改進(jìn)，體外OMRI方法使用一種比從水得到的弛豫時(shí)間更長(zhǎng)T1的材料作為MR成像劑。因此，注入的造影劑團(tuán)一般需要10-20秒才能到達(dá)心臟和肺的正確部位，而在此情況下，水質(zhì)子的磁化值已經(jīng)下降到其原始值的3.6％，T1值為10秒的MR成像劑的磁化值已經(jīng)下降到37％。而且與水相比，MR成像劑中較低的質(zhì)子濃度將導(dǎo)致信號(hào)強(qiáng)度比水溶液的信號(hào)強(qiáng)度大許多倍。
因此，本發(fā)明的一個(gè)方面是提供一種對(duì)樣品(優(yōu)選人體或除人以外的動(dòng)物體如哺乳動(dòng)物、爬行類或鳥類)進(jìn)行磁共振測(cè)試的方法，所說(shuō)的方法包括(i)在均勻磁場(chǎng)中放置一種包含一種OMRI造影劑和一種MR成像劑的組合物，其中MR成像劑含有能發(fā)射磁共振信號(hào)(例如原始磁場(chǎng)B0)的核(MR成像核)并且弛豫時(shí)間T1能達(dá)到6秒或6秒以上(在37℃下D2O在7T的磁場(chǎng)中)；(ii)用選定頻率的第一組射線照射所說(shuō)的組合物以激發(fā)所說(shuō)的OMRI造影劑中的電子自旋過(guò)渡態(tài)；(iii)選擇性地但是優(yōu)選地把全部、基本上全部或部分的所說(shuō)OMRI造影劑從所說(shuō)的MR成像劑中分離出來(lái)；(iv)將所說(shuō)的MR成像劑用于所說(shuō)的樣品；(v)用選定波長(zhǎng)的第二組射線照射所說(shuō)的樣品以激發(fā)核自旋過(guò)渡態(tài)；(vi)檢測(cè)所說(shuō)樣品中的磁共振信號(hào)；和(vii)選擇性地從所檢測(cè)的信號(hào)中得到象或動(dòng)態(tài)流量數(shù)據(jù)。
因此，本發(fā)明的這個(gè)方面涉及的幾個(gè)步驟先后是MR成像核的體外動(dòng)態(tài)核極化、服用極化的MR成像核(優(yōu)選在一部分或更優(yōu)選在基本上全部OMRI造影劑不存在的情況下給藥)、和常規(guī)的體內(nèi)MR信號(hào)的產(chǎn)生和測(cè)定。用這種方式得到的MR信號(hào)可以很方便地轉(zhuǎn)變?yōu)槌上駭?shù)據(jù)(例如二維或三維成像數(shù)據(jù))或流量數(shù)據(jù)。與已知的OMRI體內(nèi)方法相比，根據(jù)本發(fā)明這個(gè)方面的方法有許多優(yōu)點(diǎn)，下面詳細(xì)討論其中的幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，與常規(guī)方法相比，在使用該方法進(jìn)行的所有診斷中，OMRI造影劑的生理可耐受性不是一個(gè)決定因素。同樣，在常規(guī)OMRI方法中OMRI造影劑的診斷用途受配制造影劑的給藥媒介的物理和化學(xué)特性的限制，例如OMRI造影劑對(duì)藥劑的黏度、pH等因素有不利的影響。而本發(fā)明這個(gè)方面的方法不受這些因素的限制，因?yàn)樵诮o藥劑型中不需要有OMRI造影劑。另外，諸如生物降解性和生物分布等將不再是決定本發(fā)明體內(nèi)適用性的重要因素，而常規(guī)OMRI方法中OMRI造影劑的適用性可能會(huì)受這些因素的影響。
在按常規(guī)方式進(jìn)行的體內(nèi)OMRI試驗(yàn)中有許多次級(jí)因素使自旋激發(fā)態(tài)弛豫回到平衡態(tài)并因此而減小了所得MR信號(hào)的幅度。具體地，MR成像劑受局部磁場(chǎng)非均勻性(例如由于存在順磁性物質(zhì)如鐵(例如紅細(xì)胞中的鐵)或體液中的溶解氧或者引起奧氏增強(qiáng)效應(yīng)(即自由基自變寬)的自由基本身)的影響，所有這些因素都有助于提高弛豫速率。弛豫速率也依賴于體液的溫度和化學(xué)性質(zhì)。然而本發(fā)明方法通過(guò)提供體外奧氏激發(fā)而減小了這些問(wèn)題，因此該方法允許操作者優(yōu)化化學(xué)環(huán)境、pH和溫度，并且減小了上述局部磁場(chǎng)的非均勻性而造成的影響。奧氏增強(qiáng)效應(yīng)也強(qiáng)烈地依賴于樣品的密度(即樣品構(gòu)成)，用于體內(nèi)時(shí)對(duì)射線穿透大的樣品還增加了非均勻性問(wèn)題，而在根據(jù)本發(fā)明這個(gè)方面的方法中不會(huì)產(chǎn)生這個(gè)問(wèn)題。
組合物所感受到的磁場(chǎng)強(qiáng)度將直接影響奧氏信號(hào)的強(qiáng)弱，因此本發(fā)明方法的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是體外試驗(yàn)所用的磁場(chǎng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于體內(nèi)試驗(yàn)技術(shù)中一般可能使用的磁場(chǎng)。對(duì)于體內(nèi)試驗(yàn)技術(shù)來(lái)說(shuō)，由于高射頻在人體組織中的穿透深度較差，需要減小磁場(chǎng)強(qiáng)度。
合適的MR成像劑可以包含核例如質(zhì)子，然而也可以使用其它核自旋不為零的核(例如19F、3Li、1H、15N、29Si、13C或31P)，特別優(yōu)選13C和31P。在這種情況下，產(chǎn)生圖像的MR信號(hào)基本上只來(lái)自于MR成像劑本身。極化的MR成像劑可能對(duì)體內(nèi)水質(zhì)子產(chǎn)生重要的影響，足以使常規(guī)的1H MRI在這些質(zhì)子上進(jìn)行。
當(dāng)MR成像核不是質(zhì)子(13C或19F)時(shí)，基本上沒有背景信號(hào)的干擾(13C和19F的自然豐度可以忽略不計(jì))，圖像對(duì)比度將非常高。特別是當(dāng)成像劑本身被富集到高于天然豐度時(shí)，更是這樣。因此，本發(fā)明方法的優(yōu)點(diǎn)是能給所產(chǎn)生的圖像提供顯著的空間加權(quán)效應(yīng)。實(shí)際上，把極化的MR成像劑給藥到樣品的選定區(qū)域(例如通過(guò)注射)就是指可以把造影效果定位在那個(gè)區(qū)域。當(dāng)然準(zhǔn)確的效果依賴于在MR成像劑保留相當(dāng)程度的極化期間其生物分布的程度?？傊?，身體的特定給藥部位(即目的區(qū)域如血管系統(tǒng)或特定器官如腦、腎臟、心臟或肝臟)可以用這些部位所得到的信噪比的改進(jìn)(特別是改善的造影與噪聲的比)來(lái)確定。
在一種實(shí)施方式中，可以產(chǎn)生樣品(例如身體)的“原始圖像”(即在服用MR成像劑之前得到的圖像或服用了沒有事先按照常規(guī)方式極化的MR成像劑而得到的圖像)以提供結(jié)構(gòu)(例如解剖)信息，而按照本發(fā)明方法得到的圖像是疊加在該結(jié)構(gòu)信息上的。由于體內(nèi)13C和19F的豐度很低，當(dāng)13C或19F作為成像核時(shí)，“原始圖像”一般是得不到的。在這種情況下，可以制作質(zhì)子MR成像來(lái)提供可以被疊加13C或19F圖像的解剖信息。
MR成像劑一般可以是固體或液體，當(dāng)然它應(yīng)當(dāng)是生理上可以忍受的或者是能以生理上可忍受的給藥形式提供。優(yōu)選的MR成像劑是易溶于(或分散或懸浮于)水性介質(zhì)(例如水)的，而且當(dāng)最終目的用途是在體內(nèi)時(shí)也當(dāng)然是無(wú)毒的。
MR成像劑一旦被極化，它將保持該極化狀態(tài)足夠長(zhǎng)的時(shí)間使得成像過(guò)程能夠在一個(gè)舒適的時(shí)間段內(nèi)進(jìn)行。如果給藥劑型(例如注射溶液)中的MR成像劑的T1值(在0.01-7T的場(chǎng)強(qiáng)和20-40℃范圍的溫度下)在6秒或6秒以上，優(yōu)選8秒或8秒以上，更優(yōu)選10秒或10秒以上，特別優(yōu)選15秒或15秒以上，更特別優(yōu)選30秒或以上，更加特別優(yōu)選70秒或以上，甚至更加特別優(yōu)選100秒或以上，例如8-1000秒，特別是15-500秒，更特別是70-300秒，它將保留足夠的極化(例如在37℃下，水中，1T和至少1mM的濃度下)。具有長(zhǎng)弛豫時(shí)間T2的MR成像劑可能是優(yōu)選的。
尤其是具有長(zhǎng)弛豫時(shí)間T1的某些13C核更具有優(yōu)點(diǎn)，因此某些含有13C核的MR成像劑優(yōu)選用于本發(fā)明的方法中。在大約10MHz的Larmor頻率和1T下，碳的γ-因子大約是氫的γ-因子的1/4，射頻在病人身體中的吸收和反射必然是低于在水中(質(zhì)子)成像時(shí)，在效果上也是如此。優(yōu)選的極化MR成像劑具有一種有效的13C核極化，與在300K熱平衡下在0.1T或以上，更優(yōu)選在25T或以上，特別優(yōu)選在100T或以上，更特別優(yōu)選在5000T或以上(例如50kT)的磁場(chǎng)中得到的極化相當(dāng)。含有19F核的MR成像劑也是優(yōu)選的。
當(dāng)給定分子的電子云與周圍組織中的原子相互作用時(shí)，與MR信號(hào)有關(guān)的原子屏蔽隨MR頻率的位移而改變(“化學(xué)位移效應(yīng)”)。當(dāng)分子發(fā)生代謝時(shí)，化學(xué)位移將改變，使用對(duì)化學(xué)位移敏感的脈沖可以分別顯示處于不同化學(xué)環(huán)境中的MR成像劑。當(dāng)處于不同環(huán)境中的MR成像劑分子之間的頻率差為150Hz或更高(對(duì)應(yīng)于1T下3.5ppm或更高)時(shí)，可以分別激發(fā)兩種組分并顯示在兩張圖像中，然后可以利用標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)位移選擇性的激發(fā)脈沖。當(dāng)頻率差較小時(shí)，使用頻率選擇性的射頻脈沖可能不能把兩種組分分開。介于激發(fā)脈沖后與檢測(cè)MR信號(hào)之間的延遲時(shí)間期間產(chǎn)生的相差可以用來(lái)把兩種組分分開。相敏感成像脈沖排序方法(Dixon，Radiology，1984，153189-194和Sepponen，Mag.Res.Imaging，3，163-167，1985)可用來(lái)產(chǎn)生能顯示不同化學(xué)環(huán)境或不同代謝物的圖像。在作為MR成像劑一個(gè)特征的長(zhǎng)的弛豫時(shí)間T2的這些情況下，使得用長(zhǎng)的回聲時(shí)間(TE)時(shí)還能得到高的信噪比成為可能。因此，本發(fā)明方法所用的MR成像劑的一個(gè)重要的優(yōu)點(diǎn)是這些成像劑的化學(xué)位移取決于它們所處的身體局部的組成。優(yōu)選的MR成像劑具有(在1T下)大于2ppm，優(yōu)選大于10ppm的化學(xué)位移，取決于MR成像劑是定位在血管系統(tǒng)內(nèi)還是血管系統(tǒng)外。含有極化的13C核(或19F核)的MR成像劑其化學(xué)位移隨生理變化(例如pH、pO2、pCO2、氧化還原電勢(shì)、溫度或離子(例如Na+、K+、Ca2+)濃度)或代謝活動(dòng)而發(fā)生大的改變，因此可用于監(jiān)測(cè)這些參數(shù)。
固體MR成像劑(例如富含13C或19F的固體)可以有很長(zhǎng)的弛豫時(shí)間T1，因此特別優(yōu)選用于本發(fā)明方法中。在松散固相中，弛豫時(shí)間T1可以是幾個(gè)小時(shí)，但是可以通過(guò)減小顆粒尺寸和/或添加順磁性雜質(zhì)如分子氧來(lái)縮短該時(shí)間。固體的弛豫時(shí)間長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn)在于測(cè)試過(guò)程能方便地進(jìn)行，特別有利于極化的固體MR成像劑在制藥和給藥前能夠儲(chǔ)存和運(yùn)輸。在一種實(shí)施方式中，極化的MR成像劑可以在低溫下(例如以冷凍形式)儲(chǔ)存，然后在給藥前使用常規(guī)技術(shù)(例如紅外線或微波或僅僅通過(guò)加熱、加入無(wú)菌給藥介質(zhì)如鹽水)把MR成像劑迅速溫?zé)岬缴頊囟取＿@種冷凍極化的組合物形式構(gòu)成了本發(fā)明的另一個(gè)方面。
用于體內(nèi)時(shí)，可以把極化的固體MR成像劑溶于給藥介質(zhì)(例如水或鹽水)中，向主體給藥，按照常規(guī)方式進(jìn)行MR成像。因此，優(yōu)選固體MR成像劑能迅速溶解(例如易溶于水)以有助于配制給藥介質(zhì)。優(yōu)選的MR成像劑應(yīng)當(dāng)能以1mM/3T1或以上，更特別優(yōu)選1mM/2T1或以上，更加特別優(yōu)選1mM/T1或以上的速率和至少1mM的濃度溶于生理上可忍受的載體(例如水或林鉻氏溶液)中。當(dāng)固體MR成像劑是冷凍的時(shí)，可以把給藥介質(zhì)加熱，優(yōu)選加熱到這樣的程度使得混合后介質(zhì)的溫度接近37℃。
極化的MR成像劑可以以液體劑型給藥(例如單獨(dú)給藥或與其它組分如其它的MR成像劑一起給藥)。液體一般擴(kuò)散較慢，使得可以采用順序成像，如回聲平面成像(EPI)方法。整個(gè)技術(shù)將比較快并在當(dāng)前的取數(shù)時(shí)間下獲得比常規(guī)技術(shù)(體素尺寸大約為1-5mm)更好的分辨率(體素尺寸＜1mm)。它在包括低場(chǎng)(例如0.01-0.5T)在內(nèi)的所有磁場(chǎng)的儀器中都能給出良好的圖像。
假定本發(fā)明的方法應(yīng)當(dāng)在MR成像劑還保留相當(dāng)程度極化的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行，那么最好是迅速有效地服用極化的MR成像劑，之后不久就進(jìn)行MR測(cè)量。該極化的MR成像劑的優(yōu)選給藥方式是非腸胃給藥例如注入藥團(tuán)、靜脈注射、動(dòng)脈注射或經(jīng)口注射。注射時(shí)間應(yīng)與5T1相當(dāng)或更短，優(yōu)選3T1或更短，特別優(yōu)選T1或更短，更特別優(yōu)選0.1T1或更短。肺部成像可以用噴霧劑例如氣霧劑。
也可以選擇水溶性的OMRI的造影劑(例如典型地為WO-A-93/02711中所述的水溶性自由基)或能分散在水中或懸浮于水中得到所要的組分用于本發(fā)明這個(gè)方面的方法。在使用前可以把該組合物方便地儲(chǔ)存在“備用”的劑型中。因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面是提供一種試劑盒，該試劑盒包括一種OMRI造影劑和弛豫時(shí)間T1達(dá)到6秒或以上的MR成像劑的水溶液或非均相組合物和把所說(shuō)的MR成像劑給藥到樣品的用具。在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，該試劑盒包括一種OMRI造影劑、一種固定所說(shuō)的OMRI造影劑的用具、一種弛豫時(shí)間T1達(dá)到6秒或更多的MR成像劑和一種輸送MR成像劑的用具(例如通過(guò)活塞式或壓力式點(diǎn)樣器)。
至于本發(fā)明的MR成像劑，特別提到的是1，3，5-三羧基苯。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是提供一種包含OMRI造影劑和弛豫時(shí)間T1達(dá)到6秒或更多(在37℃下在D2O中在7T的磁場(chǎng)中)的MR成像劑的成像組合物。
通過(guò)使用提供極化磁場(chǎng)的第一個(gè)磁鐵和為MR成像提供原始磁場(chǎng)的第二個(gè)磁鐵，可以很方便地實(shí)施本發(fā)明這個(gè)方面的方法。有一個(gè)用于提供動(dòng)態(tài)核極化的單獨(dú)的磁鐵有利于操作者在不受MR成像磁場(chǎng)約束的情況下優(yōu)化磁場(chǎng)強(qiáng)度。適用于該實(shí)施方式的MRI裝置可以是標(biāo)準(zhǔn)化的用于各種相似條件下進(jìn)行的成像，因此使該OMRI裝置生產(chǎn)費(fèi)用低，使用簡(jiǎn)單。所以，適用于上述方法的MR裝置提供了本發(fā)明的又一個(gè)方面，所說(shuō)的裝置包括提供用于動(dòng)態(tài)核極化流體的磁場(chǎng)的第一個(gè)磁鐵和提供用于對(duì)主體(例如一種動(dòng)物主體)進(jìn)行MR成像的原始磁場(chǎng)的第二個(gè)磁鐵。附

圖1是本發(fā)明的裝置的一種實(shí)施方式的示意圖，其中自立式極化磁鐵(1)選擇性地與一個(gè)濾波器一起圍繞著提供核極化的EPR諧振器(2)。包含一個(gè)泵的容器(3)用于裝載造影劑組合物，通過(guò)一個(gè)輸送管線(5)把組合物輸送到主體(4)，主體位于常規(guī)的MR掃描儀內(nèi)。
在本發(fā)明的方法和裝置的一種實(shí)施方式中，可以把介電諧振器用于動(dòng)態(tài)核極化過(guò)程中。一般來(lái)說(shuō)，動(dòng)態(tài)核極化需要一個(gè)具有相當(dāng)強(qiáng)的高頻磁場(chǎng)和盡可能小的附加電場(chǎng)的空腔。介電諧振器可用于提供優(yōu)選的場(chǎng)分布，其中磁力線的形狀象一捆玉米稈，而電場(chǎng)形成圓圈，好象纏繞著該捆玉米稈的線一樣。這種場(chǎng)分布可以用幾圈或幾束介電常數(shù)高、損耗低的材料形成。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，這種管束將表現(xiàn)不同的電磁諧振模式。一種主要模式具有所要的特征電場(chǎng)在管壁內(nèi)繞管束軸循環(huán)，并且在軸上和與軸垂直的地方為零。另一方面，該磁場(chǎng)集中在管軸周圍，并且其方向主要為軸向。很方便地把要極化的組合物置于諧振器內(nèi)，而把諧振器放在一個(gè)空隙大小典型地為諧振腔尺寸的金屬盒里，并把組合物激發(fā)到使其與耦合環(huán)等產(chǎn)生所要的諧振。金屬盒確保電磁能量不會(huì)因輻射而泄漏。附圖2表示一個(gè)位于金屬盒(3)中的介電諧振器(1)(有一個(gè)旋轉(zhuǎn)對(duì)稱軸(2)。
介電諧振器的另一種實(shí)施方式是諧振腔，其中有幾種諧振腔是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。一種簡(jiǎn)單而有效的諧振腔是一種金屬盒，例如圓筒狀的金屬盒。一種合適的模式是已知的TM1，1，0，它產(chǎn)生垂直于腔軸的磁場(chǎng)。也可以在同一個(gè)腔中以同樣的頻率激發(fā)兩個(gè)這樣的模式，得到相互垂直的場(chǎng)。通過(guò)布置使它們有90°的相差，可以得到一個(gè)能特別有效地對(duì)樣品進(jìn)行動(dòng)態(tài)極化并且損耗最小的旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)。具有相似場(chǎng)分布的不同形狀腔(例如矩形腔)的模式是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的。
在本發(fā)明這個(gè)方面的方法和裝置的另一個(gè)實(shí)施方式中，在動(dòng)態(tài)核極化步驟中，可以把組合物分散到多個(gè)腔室中，因此一般可以把組合物分成平行的幾個(gè)通道，例如由平行的幾個(gè)分開的平板、盤或管(典型地為末端開口的管)。通過(guò)使用能隔離電的阻擋層(優(yōu)選阻擋層的位置與場(chǎng)垂直)把組合物分成更小的體積，可以降低由磁場(chǎng)引起的組合物的電損耗(渦流)。如果組合物放在被前面所述的介電諧振腔包圍的圓筒狀容器中，起隔離作用的阻擋層將沿著從容器軸到容器壁的平面呈輻射狀分布。一種簡(jiǎn)單而更實(shí)用的布置是在含有多個(gè)用隔離材料(如石英、玻璃或塑料)制成的薄壁管的容器中極化組合物，這樣做的優(yōu)點(diǎn)是能減小組合物中電的損耗，使得使用相同功率的電磁波可以極化更大體積的組合物。
可以設(shè)想，在本發(fā)明這個(gè)方面的方法中可以使用已知的能使服用了MR成像劑的樣品中造影劑的診斷效果增強(qiáng)的任何OMRI造影劑。在OMRI造影劑是一種順磁性自由基的情況下，在實(shí)施本發(fā)明這個(gè)方面的方法之前不久，通過(guò)常規(guī)物理或化學(xué)的自由基生產(chǎn)步驟，可以很方便地從一種穩(wěn)定的自由基前體原位制得該自由基。這樣做是特別有效的，因?yàn)樽杂苫膲勖芏?。在這些情況下，自由基一般是不能重復(fù)使用的，一旦本發(fā)明這個(gè)方法的分離步驟已經(jīng)完成，就可以很方便地把自由基扔掉。優(yōu)選的用于本發(fā)明方法的OMRI造影劑是那些具有窄的ESR固有線寬，優(yōu)選小于500mG，特別優(yōu)選小于400mG，更特別優(yōu)選小于150mG的造影劑。一般來(lái)說(shuō)，有機(jī)自由基(例如三芳基甲基)、氮氧化物自由基(R2NO)(例如porphyrexide、TEMPO、TEMPONE和TEMPOL，如下所示)、氮中心自由基(例如二苯基-2，4，6-三硝基苯基肼基(DPPH)，如下所示)、氧中心自由基(例如Galvinoxyl，如下所示)、穩(wěn)定的碳中心自由基(例如如下所示的三苯甲游基，和烯丙基)、含有未配對(duì)電子的金屬離子(例如Cr(V)(如BHHA-Cr(V)和EHBA-Cr(V)，如下所示)、Mn(II)(如MnCl2)、Tm(II)、Yb(III)、Nd(III)、V(IV)、Ni(II)和Fe(III)離子)、輻射產(chǎn)生的自由基中心和雙自由基是最可能提供所要的如WO88/10419、WO90/00904、WO93/02711或WO96/39367所述的這種窄線寬自由基的來(lái)源。
然而，用于本發(fā)明方法的OMRI造影劑并不局限于順磁性的有機(jī)自由基，象其它帶有自由電子的顆粒一樣，具有超順磁性、亞鐵磁性或鐵磁性等磁性能的顆粒也可以是有用的OMRI造影劑。超順磁性納米顆粒(例如鐵或氧化鐵納米顆粒)是特別有用的，磁性顆粒比有機(jī)自由基更有效它們的高穩(wěn)定性和強(qiáng)的電子/核自旋耦合產(chǎn)生了更大的奧氏增強(qiáng)因子。
根據(jù)本發(fā)明這個(gè)方面的方法具有能給產(chǎn)生的圖像提供顯著的空間加權(quán)的優(yōu)點(diǎn)。實(shí)際上，把極化的MR成像劑給藥到樣品的選定區(qū)域(例如通過(guò)注射)是指造影效果一般定位在那個(gè)區(qū)域。這當(dāng)然依賴于MR成像劑保留相當(dāng)程度的極化期間生物分布的程度。一般來(lái)說(shuō)，特定的身體空間(即目的區(qū)域)可以用這些空間中所得的圖像改善了的信噪比性能來(lái)確定。
在一種實(shí)施方式中，可以產(chǎn)生樣品(即身體)的“原始圖像”(即在服用MR成像劑之前得到的圖像或服用了沒有事先象常規(guī)的MR試驗(yàn)?zāi)菢舆M(jìn)行奧氏增強(qiáng)的MR成像劑而得到的圖像)以提供結(jié)構(gòu)(例如解剖)信息，這時(shí)本發(fā)明方法得到的成像可以是疊加的。這是本發(fā)明的一個(gè)特別有用的方面，因?yàn)镸R成像劑的極化可能只維持一段很短的時(shí)間，而在測(cè)量的時(shí)間范圍內(nèi)生物分布可能是有限的。
由于本發(fā)明這個(gè)方面的方法應(yīng)當(dāng)在MR成像劑保留相當(dāng)程度極化的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行的，因此，最好是一旦把MR成像劑分離出來(lái)，就迅速給藥，之后不久進(jìn)行MR測(cè)量。這意味著樣品(身體或器官)應(yīng)當(dāng)從距離進(jìn)行極化的地區(qū)較近的地方取得。優(yōu)選的MR成像劑的給藥方式是注射(例如團(tuán)注射)或者當(dāng)肺成像時(shí)，通過(guò)噴霧劑如氣霧劑給藥。
MR成像劑可以用常規(guī)的藥用或獸醫(yī)用載體或賦型劑很方便地配制。本發(fā)明生產(chǎn)或使用的MR成像劑配方除MR成像劑外還可以包含配方助劑例如常規(guī)的人藥或獸藥中使用的治療或診斷組合物。因此，該配方可以包含例如穩(wěn)定劑、抗氧化劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、助溶劑、乳化劑、增粘劑、緩沖劑等。優(yōu)選所有這樣的配方助劑都不是順磁性的、超順磁性的、亞鐵磁性的或鐵磁性的。該制劑可以是適于非腸胃給藥(例如口服或直腸給藥)的劑型例如用于直接進(jìn)入含有向外排空的導(dǎo)管的體腔(例如肺、胃腸道、膀胱和子宮)或適于向心血管系統(tǒng)注射或灌輸?shù)膭┬?。但是一般?yōu)選的是在生理上可忍受的載體(例如水)中的溶液、懸浮液和分散液。
用于體內(nèi)成像時(shí)，較為合適服用的制劑(優(yōu)選基本上是等滲的)其在成像區(qū)MR成像劑的濃度足以達(dá)到1μM-1000mM；然而，精確的濃度和劑量當(dāng)然還要取決于多種因素如MR成像劑的毒性、定位靶器官的能力和給藥方式。MR成像劑的最佳濃度代表一個(gè)各種因素之間的平衡。一般來(lái)說(shuō)，在大多數(shù)情況下，最佳濃度處于10-10000mM，特別是20-2000mM，更特別是20-1000mM。
非腸胃給藥劑型當(dāng)然應(yīng)當(dāng)是無(wú)菌的，不含有生理上不可接受的試劑，并應(yīng)當(dāng)有低的重量摩爾滲透壓濃度以盡可能地減小給藥后產(chǎn)生的刺激和其它副作用，因此制劑優(yōu)選應(yīng)當(dāng)是等滲的或稍高滲的。合適的載體包括常規(guī)上以非腸胃用溶液的給藥中使用的水性載體，例如氯化鈉溶液、林格氏溶液、葡萄糖溶液、葡萄糖和氯化鈉溶液、乳酸林格氏溶液和其它溶液，例如Remington的Pharmaceutical Science，15th ed.，EastonMack PublishingCo.，pp.1405-1412和1461-1487(1975)和The National Formulary XIV，14thed.WashingtonAmerican Pharmaceutical Association(1975)中所述的溶液。該組合物可以含有以常規(guī)非腸胃用溶液給藥時(shí)使用的防腐劑、抗微生物劑、緩沖劑和抗氧化劑、與MR成像劑相容而且不干擾產(chǎn)品的生產(chǎn)、儲(chǔ)存和使用的賦型劑和其它添加劑。
當(dāng)注射MR成像劑時(shí)，適宜的是在一系列給藥位點(diǎn)同時(shí)注射使得在極化作用因弛豫而喪失之前能顯示更大比例的樹狀血管。
根據(jù)本發(fā)明這個(gè)方面的方法所使用的MR成像劑的劑量將隨所用的成像劑、目的組織或器官和測(cè)量裝置的精確性而變化。優(yōu)選的是盡可能把劑量保持在低水平的同時(shí)仍能達(dá)到檢測(cè)造影效果?？傊?，最大劑量取決于毒性參數(shù)。
從給藥目的來(lái)說(shuō)，應(yīng)當(dāng)優(yōu)選使MR成像劑在不存在或基本上不存在所有OMRI造影劑的情況下給藥。優(yōu)選除去至少80％，特別優(yōu)選90％或更多，更特別優(yōu)選95％或更多，最特別優(yōu)選99％或更多的OMRI造影劑。總之，在給藥前最好是除去盡可能多的OMRI造影劑以提高生理耐受度并增大T1。因此，用于本發(fā)明的優(yōu)選的OMRI造影劑是那些可以用下述已知技術(shù)方便而迅速地與極化的MR造影劑分離的。然而，當(dāng)OMRI造影劑無(wú)毒時(shí)，該分離步驟可以省去?？梢园寻琌MRI造影劑和已經(jīng)被極化的MR造影劑的固體(例如冷凍的固體)組合物迅速溶解于鹽水(例如溫?zé)岬柠}水)中，之后不久將該混合物用于注射。
在本發(fā)明方法的分離步驟中，最好盡可能快地從組合物中基本上除去全部的OMRI造影劑(或至少把OMRI造影劑減少到生理上可耐受的水平)?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的許多物理和化學(xué)分離或萃取技術(shù)來(lái)快速而有效地把OMRI造影劑和MR成像劑分離。更優(yōu)選的分離技術(shù)顯然是那些能迅速進(jìn)行分離的技術(shù)，特別是能在少于一秒的時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)分離的技術(shù)。在這方面，可以使用磁性顆粒(例如超順磁性顆粒)作為OMRI造影劑是有效的，因?yàn)檫@樣可以利用顆粒的固有磁性并使用已知的技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)迅速分離。相似地，當(dāng)OMRI造影劑或顆粒與固體小珠結(jié)合時(shí)，可以方便地把它從液體中分離出來(lái)(即如果用合適的磁場(chǎng)把固體小珠磁化)。為了使OMRI造影劑和MR成像劑易于分離，特別優(yōu)選二者的組合物是一個(gè)非均相體系，例如是一個(gè)兩相液體、固體在液體中的懸浮液、存在于液體中的具有較高表面積的固體底物，如分散在MR成像劑液相中碎的纖維或片。在所有情況下，MR成像劑與OMRI之間的分散距離必須足夠小，能夠?qū)崿F(xiàn)有效的奧氏增強(qiáng)。某些OMRI造影劑本來(lái)就是顆粒狀的，例如前面提到的順磁性顆粒和超順磁性試劑?？梢杂贸Ｒ?guī)手段把其它的OMRI造影劑固定、吸收或偶合在固體底物或載體(例如有機(jī)聚合物或無(wú)機(jī)基質(zhì)例如沸石或硅材料)。一般來(lái)說(shuō)，OMRI造影劑和固體底物或載體之間強(qiáng)的共價(jià)結(jié)合會(huì)限制造影劑達(dá)到所要的奧氏效應(yīng)的效果，因此，優(yōu)選使OMRI造影劑與固體載體或底物之間的結(jié)合(如果有的話)弱到使OMRI造影劑依然能自由旋轉(zhuǎn)的地步?？梢栽跇O化前把OMRI造影劑結(jié)合到不溶于水的底物/載體上，或者在極化后把OMRI造影劑連接/結(jié)合到底物/載體上。然后在給藥前，把OMRI造影劑從MR成像劑中分離(例如通過(guò)過(guò)濾)出來(lái)。也可以把OMRI造影劑結(jié)合到水溶性的大分子上，在給藥前把OMRI造影劑-大分子從MR造影劑中分離出來(lái)。
當(dāng)OMRI造影劑和MR成像劑的組合物是一個(gè)非均相體系時(shí)，可以利用各相的不同物理性能，通過(guò)常規(guī)技術(shù)實(shí)現(xiàn)分離。例如當(dāng)一相是水相，而另一相是非水相(固體或液體)時(shí)，可以簡(jiǎn)單地把一相從另一相中傾潷出來(lái)?；蛘?，當(dāng)OMRI造影劑是一種懸浮于液體MR成像劑中的固體或固體底物(例如小珠)時(shí)，可以用常規(guī)手段(例如過(guò)濾、重量分析法、色譜或離心手段)把固體從液體中分離出來(lái)。也可以設(shè)想，OMRI造影劑可以包含親脂基團(tuán)，因此可以通過(guò)使其穿過(guò)一個(gè)固定的親脂介質(zhì)而把它分離出來(lái)，或者把OMRI造影劑化學(xué)結(jié)合到一種親脂的固體小珠上。在極化過(guò)程中，MR成像劑也可以是固態(tài)形式(例如冷凍的固體)，并且與固體OMRI造影劑緊密接觸。極化后，它可以溶于熱水或鹽水中或熔化并除去OMRI或與OMRI造影劑分離，其中后者是有毒的，不能服用。
一種分離技術(shù)是利用陽(yáng)離子交換聚合物和陽(yáng)離子OMRI造影劑例如帶有側(cè)羧酸酯基的三芳基甲基自由基。或者把溶液酸化到pH4左右，使OMRI造影劑沉淀出來(lái)。然后例如通過(guò)過(guò)濾，中和而實(shí)現(xiàn)分離。另外一種技術(shù)涉及添加離子，使離子型的OMRI造影劑沉淀，然后過(guò)濾掉。
某些OMRI造影劑(例如三芳基甲基自由基)可能對(duì)蛋白質(zhì)有親和力，因此，極化后，使含有對(duì)蛋白質(zhì)有親和力的OMRI造影劑的組合物穿過(guò)一種蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)以一種大表面積的方式(例如顆粒狀或表面負(fù)載形式)與造影劑接觸。OMRI造影劑以這種方式與蛋白質(zhì)結(jié)合，從而使它能從組合物中除去。
或者，當(dāng)親水的MR成像劑是固體(例如冷凍固體)時(shí)，可以使它與溶于熔化溫度高于MR成像劑的有機(jī)液體中的疏水的OMRI造影劑接觸。冷凍混合物并進(jìn)行極化。極化后，加熱混合物，除去固體OMRI造影劑及其溶劑。MR成像劑在冷凍狀態(tài)將保留相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間的超極化，并且可以被運(yùn)輸很長(zhǎng)的距離，然后溶于水或鹽水中，用于注射。
權(quán)利要求
1.一種對(duì)樣品進(jìn)行磁共振測(cè)試的方法，所說(shuō)的方法包括(i)在均勻磁場(chǎng)中放置一種包含一種奧氏磁共振造影劑和一種含有能發(fā)射磁共振信號(hào)(例如原始磁場(chǎng)B0)的核(磁共振成像核)并且弛豫時(shí)間T1能達(dá)到6秒或6秒以上(在37℃下D2O在7T的磁場(chǎng)中)磁共振成像劑；(ii)用選定頻率的第一組射線照射所說(shuō)的組合物以激發(fā)所說(shuō)的奧氏磁共振造影劑中的電子自旋過(guò)渡態(tài)；(iii)選擇性地但是優(yōu)選地把全部、基本上全部或部分的所說(shuō)奧氏磁共振造影劑從所說(shuō)的磁共振成像劑中分離出來(lái)；(iv)將所說(shuō)的磁共振成像劑用于所說(shuō)的樣品；(v)用選定波長(zhǎng)的第二組射線照射所說(shuō)的樣品以激發(fā)核自旋過(guò)渡態(tài)；(vi)檢測(cè)所說(shuō)樣品中的磁共振信號(hào)；和(vii)選擇性地從所檢測(cè)的信號(hào)中得到圖像或動(dòng)態(tài)流量數(shù)據(jù)。
2.權(quán)利要求1中所述的方法，其中所說(shuō)的磁共振成像劑的T1＞8秒。
3.權(quán)利要求1中所述的方法，其中所說(shuō)的磁共振成像劑的T1＞10秒。
4.權(quán)利要求1中所述的方法，其中所說(shuō)的磁共振成像劑的T1＞15秒。
5.權(quán)利要求1中所述的方法，其中所說(shuō)的磁共振成像劑的T1＞30秒。
6.權(quán)利要求1中所述的方法，其中所說(shuō)的磁共振成像劑的T1＞70秒。
7.權(quán)利要求1中所述的方法，其中所說(shuō)的磁共振成像劑的T1＞100秒。
8.前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求中所述的方法，其中所說(shuō)的磁共振成像劑具有長(zhǎng)的弛豫時(shí)間T2。
9.含有奧氏磁共振造影劑和弛豫時(shí)間T1能達(dá)到6秒或更多的磁共振成像劑的成像組合物。
10.權(quán)利要求9中所說(shuō)的組合物，其中所說(shuō)的磁共振成像劑的T1＞8秒。
11.權(quán)利要求9中所述的方法，其中所說(shuō)的磁共振成像劑的T1＞10秒。
12.權(quán)利要求9中所述的方法，其中所說(shuō)的磁共振成像劑的T1＞15秒。
13.權(quán)利要求9中所述的方法，其中所說(shuō)的磁共振成像劑的T1＞30秒。
14.權(quán)利要求9中所述的方法，其中所說(shuō)的磁共振成像劑的T1＞70秒。
15.權(quán)利要求9中所述的方法，其中所說(shuō)的磁共振成像劑的T1＞100秒。
16.一種試劑盒，該試劑盒包括一種奧氏磁共振造影劑和一種弛豫時(shí)間T1能達(dá)到6秒或更多的磁共振成像劑的水溶液或非均相組合物，以及把所說(shuō)的磁共振成像劑給藥到樣品的用具。
17.權(quán)利要求16中所說(shuō)的試劑盒，還包括一種固定所說(shuō)的奧氏磁共振造影劑的用具。
全文摘要
本發(fā)明提供一種對(duì)樣品進(jìn)行磁共振研究的方法,所說(shuō)的方法包括:(i)在均勻的磁場(chǎng)中放置一種包含OMRI造影劑和一種含有能發(fā)射磁共振信號(hào)(例如原始磁場(chǎng)B
文檔編號(hào)A61K49/00GK1269015SQ9880637
公開日2000年10月4日 申請(qǐng)日期1998年6月19日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月19日
發(fā)明者簡(jiǎn)·H·阿登克加爾－拉森, 克萊斯·戈?duì)柭? 喬格·漢森, 伊布·勒恩巴赫, 斯蒂芬·彼得森, 拉斯-戈蘭·威斯特蘭德, 奧斯卡·阿克塞森 申請(qǐng)人:耐克麥德英梅金公司