專利名稱：B－環(huán)雌甾三烯二醇硫酸酯的制作方法
背景技術(shù)：
基本上純的和低毒性的天然存在的雌激素組合物例如妊馬雌酮(PREMARIN，共軛的馬科雌激素)的用途已經(jīng)成為緩輕雌激素缺乏婦女絕經(jīng)綜合征，骨質(zhì)疏松/骨質(zhì)減少和其它激素相關(guān)失調(diào)的綜合征治療的優(yōu)選藥物。天然存在的雌激素組合物的雌激素成分通常鑒定為雌甾酮，馬烯雌甾酮，馬萘雌甾酮，17-β-雌甾酮，二氫馬萘雌甾酮和17-β-二氫馬萘雌甾酮的硫酸酯(美國(guó)專利2834712)。雌激素組合物通常用基本上中性的大約6.5-7.5的pH的有機(jī)酸或無機(jī)酸的堿金屬鹽緩沖或穩(wěn)定。脲也曾經(jīng)被用作穩(wěn)定劑(美國(guó)專利3608077)。美國(guó)專利4154820中討論了加入抗氧化劑來穩(wěn)定合成的共軛雌激素和使用三(羥基甲基)氨基甲烷(TRIS)的pH控制不能防止水解。
這里所公開的化合物之一，5，7，9-雌三烯-3β，17β-二醇3-硫酸酯鈉鹽是妊馬雌酮(共軛的馬科雌激素)最小的成分。
本發(fā)明描述根據(jù)本發(fā)明，提供具有下面式I的雌激素試劑
其中A和B各自獨(dú)立地是
R是SO3-X+；X+是堿金屬，堿土金屬，銨，含有1-6個(gè)碳原子的烷基銨，各烷基中含有1-6個(gè)碳原子的二烷基銨，各烷基中含有1-6個(gè)碳原子的三烷基銨或者各烷基中含有1-6個(gè)碳原子的四烷基銨；前提是A或B至少一個(gè)是
堿金屬鹽包括鈉鹽和鉀鹽，特別優(yōu)選的是鈉鹽。堿土金屬鹽包括鈣鹽和鎂鹽。合適的烷基包括甲基，乙基，丙基，丁基，戊基和己基，優(yōu)選的烷基是甲基和乙基?；鶊F(tuán)中存在多于一個(gè)烷基時(shí)，其可以是相同或不同的。優(yōu)選的三烷基銨鹽是三甲基銨鹽和三乙基銨鹽。
本發(fā)明鹽優(yōu)選純度大于1％。
因?yàn)?，7，9-雌三烯-3β，17β-二醇3-硫酸酯鈉鹽是妊馬雌酮(共軛的馬科雌激素)的最小成分，本發(fā)明也提供了純度大于的1％的5，7，9-雌三烯-3β，17β-二醇3-硫酸酯鈉鹽，和主要由5，7，9-雌三烯-3β，17β-二醇3-硫酸酯鈉鹽構(gòu)成的化合物。
本發(fā)明也提供了主要由具有下式的化合物構(gòu)成的物質(zhì)的組合物。
其中A和B各自獨(dú)立地是
R是SO3-X+；X+是堿金屬，堿土金屬，銨，含有1-6個(gè)碳原子的烷基銨，各烷基中含有1-6個(gè)碳原子的二烷基銨，各烷基中含有1-6個(gè)碳原子的三烷基銨或者各烷基中含有1-6個(gè)碳原子的四烷基銨；前提是A或B至少一個(gè)是
本發(fā)明另外提供對(duì)需要的哺乳動(dòng)物提供雌激素治療的方法，包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物給與有效量的具有下面結(jié)構(gòu)式的化合物
其中A和B各自獨(dú)立地是
R是SO3-X+；X+是堿金屬，堿土金屬，銨，含有1-6個(gè)碳原子的烷基銨，各烷基中含有1-6個(gè)碳原子的二烷基銨，各烷基中含有1-6個(gè)碳原子的三烷基銨或者各烷基中含有1-6個(gè)碳原子的四烷基銨；前提是A或B至少一個(gè)是
根據(jù)本發(fā)明，治療包括治療存在的癥狀，使癥狀改善或者提供癥狀的減輕和抑制包括抑制和防止癥狀的惡化或發(fā)展。
本發(fā)明進(jìn)一步提供含有式I的化合物的組合物。特別是提供了含有至少1％式I的化合物的組合物。本發(fā)明的一個(gè)方面提供了其中唯一的雌激素試劑是式I的化合物的組合物。本發(fā)明的實(shí)施方案包括其中唯一的活性化合物是式I的化合物的組合物。在這些實(shí)施方案中可以包括其它賦形劑和載體，但是沒有另外的活性物質(zhì)。
本發(fā)明還提供了制備上述化合物的方法。提供了制備5，7，9-雌三烯-3，17-二醇3，17-二硫酸酯鹽(即其中A和B各自獨(dú)立地是硫酸酯鹽)的方法，包括a)將合適的5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-3，17-二硫酸酯轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受鹽，b)將5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-3，17-二硫酸酯的藥學(xué)可接受鹽轉(zhuǎn)化為合適的5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-3，17-二硫酸酯的不同的藥學(xué)可接受鹽，或者c)直接將合適的5，7，9-雌三烯-3，17-二醇轉(zhuǎn)化為5，7，9-雌三烯-3，17-二硫酸酯的期望的藥學(xué)可接受鹽。
5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-3，17-二硫酸酯可以通過用合適的堿中和酸而轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受鹽，所述合適的堿是例如堿金屬碳酸鹽，堿土金屬碳酸鹽或伯、仲、叔或季胺的碳酸鹽。堿金屬或堿土金屬鹽可以通過使用合適的堿金屬氫化物例如氫化鈉，氫化鉀或氫化鋰制備。
合適的5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-3，17-二硫酸酯的藥學(xué)可接受鹽通過置換，通過離子交換樹脂或者通過雙降解(轉(zhuǎn)移)而轉(zhuǎn)化為不同的藥學(xué)可接受鹽。用強(qiáng)堿置換弱堿可以用來例如使用合適的堿例如氫氧化物將胺鹽轉(zhuǎn)化為堿金屬鹽或堿土金屬鹽。例如三烷基胺鹽例如三乙基胺鹽可以通過用堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉水溶液處理而轉(zhuǎn)化為堿金屬鹽例如鈉鹽。置換可以用離子交換樹脂進(jìn)行?；蛘呖梢酝ㄟ^雙降解將一種鹽轉(zhuǎn)化為另一種鹽，例如堿土金屬鹽例如鈣鹽可以用堿金屬鹽置換。例如5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-3，17-二硫酸酯的鈣鹽可以溶解于水后加入例如碳酸鈉。不溶性碳酸鈣然后沉淀出，得到期望的5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-3，17-二硫酸酯的鈉鹽。
期望的5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-3，17-二硫酸酯的藥學(xué)可接受鹽可以通過直接轉(zhuǎn)化合適的5，7，9-雌三烯-3，17-二醇來制備?？梢酝ㄟ^使其與合適的胺三氧化硫復(fù)合物，例如與三烷基胺三氧化硫(例如三乙基胺三氧化硫復(fù)合物)反應(yīng)以得到相應(yīng)的三烷基胺鹽(例如三乙基胺鹽)來進(jìn)行。如果需要，這種鹽然后轉(zhuǎn)化為如上所述的本發(fā)明另一種鹽。
本發(fā)明還提供了制備5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-3-硫酸酯鹽或5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-17-硫酸酯鹽(即其中A和B之一是硫酸酯鹽和另一個(gè)是氫的化合物)的方法，包括a)將合適的5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-單硫酸酯轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受鹽，b)將合適的5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-單硫酸酯的藥學(xué)可接受鹽轉(zhuǎn)化為5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-單硫酸酯的不同的藥學(xué)可接受鹽，c)將相應(yīng)的5，7，9-雌三烯-3-醇，17-酮-3-硫酸酯鹽或5，7，9-雌三烯-17-醇，3-酮17硫酸酯鹽轉(zhuǎn)化為期望的5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-3-硫酸酯鹽或5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-17-硫酸酯鹽，d)將5，7，9-雌三烯-3，17-二醇轉(zhuǎn)化為期望的5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-單硫酸酯的期望的藥學(xué)可接受鹽，e)將相應(yīng)的17保護(hù)的5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-3-硫酸酯鹽或3保護(hù)的5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-17-硫酸酯鹽去保護(hù)，或者f)通過轉(zhuǎn)化將合適的5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-單硫酸酯的藥學(xué)可接受鹽的一種立體異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為另一種異構(gòu)體。
可以通過類似于上文描述的方法進(jìn)行合適的5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-單硫酸酯向藥學(xué)可接受鹽的轉(zhuǎn)化和合適的5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-單硫酸酯的藥學(xué)可接受鹽向5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-單硫酸酯的不同的藥學(xué)可接受鹽的轉(zhuǎn)化。
5，7，9-雌三烯-3-醇，17-酮單硫酸酯鹽可以通過用合適的還原劑例如LiBH4還原而轉(zhuǎn)化為期望的5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-單硫酸酯鹽。鄰近甲基的空間影響將引起一些還原劑優(yōu)先提供17β化合物。這些可以通過轉(zhuǎn)化而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的α化合物，例如通過MITSUNOBU轉(zhuǎn)化。
5，7，9-雌三烯-3，17-二醇可以通過類似于上面描述的方法直接轉(zhuǎn)化為期望的5，7，9-雌三烯-3，17-二醇單硫酸酯的期望的藥學(xué)可接受鹽。
為了制備期望的5，7，9-雌三烯-3-醇，17-酮單硫酸酯鹽，必須保護(hù)第二個(gè)羥基。這可以通過常規(guī)方法使用最終要被去除以提供產(chǎn)物的合適的保護(hù)基來實(shí)現(xiàn)。
為了保護(hù)較小反應(yīng)性的17羥基，可能需要首先保護(hù)3羥基。例如3羥基可以用第一保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，然后用第二保護(hù)基團(tuán)保護(hù)17羥基。然后3羥基可以轉(zhuǎn)化為期望的硫酸鹽。在這一轉(zhuǎn)化之前或同時(shí)可以通過使用將要用硫酸酯基團(tuán)置換第一保護(hù)基團(tuán)的試劑來去除第一保護(hù)基團(tuán)。然后可以去除第二保護(hù)基團(tuán)以提供期望的產(chǎn)物?；蛘呖梢栽?羥基轉(zhuǎn)化為硫酸酯鹽的同時(shí)去除第二保護(hù)基團(tuán)。
本發(fā)明還提供了通過化學(xué)方法制備的式I的化合物，特別是根據(jù)上面描述的方法制備的那些化合物。本發(fā)明還提供了通過這樣的方法可獲得的式I的化合物。
本發(fā)明的化合物可以從容易獲得的起始物制備。下面的方案給出本發(fā)明代表性化合物的制備。例如5，7，9-雌三烯-3β，17β-二醇3-硫酸酯鈉鹽(7)可以根據(jù)方案I從3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮制備。3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮可以根據(jù)D.Banerjee，Ind.Chim.Belge，Suppl.2435(1959)制備。方案I
5，7，9-雌三烯-3β，17β-二醇3-硫酸酯鈉鹽(7)也可以如方案II所示通過二醇(8)的選擇性硫酸化而制備。二醇(8)可以通過用還原劑例如硼氫化鈉還原17-酮而從(1)制備。方案II
5，7，9-雌三烯-3β，17β-二醇3-硫酸酯鈉鹽(7)也可以如方案III所示通過用還原劑例如硼氫化鈉還原3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮3-硫酸酯鈉鹽(10)而制備。
方案III
5，7，9-雌三烯-3α，17β-二醇3-硫酸酯鈉鹽(17)也可以根據(jù)方案IV根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)技術(shù)制備。3α-羥基的引入可以通過用大的還原劑例如三叔丁氧基氫化鋰鋁還原3-酮(14)而實(shí)現(xiàn)。方案IV
5，7，9-雌三烯-3α，17β-二醇3-硫酸酯鈉鹽(17)也可以根據(jù)方案V根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)技術(shù)制備。方案V
5，7，9-雌三烯-3β，17α-二醇3-硫酸酯鈉鹽(32)的制備如方案VI所示可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)技術(shù)制備。方案VI
可以通過3β-醇的立體化學(xué)轉(zhuǎn)化制備具有3α，17α-構(gòu)型的本發(fā)明化合物。例如在用來有效地將(26)轉(zhuǎn)化為(27)以提供3α，17α-立體化學(xué)的條件下處理化合物(30)的3β-羥基。本發(fā)明化合物17-位羥基的硫酸鹽化作用可以通過保護(hù)的3-羥基或3-酮基實(shí)現(xiàn)。
如下面描述的其中評(píng)價(jià)作為本發(fā)明代表性化合物的5，7，9-雌三烯-3β，17β-二醇的體外和體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)藥物學(xué)試驗(yàn)方法所示，本發(fā)明化合物是雌激素性的。
雌激素受體結(jié)合開始的評(píng)價(jià)測(cè)定了5，7，9-雌三烯-3β，17β-二醇對(duì)制備成可溶性細(xì)胞提取物(胞質(zhì))的人雌激素受體(hER-α)的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合性質(zhì)。在此標(biāo)準(zhǔn)藥物學(xué)試驗(yàn)方法中，證明5，7，9-雌三烯-3β，17β-二醇沒有特異性結(jié)合活性。但是，當(dāng)使用全細(xì)胞試驗(yàn)方法分析雌激素受體結(jié)合時(shí)，清楚地證明特異性結(jié)合。該試驗(yàn)方法表明5，7，9-雌三烯-3β，17β-二醇的IC50是2.3×10-8。與雌甾酮，馬烯雌甾酮和去氫馬烯雌甾酮的Ki相比較分別是51、67和375nM。
體外其轉(zhuǎn)染試驗(yàn)方法在該標(biāo)準(zhǔn)藥物學(xué)試驗(yàn)方法中，hER-α在用腺-2x-ERE-tk-熒光素酶?jìng)魅镜闹袊?guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中超表達(dá)，腺-2x-ERE-tk-熒光素酶是雌激素應(yīng)答報(bào)告基因構(gòu)建體，細(xì)胞暴露給不同濃度(10-12-10-5M)的5，7，9-雌三烯-3β，17β-二醇24小時(shí)。細(xì)胞也暴露給10-9M17β雌二醇。處理24小時(shí)后，細(xì)胞裂解并對(duì)細(xì)胞提取物測(cè)定熒光素酶活性。結(jié)果表明5，7，9-雌三烯-3β，17β-二醇具有大約30nM的EC50。使用類似試驗(yàn)方法，先前數(shù)據(jù)表明對(duì)于雌甾酮的EC50是5.6nM。
體內(nèi)向子宮活性用0.2和2mg/kg劑量的5，7，9-雌三烯-3β，17β-二醇處理發(fā)育未全的大鼠三天(S.C.)，同時(shí)另外組的大鼠(n＝6)分別用0.5μg乙炔基雌二醇和賦形劑處理作為正對(duì)照和負(fù)對(duì)照。用兩種濃度5，7，9-雌三烯-3β，17β-二醇處理的大鼠子宮重量增加，表明3β-羥基-5，7，9-雌三烯-17-酮是雌激素性的。
這些標(biāo)準(zhǔn)藥物學(xué)試驗(yàn)方法的結(jié)果證明本發(fā)明化合物是雌激素性的。
以在標(biāo)準(zhǔn)藥物學(xué)試驗(yàn)方法中得到的結(jié)果為基礎(chǔ)，本發(fā)明化合物用于提供卵巢切除或絕經(jīng)之后的雌激素替代治療，用于減輕與雌激素缺乏相關(guān)的癥狀，包括血管舒縮綜合征，例如熱潮紅，和其它與絕經(jīng)相關(guān)的癥狀，例如陰道萎縮，陰道炎，可以引起尿頻次數(shù)增加、失禁和尿痛的低位尿道的萎縮性變化。本發(fā)明的化合物用于防止骨減少和抑制或治療骨質(zhì)疏松。本發(fā)明化合物是心臟保護(hù)性的，用于治療動(dòng)脈粥樣硬化，局部缺血疾病和高血壓。當(dāng)用雌激素對(duì)絕經(jīng)后婦女治療以預(yù)防骨質(zhì)疏松時(shí)和對(duì)于男性當(dāng)使用雌激素治療時(shí)，這些心血管保護(hù)性質(zhì)是非常重要的。另外，本發(fā)明化合物用于抑制泌乳和預(yù)防和治療流行性腮腺炎睪丸炎。
本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)用作唯一的治療劑或者可以與其它試劑結(jié)合使用，例如其他的雌激素，孕激素或者/和雄性激素。
本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)配制或者與給藥的藥物載體一起配制，由化合物的溶解性和化學(xué)特性決定配制比例，選擇給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物學(xué)操作。藥物載體可以是固體或液體。
固體載體包括一種或多種物質(zhì)，它們也可以用作矯味劑，潤(rùn)滑劑，增溶劑，懸浮劑，填充劑，助流劑，壓制助劑，粘合劑或片劑崩解劑；其也可以是制膠囊材料。在粉末劑中，載體是一種研細(xì)的固體，其與研細(xì)的活性成分混合。在片劑中，活性成分與具有必需的壓縮性質(zhì)的載體以合適的比例混合并且壓制成期望的形狀和大小。粉末劑和片劑優(yōu)選含有最多99％的活性成分。合適的固體載體包括例如磷酸鈣，硬脂酸鎂，滑石粉，糖，乳糖，糊精，淀粉，明膠，纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷酮，低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹脂。
液體載體用于制備溶液，懸浮液，乳液，糖漿，酏劑和加壓的組合物?；钚猿煞挚梢匀芙庥诨驊腋∮谒帉W(xué)可接受的液體載體，例如水，有機(jī)溶劑，兩者的混合物或者藥學(xué)可接受油或脂肪。液體載體可以含有其它合適的藥學(xué)添加劑，例如加溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑。用于口服和腸胃外給藥的液體載體的合適的例子包括水(部分含有上述添加劑，例如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)，醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)及其衍生物，卵磷脂和油(例如精制花生油和椰子油)。對(duì)于腸胃外給藥，載體還可以是油性的酯例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。在形成腸胃外給藥的組合物的無菌液體中使用無菌液體載體。用于加壓組合物的液體載體可以是鹵化烴或者其它藥學(xué)可接受拋射劑。
液體藥物組合物是無菌溶液或懸浮液，可以通過例如肌內(nèi)，腹膜內(nèi)或皮下注射來應(yīng)用。無菌溶液也可以靜脈內(nèi)給藥。本發(fā)明化合物也可以以液體或固體組合物形式口服給藥。
本發(fā)明化合物也可以以常規(guī)栓劑形式直腸或陰道給藥。對(duì)于鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)吸入或吹入給藥，本發(fā)明化合物可以配制成含水或部分含水溶液，其然后可以以氣霧劑的形式應(yīng)用。本發(fā)明化合物也可以通過使用含有活性化合物和對(duì)于活性化合物是惰性的對(duì)皮膚是無害的并且使送遞試劑通過皮膚全身吸收到血液中的載體的透皮藥貼經(jīng)皮膚給藥。該載體可以采取多種形式，例如乳膏，軟膏，糊，凝膠和密封裝置。乳膏和軟膏可以是水包油或油包水型粘的液體或半固體乳液。糊劑由分散在含有合適的活性成分的石油或親水性石油中的吸收性粉末組成。不同封閉裝置可以用來將活性成分釋放到血液中，例如包裹有含有活性成分和有或沒有載體的藥物的半滲透膜，或者含有活性成分的基質(zhì)。其它封閉裝置是文獻(xiàn)中已知的。
劑量要求隨著所使用的具體組合物，給藥途徑，出現(xiàn)的癥狀的嚴(yán)重程度和要治療的具體患者而不同。根據(jù)用標(biāo)準(zhǔn)藥物學(xué)測(cè)定方法中獲得的結(jié)果，計(jì)劃的活性化合物的日劑量可以是0.02μg/kg-750μg/kg。一般情況下用小于化合物最佳劑量的小劑量開始治療。此后增加劑量直到達(dá)到所處條件下的最佳效果；口服，腸胃外，鼻或支氣管內(nèi)給藥的精確劑量由給藥醫(yī)生憑對(duì)各個(gè)要治療的患者的診斷經(jīng)驗(yàn)確定。優(yōu)選地，藥物組合物是單位劑量形式，例如片劑或膠囊。在這樣的形式中，組合物再分成含有合適量的活性成分的單位劑量；單位劑量形式可以是包裝的組合物，例如包裝的粉末劑，管瓶，安瓿，預(yù)裝藥注射器或者含有液體的囊劑。單位劑量形式可以是例如膠囊或片劑本身，或者可以是包裝形式中的合適量的任何這樣的組合物。
權(quán)利要求
1.具有下式的化合物
其中A和B各自獨(dú)立地是
R是SO3-X+；X+是堿金屬，堿土金屬，銨，含有1-6個(gè)碳原子的烷基銨，各烷基中含有1-6個(gè)碳原子的二烷基銨，各烷基中含有1-6個(gè)碳原子的三烷基銨或者各烷基中含有1-6個(gè)碳原子的四烷基銨；前提是A或B至少一個(gè)是
2. 5，7，9-雌三烯-3β，17β-二醇3-硫酸酯鈉鹽純度大于1％。
3.主要由具有下式的化合物構(gòu)成的物質(zhì)的組合物
其中A和B各自獨(dú)立地是
R是SO3-X+；X+是堿金屬，堿土金屬，銨，含有1-6個(gè)碳原子的烷基銨，各烷基中含有1-6個(gè)碳原子的二烷基銨，各烷基中含有1-6個(gè)碳原子的三烷基銨或者各烷基中含有1-6個(gè)碳原子的四烷基銨；前提是A或B至少一個(gè)是
4.權(quán)利要求3的化合物，其是5，7，9-雌三烯-3β，17β-二醇3-硫酸酯鈉鹽。
5.對(duì)需要的哺乳動(dòng)物提供雌激素替代治療或者治療雌激素缺乏的方法，包括給與所述哺乳動(dòng)物雌激素量的具有下式的化合物
其中A和B各自獨(dú)立地是
R是SO3-X+；X+是堿金屬，堿土金屬，銨，含有1-6個(gè)碳原子的烷基銨，各烷基中含有1-6個(gè)碳原子的二烷基銨，各烷基中含有1-6個(gè)碳原子的三烷基銨或者各烷基中含有1-6個(gè)碳原子的四烷基銨；前提是A或B至少一個(gè)是
6.對(duì)需要的哺乳動(dòng)物治療雌激素缺乏相關(guān)的血管舒縮綜合征的方法，包括給與所述哺乳動(dòng)物有效量的具有下式的化合物
其中A和B各自獨(dú)立地是
R是SO3-X+；X+是堿金屬，堿土金屬，銨，含有1-6個(gè)碳原子的烷基銨，各烷基中含有1-6個(gè)碳原子的二烷基銨，各烷基中含有1-6個(gè)碳原子的三烷基銨或者各烷基中含有1-6個(gè)碳原子的四烷基銨；前提是A或B至少一個(gè)是
7.權(quán)利要求6的方法，其中血管舒縮綜合征是熱潮紅。
8.對(duì)需要的哺乳動(dòng)物治療或抑制骨質(zhì)疏松的方法，包括給與所述哺乳動(dòng)物抗骨質(zhì)疏松有效量的具有下式的化合物
其中A和B各自獨(dú)立地是
R是SO3-X+；X+是堿金屬，堿土金屬，銨，含有1-6個(gè)碳原子的烷基銨，各烷基中含有1-6個(gè)碳原子的二烷基銨，各烷基中含有1-6個(gè)碳原子的三烷基銨或者各烷基中含有1-6個(gè)碳原子的四烷基銨；前提是A或B至少一個(gè)是
9.對(duì)需要的哺乳動(dòng)物治療或抑制動(dòng)脈粥樣硬化的方法，包括給與所述哺乳動(dòng)物抗動(dòng)脈粥樣硬化有效量的具有下式的化合物
其中A和B各自獨(dú)立地是
R是SO3-X+；X+是堿金屬，堿土金屬，銨，含有1-6個(gè)碳原子的烷基銨，各烷基中含有1-6個(gè)碳原子的二烷基銨，各烷基中含有1-6個(gè)碳原子的三烷基銨或者各烷基中含有1-6個(gè)碳原子的四烷基銨；前提是A或B至少一個(gè)是
10.含有具有下式的化合物和藥物載體的藥物組合物
其中A和B各自獨(dú)立地是
R是SO3-X+；X+是堿金屬，堿土金屬，銨，含有1-6個(gè)碳原子的烷基銨，各烷基中含有1-6個(gè)碳原子的二烷基銨，各烷基中含有1-6個(gè)碳原子的三烷基銨或者各烷基中含有1-6個(gè)碳原子的四烷基銨；前提是A或B至少一個(gè)是
11.含有至少1％權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)定義的化合物的藥物組合物。
12.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)定義的化合物作為藥物的用途。
13.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)定義的一種化合物在制備為了下面目的的藥物中的用途對(duì)需要的哺乳動(dòng)物a)提供雌激素替代治療或者治療雌激素缺乏癥，b)治療與雌激素缺乏相關(guān)的血管舒縮綜合征，c)治療或抑制骨質(zhì)疏松，或者d)治療或抑制動(dòng)脈粥樣硬化。
14.制備5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-3，17-二硫酸酯鹽的方法，包括a)將合適的5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-3，17-二硫酸酯轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受鹽，b)將5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-3，17-二硫酸酯的藥學(xué)可接受鹽轉(zhuǎn)化為5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-3，17-二硫酸酯的不同的藥學(xué)可接受鹽，或者c)直接將合適的5，7，9-雌三烯-3，17-二醇轉(zhuǎn)化為5，7，9-雌三烯-3，17-二硫酸酯的期望的藥學(xué)可接受鹽。15.制備5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-3-硫酸酯鹽或5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-17-硫酸酯鹽的方法，包括a)將合適的5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-單硫酸酯轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受鹽，b)將合適的5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-單硫酸酯的藥學(xué)可接受鹽轉(zhuǎn)化為合適的5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-單硫酸酯的不同的藥學(xué)可接受鹽，c)將相應(yīng)的5，7，9-雌三烯-3-醇，17-酮-3-硫酸酯鹽或5，7，9-雌三烯-17-醇，3-酮17硫酸酯鹽轉(zhuǎn)化為期望的5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-3-硫酸酯鹽或5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-17-硫酸酯鹽。d)直接將5，7，9-雌三烯-3，17-二醇轉(zhuǎn)化為期望的5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-單硫酸酯的期望的藥學(xué)可接受鹽，e)將相應(yīng)的17保護(hù)的5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-3-硫酸酯鹽或3保護(hù)的5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-17-硫酸酯鹽去保護(hù)，或者f)通過轉(zhuǎn)化將合適的5，7，9-雌三烯-3，17-二醇-單硫酸酯的藥學(xué)可接受鹽的一種立體異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為另一種異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明提供具有式(Ⅰ)的雌激素試劑,其中A和B各自獨(dú)立地是(a),(b),(c)或(d),R是SO
文檔編號(hào)A61K31/565GK1255142SQ98804836
公開日2000年5月31日 申請(qǐng)日期1998年4月28日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月5日
發(fā)明者M·Z·卡甘, P·拉文德拉納斯, S·M·沙, M·W·溫克萊 申請(qǐng)人:美國(guó)家用產(chǎn)品公司