專利名稱：含有親脂性惰性氣體的藥用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有藥理有效濃度的親脂性惰性氣體的液體制劑。
親脂性惰性氣體為在脂肪中具有一定程度溶解性的惰性氣體。這用油/氣分配系數(shù)大于約0.05(氪，0.5；氬，0.15；氙，1.9)來表示。通常用油例如正-辛醇或橄欖油來測(cè)量該系數(shù)。或者惰性氣體的親脂性可參照所謂奧斯特瓦爾德溶解度(參看Gerald L.Pollack等.J.Chem.Phys.90(11)，1989，“氙在包括環(huán)烷烴、酸和alkanals在內(nèi)的45種有機(jī)溶劑中的溶解性實(shí)驗(yàn)與理論”)進(jìn)行定義。奧斯特瓦爾德溶解度系在液體溶劑中溶解的氣體分子濃度與其在氣相中濃度平衡時(shí)的比值。因此在25℃下氙在正己烷中的特奧斯瓦爾德溶解度大約為4.8。相應(yīng)地，在這里定義術(shù)語親脂性的，指氣體或氣體混合物(標(biāo)準(zhǔn)條件下)的奧斯特瓦爾德溶解度在25℃下在正己烷中大于0.2。
藥理學(xué)的或藥學(xué)有效性這里理解為能對(duì)患者發(fā)揮鎮(zhèn)靜、麻醉、鎮(zhèn)痛、抗炎或肌肉松弛效用的液體制劑中的濃度。
因?yàn)殡@種惰性氣體具有麻醉和鎮(zhèn)痛作用所以其作為吸入麻醉劑被特別討論。由于氙非常昂貴，它作為吸入麻醉劑使用牽涉到高的消費(fèi)，并且用氣體治療在技術(shù)上也非常昂貴，因而帶有氙的麻醉劑未能廣泛接受。然而，由于同其它氣體麻醉劑相比氙有明顯優(yōu)勢(shì)，正在努力嘗試使氙的大規(guī)模使用更加便利，或以簡單和價(jià)廉的方法獲得該氣體，要么在蒸發(fā)的空氣中回收它。
氙是一種無色、無嗅和無味，原子量為54的單原子惰性氣體。氙比空氣的密度高5倍。天然發(fā)生的氙還含有同位素，例如同位素124、126、128、129、130、131、132、134和136。合成的同位素象氙114、氙133和氙142已經(jīng)為人所熟知。這些同位素蛻變的半衰期在12秒至約40天之間。本發(fā)明不提及如此短壽命的放射活性的氙同位素。
當(dāng)氙作為吸入麻醉劑使用時(shí)，一方面需要很大的量來獲得麻醉作用，另一方面，吸入濃度限制在70％或至多79％以便于確?；颊咴谖肟諝鈺r(shí)得到至少21％的氧。這就容許麻醉和鎮(zhèn)痛達(dá)到一定程度，盡管其自身并未足以確保患者有足夠的全身麻醉。因此不得不補(bǔ)充吸入麻醉劑、鎮(zhèn)靜藥、或靜脈麻醉劑和鎮(zhèn)痛藥。就腹內(nèi)或胸內(nèi)手術(shù)來說也不得不補(bǔ)充肌肉松弛劑。
尚不知道是否已嘗試使用了含有親脂性惰性氣體的液體制劑作為可注射麻醉劑。也不知道使用這樣的制劑用于其它醫(yī)療目的，例如用于鎮(zhèn)痛或鎮(zhèn)靜。
DE-A-39 40 389描述了一個(gè)含有高于其自然飽和程度的濃度氣體的治療藥物。所提及的氣體中有大氣氧、臭氧和惰性氣體。所述出版物詳細(xì)解釋了該治療藥物用于急救藥和休克治療的目的，特別是當(dāng)該治療藥物作為血液代用品和氧氣傳輸器輸注給予患者的時(shí)候。根據(jù)本發(fā)明特別指出，含有高達(dá)40mg/l的氧的等滲鹽水溶液可作為藥物。所述出版物未給出有關(guān)惰性氣體可能的活性或者含有惰性氣體藥物使用領(lǐng)域的信息。
DE-A-16 67 926公開了含有放射氣體的藥學(xué)上可接受的鹽溶液。本發(fā)明不提及放射活性的氣體。
DE-C-41 00 782描述了能作為輸注液給予患者的水溶性臭氧制劑。然而，該出版物強(qiáng)調(diào)臭氧有一定的滅藻、殺菌、殺真菌、殺孢子和殺病毒作用。其進(jìn)一步提示臭氧在血液中1秒內(nèi)可數(shù)份與不飽和脂肪酸反應(yīng)。因?yàn)槌粞跹杆俜纸?，所以建議在使用部位制備該輸注液。
象吸入麻醉劑一樣，注射用麻醉劑在本領(lǐng)域狀態(tài)下得到描述。注射用麻醉劑本身可單獨(dú)使用(TIVA)或者與氣體麻醉劑合用。盡管目前使用的靜脈麻醉劑的顯著特征之一是起效迅速，但是它們經(jīng)常顯示出許多不足之處。應(yīng)該強(qiáng)調(diào)如果有的話它們也僅僅呈現(xiàn)弱的疼痛抑制(鎮(zhèn)痛)作用，并難于控制。因此在誘導(dǎo)麻醉期間患者的心理保護(hù)優(yōu)勢(shì)(患者瞬間喪失意識(shí)并且省去了面罩和興奮階段)就被麻醉劑上升的危險(xiǎn)的劣勢(shì)抵消了。該危險(xiǎn)原理上衍生于這樣的事實(shí)，即一旦注射了麻醉劑，麻醉師就不能有效地進(jìn)一步施加影響，于是麻醉過程僅通過發(fā)生在人體內(nèi)的進(jìn)程-分布、酶降解和滅活以及借助肝和/或腎的排除來決定了。當(dāng)今使用的注射用麻醉劑的其它不利之處是難于控制的副作用(例如血壓下降、心動(dòng)過緩、強(qiáng)直、變態(tài)反應(yīng))和在某些情況下出現(xiàn)嚴(yán)重禁忌證。如同熟知的靜脈麻醉劑經(jīng)常同鎮(zhèn)痛藥和肌肉松弛劑共同給藥，后者在相當(dāng)大的程度上改變了藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)特別是半衰期?？偟恼f來，這就使得可控制性實(shí)際上更加困難。
麻醉包括意識(shí)喪失、鎮(zhèn)痛和肌肉松弛。然而，尚無單一靜脈內(nèi)物質(zhì)能作為活性的麻醉劑發(fā)生有效安全的麻醉的三個(gè)組成部分。通過使用活性物質(zhì)的組合來達(dá)到該目的。目前已知的活性物質(zhì)在藥物代謝學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)兩個(gè)方面具有相互不利的作用。特別是在麻醉中不僅僅是不需要的，而且是有害的副作用有了增強(qiáng)。尤其是這些不利作用包括已經(jīng)公布的對(duì)心臟和血管以及心血管控制機(jī)理方面的作用。
US-A-4 622 219已經(jīng)公開了能夠靜脈內(nèi)給藥的局部麻醉劑。該注射用局部麻醉劑主要由可蒸發(fā)的麻醉劑例如甲氧氟烷的微滴組成。然而該輸注液作為局部麻醉劑是有專一活性的。全身麻醉或者患者的麻醉既未描述也未考慮。在這個(gè)方面應(yīng)該強(qiáng)調(diào)甲氧氟烷比氣體吸入麻醉劑象氙(活性表示為麻醉劑在一個(gè)大氣壓下的最低肺泡濃度(MAC)；MAC值以％(體積)表示氙，71；甲氧氟烷，0.16)的活性高約440倍。
因此明顯需要不呈現(xiàn)所述缺點(diǎn)且有高活性的靜脈麻醉劑。
相應(yīng)地本發(fā)明的一個(gè)目的是提供能用來誘導(dǎo)麻醉、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和/或肌肉松弛的液體制劑。
本發(fā)明更進(jìn)一步的目的是提供炎癥療法的液體制劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供克服所有的或某些以上描述的先有技術(shù)中不足的誘導(dǎo)或維持麻醉的輸注劑。
本發(fā)明的再一個(gè)目的涉及到制劑經(jīng)非腸道給藥誘導(dǎo)麻醉、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和/或肌肉松弛的治療方法。因此，本發(fā)明的一個(gè)總的目的是提供新的誘導(dǎo)麻醉、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、和/或肌肉松弛，及炎癥治療的方法。
總而言之，本發(fā)明提供了含有以溶解或分散形式存在的親脂性惰性氣體的液體制劑。
尤其是本發(fā)明期待使用氣體或其混合物例如氙和/或氪。
正如下面所要詳細(xì)討論的那樣，令人驚奇的是本發(fā)明的制劑似乎對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有系統(tǒng)效應(yīng)。
與使用惰性氣體作為吸入麻醉劑的生理限制相對(duì)照，如關(guān)于氙的描述那樣，親脂性惰性氣體如氙的靜脈內(nèi)給藥的麻醉學(xué)可能性完全不同。它們?cè)试S迄今為止未認(rèn)識(shí)到的改善，并且尤其是對(duì)于患者的安全性。甚至含有很少量氙的制劑也產(chǎn)生顯著的麻醉和鎮(zhèn)痛作用。這完全是令人驚奇的。進(jìn)一步確立了的是氙對(duì)心肌系統(tǒng)無不良反應(yīng)。氙對(duì)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)也不產(chǎn)生效應(yīng)。因此惰性氣體在心律和心肌收縮方面根本就沒有不良反應(yīng)。本發(fā)明的制劑使患者獲得完全的麻醉和鎮(zhèn)痛成為可能，使靜脈進(jìn)一步補(bǔ)充其它鎮(zhèn)靜藥、麻醉劑或鎮(zhèn)痛藥成為多余。也有可能使用其能夠達(dá)到中樞肌肉松弛的劑量，這樣用肌肉松弛劑補(bǔ)充也變得多余了。因此在誘導(dǎo)麻醉期間已經(jīng)能用親脂性惰性氣體通過單次靜脈注射麻醉使患者達(dá)到麻醉、鎮(zhèn)痛和肌肉松弛。于是插管法可以毫無問題的進(jìn)行。此外，對(duì)于患有阻塞性肺部疾病如哮喘等的患者關(guān)于用氙作為吸入麻醉劑的問題已經(jīng)報(bào)道。本發(fā)明也克服了這樣的病人的問題。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)給予本發(fā)明制劑與氙作為吸入麻醉劑相反，可降低劑量要求，并且產(chǎn)生麻醉作用迅速起效和恢復(fù)。似乎本發(fā)明的液體制劑改變了氙的分布(disposition)，并且可能改變了氙對(duì)組織的體內(nèi)攝取和分布。一個(gè)可能的解釋就是液體制劑(比如乳劑)限制了血管內(nèi)空間的氙和減少了分布體積。以液體制劑的形式提供氙還有一個(gè)作用的解釋是本發(fā)明液體制劑的乳劑囊泡靜脈給藥后，可以減小首過肺部消除的程度，加速肺部運(yùn)送或兩者皆有。
本發(fā)明對(duì)于靜脈藥劑的補(bǔ)充開辟了新的可能性，例如若患者另外需要服用鎮(zhèn)靜藥的話。如上所述，這包括腎替代療法的形式，例如血過濾、血滲濾和血液透析，體外膜氧化或體外CO2消除和人工心肺機(jī)。在這樣的情況下，氙作為這些治療過程的一部分對(duì)患者給藥。本發(fā)明制劑也能輸注和/或用氙豐富血液。
根據(jù)本發(fā)明提供液體制劑，其憑借一定的親脂性易于溶解脂可溶性氣體例如上面提到的氙或氪。
血液代用品尤其是全氟碳乳劑(例如Perflubron)可看作是這樣液體的實(shí)例。
尤其是，全氟碳可肺內(nèi)給藥，所以當(dāng)用氙載荷(loaded)時(shí)，它們可一方面用于治療急性肺部損傷，但是另一方面也能在氙的藥理作用基礎(chǔ)上誘導(dǎo)麻醉、鎮(zhèn)靜和/或鎮(zhèn)痛。全氟碳與氙合并肺部給藥對(duì)于不完全的液體換氣和附加的麻醉或者另外的疼痛緩解，是一個(gè)新的治療嚴(yán)重呼吸危象的方法。它能重開常規(guī)治療不能達(dá)到的萎陷、肺不張區(qū)域，因而可恢復(fù)肺部這些區(qū)的氣體交換。
全氟碳也可靜脈內(nèi)給藥，所以本發(fā)明基于全氟碳的制劑能借助于氙用于靜脈麻醉。然而，全氟碳對(duì)于氧也有載荷能力，提出了靜脈內(nèi)給予全氟碳的可能性，其同時(shí)用氧載荷。因此其不僅能誘導(dǎo)麻醉而且也可誘導(dǎo)麻醉并供應(yīng)(補(bǔ)充)氧。迄今為止未知患者安全程度的避免缺氧的任何種類困難的插管法都可以進(jìn)行。
眾所周知大量氣體在全氟碳化合物中有很高的溶解性。本發(fā)明的全氟碳乳劑含有如高達(dá)90％(重量/體積)perflubron(C8F17)。乳化劑例如來自雞蛋黃的磷脂是額外需要的。這些能用氙載荷的本發(fā)明乳劑例如已經(jīng)由J.A.Wahr等在Anesth.Analg.1996，82，103-7中報(bào)道。
適合的氟碳乳劑優(yōu)選含有20％w/v至125％w/v的高氟代碳?xì)浠衔?，例如多氟代雙烷基乙烯、環(huán)氟碳化合物象氟代萘烷、全氟萘烷。氟代金剛烷胺、或全氟代胺象氟代三丙胺和氟代三丁胺。也可能使用單溴代全氟碳類例如1-溴十七氟辛烷(C8F17Br)、1-溴十五氟庚烷(C7F15Br)和1-溴十三氟己烷(C6F13Br)。其它化合物也可使用包括全氟烷基化醚或多醚，比如(CF3)2CFO(CF2CF2)2OCF(CF3)2、(CF3)2CFO(CF2CF2)3OCF(CF3)、(CF3)2CFO(CF2CF2)2F、(CF3)2CFO(CF2CF2)3F和(C6F13)2O。
以上提及的全氟碳的氯代衍生物也可以使用。
以上提及的全氟碳制劑的載荷能力是非常大的。例如通過最簡單手段即可使氙的載荷達(dá)到1至10ml/ml(在標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下大約20℃時(shí))。例如，簡單地讓惰性氣體穿過這些制劑，它們就能夠用惰性氣體載荷?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的簡單方法測(cè)定本發(fā)明的液體制劑所包含的氣體體積，象這樣的重量測(cè)定法或其他的分析手段或如Gerald L.Pollack所述(見上面)例如由放射活性氙(比如氙133)控制的測(cè)定。
本發(fā)明也提供含有溶于或分散于脂相中的親脂性惰性氣體的(脂肪)乳劑。
已發(fā)現(xiàn)可以向(脂肪)乳劑加入可估計(jì)量的氙。因此，甚至用最簡單的手段就可使氙以每ml乳劑含有0.2到10ml或更高的濃度溶解或分散在乳劑中(濃度與標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)相關(guān)，即20℃和正常大氣壓下)。氙的濃度依大量因素而定，尤其是脂肪或者親脂性物質(zhì)的濃度。一般說來本發(fā)明的制劑將用氙“載荷”達(dá)到飽和限度。然而，即便提供很小的濃度例如只要是靜脈給藥仍可觀察到藥理活性。即使是10％脂肪乳劑的情況下，仍可易于使得每ml乳劑中氙的濃度達(dá)到0.3ml至2ml。當(dāng)然很可能會(huì)達(dá)到更高的值比如每ml乳劑中含有3、4、5、6、或7ml的氙。這些乳劑至少在氣密的容器中是足夠穩(wěn)定的，氙作為氣體在常規(guī)貯存期間不會(huì)釋放出來。相當(dāng)令人驚奇的是這些乳劑能高壓載荷高濃度的氙并仍然是足夠穩(wěn)定的。
在乳劑中惰性氣體的溶解性能用所謂的溶解促進(jìn)劑例如較小親脂性的可有或無藥理活性的化合物(分子量約為30到1000；正辛醇/水分配系數(shù)最好大于500)增加。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)芳香化合物例如2，6-二烷基苯酚類(比如2，6-二異丙基苯酚)明顯改善乳劑對(duì)于惰性氣體的載荷容量。
在現(xiàn)有技術(shù)水平下的大量文件描述了含有氣體的，尤其是用于超聲研究或核磁共振譜的對(duì)比劑。這樣的對(duì)比劑基本的特征就是形成了由很小的氣泡組成(或者甚至是充氣的氣囊)的分離相(特別參照WO-A-96/39197，US-A-5 088 499，US-A-5 334 381，WO-A-96/41647)。提出了多種氣體尤其是包括空氣、氮?dú)?、二氧化碳、氧和也有一般的惰性氣體(例如氦、氬、氙和氖)。僅有EP-B-0 357 163用明確的術(shù)語公開了尤其是含有氙的對(duì)比劑能被用作X-射線對(duì)比劑。這里再次強(qiáng)調(diào)的是注射液必須含有氣泡。WO-A-95/27438進(jìn)一步公開了通過核磁共振在稀有氣體成像的方法中氙的使用。然而，任何暗示都未提到當(dāng)氙作為對(duì)比劑或光譜物時(shí)具有鎮(zhèn)痛或麻醉作用。事實(shí)上，這樣的作用也是不合需要的。而且，對(duì)比劑中氣體的濃度也太小以至于不能達(dá)到藥理活性的限定濃度。因此，這樣的對(duì)比劑或者用于光譜測(cè)定法的制劑在本專利申請(qǐng)中未提出權(quán)利要求。
制劑中吸收氣體即溶解和/或分散氣體的脂相主要由所謂的脂肪形成，所述脂肪基本上是長鏈和中鏈的脂肪酸的酯。這樣的脂肪酸不論是飽和的或不飽和的都含有8至20個(gè)碳原子。然而，也可能使用含有高達(dá)30個(gè)碳原子的ω-3或者ω-6的脂肪酸。適合的酯化脂肪酸尤其是植物油類如棉籽油、豆油和薊油、魚油等。這些天然來源油的主要成分是脂肪酸甘油三酯。以所謂水包油乳劑形式存在的制劑特別重要，乳劑中脂肪的比例通常是5至30％(重量)，最好是10至20％(重量)。然而通常乳化劑與脂肪共同存在，已證實(shí)乳化劑為豆磷脂、明膠或蛋磷脂。象這樣的乳劑可通過在乳化劑存在下用水乳化水不溶混性油，其正常下為表面活性劑。其它極性溶劑也可與水共同存在，如乙醇、甘油(丙二醇、己二醇、聚乙二醇、乙二醇單乙醚、可與水混溶的酯等)。在先前過程步驟中該惰性氣體已經(jīng)混合并結(jié)合到脂相中。在最簡單的情況下，所制備的乳劑用氙載荷。這可在不同溫度下發(fā)生，例如溫度從1℃到室溫。偶爾也使用壓力，例如向含有該乳劑的容器施以高達(dá)8個(gè)大氣壓或更大的壓力。
本發(fā)明象那些用在靜脈內(nèi)給藥的乳劑一樣，使用脂肪乳劑是可行的。脂肪乳劑基本上含有適合的脂肪基質(zhì)(豆油或葵花籽油)和耐受性好的乳化劑(磷脂類)。普遍使用的脂肪乳劑是Intralipid、Intrafat、LipofundinS和Liposyn。有關(guān)脂肪乳劑更詳細(xì)的信息能在G.kleinberger和H.Pamperl.Infusionstherapie，108-117(1983)3中發(fā)現(xiàn)。脂肪乳劑一般也含有添加劑，使在脂肪相周圍以脂質(zhì)體形式存在的水相的滲透性同血液等滲。甘油和/或木糖醇可用于此目的。除此以外，為防止不飽和脂肪酸的氧化，向脂肪乳劑中加入抗氧化劑通常是有用的。維生素E(DL-生育酚)尤其適合于這個(gè)目的。
能夠從以上提及的甘油三酯但是也通常由稱作磷脂分子形成的所謂脂質(zhì)體作為脂相特別有利，尤其是在水包油的乳劑中。這些磷脂分子一般含有至少由一個(gè)磷酸鹽基團(tuán)形成的水溶性部分和從脂肪酸或脂肪酸酯衍化來的脂部分。
US-A-5 334 381詳細(xì)例證闡釋了脂質(zhì)體如何載荷氣體的。用很通俗的術(shù)語講，一個(gè)裝置用脂質(zhì)體例如水包油乳劑填充，然后該裝置用氣體向內(nèi)加壓。在此過程中溫度降至1℃。氣體在壓力下逐漸溶解并進(jìn)入脂質(zhì)體。當(dāng)壓力釋放時(shí)小氣泡形成，但是這些都經(jīng)過脂質(zhì)體包囊化(encapsulated)。高壓下脂肪乳劑中保持氙氣或其它氣體在實(shí)踐中是可行的。如果分離的氣相不超出脂質(zhì)體的范圍來形成并且在發(fā)生所期望的藥理作用的條件下，也可根據(jù)本發(fā)明使用象這樣的制劑。
形成脂質(zhì)體的類脂可以是天然的或合成來源的。象這樣材料的例子是膽固醇、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、神經(jīng)鞘磷脂、糖神經(jīng)鞘脂、葡萄糖脂、糖脂等。此外脂質(zhì)體的表面可通過聚合物例如聚乙二醇修飾。
本發(fā)明制劑擁有許多優(yōu)點(diǎn)。因此在用本發(fā)明制劑注射后可觀察到切實(shí)發(fā)生迅速的麻醉作用，與所有已知的注射麻醉劑相比，其易于控制。然而，本發(fā)明的藥物不僅有麻醉作用，而且同時(shí)發(fā)生鎮(zhèn)痛作用、喚醒作用和欣快作用。從體內(nèi)消除僅依賴于呼吸。此外，對(duì)于靜脈麻醉劑，氙濃度在呼出的空氣當(dāng)中易于測(cè)定。以這種方法達(dá)到的麻醉控制是用迄今為止的常規(guī)靜脈給藥所不能達(dá)到的。
本發(fā)明據(jù)此提供了含有藥理學(xué)有效濃度的親脂性惰性氣體的藥用液體制劑，其附加條件為不包括該制劑用作對(duì)比劑或光譜測(cè)定法。在這里藥理學(xué)有效性理解為麻醉(包括亞麻醉(subanaesthetic))、鎮(zhèn)痛、肌肉松弛、鎮(zhèn)靜和/或抗炎作用。尤其是本發(fā)明的藥理有效性可能相關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的全身作用。
為了達(dá)到亞麻醉作用，例如載荷到藥物制劑上的氙可大約是每毫升乳劑含0.2至0.3ml氙。這意味著制劑的氙含量至少每毫升乳劑含0.2ml氙可確保鎮(zhèn)痛和/或鎮(zhèn)靜作用。當(dāng)為0.1ml/ml乳劑時(shí)已經(jīng)觀察到抗炎活性。曾觀察到30秒內(nèi)持續(xù)輸注每毫升乳劑含0.3ml氙的乳劑20ml在體重85kg的患者身上產(chǎn)生亞麻醉狀態(tài)。當(dāng)使用高載荷的每毫升乳劑含1至4ml氙的全氟碳乳劑操作時(shí)，例如為了誘導(dǎo)麻醉，可用30秒鐘輸注20ml這種乳劑。至少7.5ml/min的輸注速率才可有效維持麻醉。因此總量470ml的乳劑可用于1小時(shí)的手術(shù)(誘導(dǎo)20ml；維持450ml)。每毫升乳劑含3ml氙的氙容量相當(dāng)于氙的體積1410ml，即一部份氙消耗在吸入麻醉中(基于85kg的體重，為1小時(shí)每公斤16.6ml的消耗量)。
無論如何，技術(shù)人員很容易通過試驗(yàn)和誤差確定有效的氙濃度。正如此前所指出的那樣，本發(fā)明液體制劑的乳劑或脂相存在已經(jīng)對(duì)藥理作用產(chǎn)生影響。因此，以上所給出的濃度限對(duì)于含有10至40％(重量/體積)脂或氟代碳乳的制劑是可執(zhí)行的。然而，本發(fā)明也期待著含有多于40％ w/v和高達(dá)125％ w/v的例如碳?xì)浠衔锏娜閯?，例如其氟代?或氯代的衍生物。對(duì)于這樣的乳劑，液體制劑的載荷能力高于以上給出的限。另一方面，如以上所述，這樣的乳劑影響著液體制劑中氙的有效性。因此，對(duì)于特定的適應(yīng)癥所需氙的濃度大幅度下降。
本發(fā)明的制劑因而可與任何熟知的吸入麻醉劑合并使用，也就是吸入麻醉時(shí)伴隨靜脈給藥。在與笑氣或氙和/或其它麻醉劑象氟烷(halothane)、乙醚、七氟烷、去氟烷、異氟烷、恩氟烷(Ethrane)等合并使用時(shí)，所用吸入麻醉劑的濃度或量可以降低。
而且，除了惰性氣體以外在該制劑中包含另外的藥理活性成分是可能的，在一定環(huán)境下也是有利的。例如其可為靜脈鎮(zhèn)靜藥或麻醉劑。根據(jù)該藥物是水溶性的還是脂溶性的，然后它就可以在水相或脂相中與氙共同存在。發(fā)現(xiàn)有效的麻醉劑2，6-二異丙基苯酚(例如1.5-2.0mg/ml)尤其適合于這個(gè)目的。濃度為0.1-2mg/ml的依托咪酯(Hypnomidate，一個(gè)咪唑-5-羧酸的衍生物)也是適合的。利用向其它麻醉劑中加入溶解的氙，可使得對(duì)于例如二異丙基苯酚或依托咪酯對(duì)麻醉必要的濃度降低了。因此，本發(fā)明的1ml脂肪乳劑(每1ml乳劑含大約0.1g脂肪)能夠含有2.5-20mg的2，6-二異丙基苯酚，也就是在除了氙以外例如含有其2.5、5.0、7.5、10、15或20mg。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，2，6-二異丙基苯酚存在包括了若干令人興奮的作用1.通過加入2，6-二異丙基苯酚，內(nèi)脂乳劑的載荷能力將增加；2.2，6-二異丙基苯酚和氙(惰性氣體)兩者的獲得麻醉作用的必要濃度較低，但仍可觀察到氙的鎮(zhèn)痛作用；3.給藥途徑首次允許包括了鎮(zhèn)痛的TIVA(全身靜脈麻醉)進(jìn)行，避免了先有技術(shù)的缺陷特別是副作用和缺乏控制。4.這是揮發(fā)性鎮(zhèn)痛藥(氙)經(jīng)過靜脈內(nèi)給藥的第一次使用。
在很普遍的條件下，與氙共存的具有麻醉、鎮(zhèn)痛或鎮(zhèn)靜作用的物質(zhì)可以是另外的麻醉劑、鎮(zhèn)痛藥、肌肉松弛劑或鎮(zhèn)靜藥。其它適宜的麻醉劑的例子一般是巴比妥類(巴比妥、苯巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥、海索比妥和特別是硫噴妥)和類阿片。已知的鎮(zhèn)痛藥特別是嗎啡類型的化合物例如氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、可待因、二氫可待因酮、乙酰二氫可待因酮和海洛因。也可使用嗎啡的合成衍生物例如哌替啶、左旋美沙酮、嗎散痛、噴他佐辛、芬太尼和阿芬太尼。也可能使用低效鎮(zhèn)痛藥象鄰氨基苯甲酸衍生物(氟芬那酸、甲芬那酸)、丙烯酸衍生物(雙氯芬酸鈉、托美汀、佐美酸)、芳丙酸衍生物(布洛芬、萘普生、芬布芬、酮洛芬)和吲哚乙酸或茚乙酸衍生物(吲哚美辛、舒林酸)。所用的肌肉松弛劑可以是中樞肌肉松弛劑例如巴氯芬、卡立普多、利眠寧、氯美扎酮、氯唑沙宗、丹曲林、地西泮、苯吡氨醇、甲丙氨酯、苯丙醇胺酯和鄰甲苯海拉明。本發(fā)明可用的鎮(zhèn)靜藥特別是苯二氮雜類衍生物如三唑侖、勞拉西泮、氯噻氮唑、氟西泮、硝西泮和氟硝西泮。
本發(fā)明的制劑因此能用于幾個(gè)目的a)靜脈麻醉誘導(dǎo)(任意用2，6-二異丙基苯酚或依托咪酯作為支持成分)；b)與帶有氙或其它氣體(例如笑氣或者去氟烷)的吸入麻醉相平行的補(bǔ)充靜脈給藥，其可以大大全面減少所用氣體的量。c)為了延長期的維持麻醉，含有惰性氣體的制劑與例如2，6-二異丙基苯酚或依托咪酯合在一起僅作為補(bǔ)充任意給藥；因?yàn)槔?，6-二異丙基苯酚的濃度在這里可大大減少，無副作用的延長麻醉切實(shí)成為可能；d)因?yàn)殡墟?zhèn)痛作用，將其與吸入麻醉劑或靜脈麻醉劑合并使用可明顯降低或全部免除了補(bǔ)充麻醉；e)靜脈氙制劑無論是否與吸入麻醉劑或靜脈麻醉劑合并使用，均降低肌肉松弛劑的需要量直到其可以被全部免除。
從以上評(píng)論很明顯，本發(fā)明并不限定于麻醉作為使用領(lǐng)域。術(shù)語麻醉在此包括麻醉的誘導(dǎo)和維持麻醉兩個(gè)方面。此外，本發(fā)明的制劑也有疼痛消除作用，其與麻醉協(xié)同時(shí)就變得明顯了。然而，在某些環(huán)境下例如對(duì)于急性和慢性疼痛的療法也在實(shí)施，附加的亞麻醉或鎮(zhèn)靜作用程度經(jīng)常是合乎需要的。用較多時(shí)間(1小時(shí)乃至幾天)以亞麻醉時(shí)的劑量靜脈給藥產(chǎn)生增強(qiáng)的疼痛抑制作用。本發(fā)明制劑作為麻醉劑的一個(gè)特殊的應(yīng)用領(lǐng)域是急救醫(yī)學(xué)。這經(jīng)常要求在深度無疼痛麻醉之后有特別短的喚醒期。另一個(gè)實(shí)施例是心肌梗塞的急診治療。在這個(gè)案例中本發(fā)明的制劑用于降低交感神經(jīng)緊張和緩解疼痛。因此本發(fā)明的藥物也能很普遍的用于炎癥和疼痛治療。這里更進(jìn)一步的可能性是本發(fā)明的藥物的局部使用。
考慮軟膏劑和霜?jiǎng)?脂肪乳和脂質(zhì)體)等也是可能的，其能應(yīng)用于例如已經(jīng)損傷的組織。為了產(chǎn)生藥理作用，這些制劑也能噴撒在腔內(nèi)和關(guān)節(jié)。
本發(fā)明的軟膏劑和霜?jiǎng)┯绕溥m合于局部疼痛緩解。在這里軟膏劑用于所治療的部位，任意提供密封傷口愈合。本發(fā)明也因此借助于膏藥產(chǎn)生效應(yīng)，其一方面運(yùn)載本發(fā)明的制劑至應(yīng)用的傷口，另一方面任意氣密設(shè)計(jì)采用合適的膏藥套形式。
在最廣泛的意義上，本發(fā)明可因此理解為含有以溶解或分散形式存在的惰性氣體的液體或凝膠樣制劑。如同在這里用一種脂肪乳劑作為實(shí)施例證實(shí)的那樣，本發(fā)明的液體或凝膠樣制劑其特征在于它含有能溶解在分配良好的分離相中的具有藥理作用的氣體。一般說來，該分離相即為分散液或乳劑的分散相。然而，含有氣體的分離相也是連續(xù)相。本發(fā)明的制劑一般以這樣的方式組成，其分散相有溶解氣體的性質(zhì)。關(guān)于所用的親脂性惰性氣體，因此一種可能性是具有含分離的、非常小的脂肪小滴或脂質(zhì)體的脂肪乳劑，其含有溶解形式的惰性氣體。然而，一般來說，本發(fā)明的制劑最好是乳劑，其分散相正常含有活化氣體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是誘導(dǎo)麻醉、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、肌肉松弛和炎癥治療的方法。在這樣的治療過程中，液體制劑通常通過非腸道給予患者。另外，本發(fā)明涉及通過給予以上述液體制劑維持麻醉的方法。本發(fā)明的液體制劑通過這樣的方式給藥能夠確保上述的作用迅速發(fā)生。本發(fā)明的任何上述方法的特別優(yōu)點(diǎn)基于這樣的事實(shí)，液體制劑能夠經(jīng)過較長的時(shí)間間隔給藥例如幾分鐘或幾小時(shí)且不導(dǎo)致例如炎性副作用。實(shí)驗(yàn)部分脂肪乳劑商業(yè)上可以得到的內(nèi)脂類制劑(從Pharmacia & Upjohn GmbH，Erlangen獲得)在下列實(shí)施例中用作脂肪乳劑。這些乳劑基本上由豆油、3-sn-磷脂酰膽堿(來自雞蛋黃)和甘油組成。例如Intralipid10脂肪乳劑含有以下成分豆油 100g來自雞蛋黃的3-sn-磷脂酰膽堿6g甘油 22.0g注射用水 1000ml用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至8.0能量值/升4600KJ(1100kcal)克分子滲透壓濃度260mOsm/l例如Intralipid20脂肪乳劑含有以下成分豆油 200g來自雞蛋黃的3-sn-磷脂酰膽堿12g甘油 22.0g注射用水 1000ml用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至8.0能量值/升8400KJ(2000kcal)充分子滲透壓濃度270mOsm/l含氙全氟碳乳劑的載荷制備或購買一系列全氟碳乳劑并用氙載荷。該制劑的活性在動(dòng)物模型(大鼠)中驗(yàn)證。所有乳劑用與上述的內(nèi)脂制劑相同的方式使用，即所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物通過耳部注射(約1ml)迅速麻醉。
每一種乳劑都置于燒杯中，并使氙氣通過其來載荷。
所使用的下列全氟碳化合物為全氟己基辛烷(1)、全氟萘烷(2)、perflubron(C8F17)(3)。
乳化劑例如雞蛋黃卵磷脂(來自Lipoid GmbH，Ludwigshafen的脂質(zhì)E100)、普盧蘭尼克PE6800和普盧蘭尼克F68也用于制備該乳劑。
對(duì)所有的乳劑制定了只有40％(重量/體積，即全氟碳化合物的重量比乳劑的體積)全氟碳乳劑的每ml乳劑能溶解1至4ml氙。
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究為了證實(shí)本發(fā)明制劑的有效性，本實(shí)驗(yàn)在24頭14到16周齡且體重為36.4-43.6kg的豬身上實(shí)施。它們隨機(jī)分成6組，其要么用常規(guī)方法麻醉，要么用本發(fā)明的乳劑麻醉。在所有組中，用戊巴比通(8mg/kg體重)與鹽酸丁丙諾啡(0.01mg/kg體重)大劑量(bolus)靜脈注射誘導(dǎo)麻醉。然后用常規(guī)吸入麻醉劑(笑氣或氙/氧的混合物)或者戊巴比通和鹽酸丁丙諾啡的靜脈給藥來繼續(xù)麻醉。在一組中(對(duì)照組)用2，6-二異丙基苯酚(10mg/1ml乳劑)靜脈給藥來維持麻醉。為了維持麻醉，每組含有4頭的兩組豬(依據(jù)本發(fā)明)接受了靜脈輸注本發(fā)明10％(重量)的脂肪乳劑1ml/kg/h，其預(yù)先已用氙飽和(每ml乳劑中含大約0.6ml氙；比重計(jì)測(cè)定；在5至7個(gè)巴氙氣壓下通過填充所述Intralipid10乳劑獲得了更高比例的氙(高達(dá)約2.0ml))。在組2中，將7.5mg/kg體重/h的2，6-二異丙基苯酚與脂肪乳劑一起另外給藥。
豬經(jīng)歷一個(gè)外科手術(shù)(標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)左股動(dòng)脈切開術(shù))(在每一組和對(duì)于每一頭實(shí)驗(yàn)動(dòng)物都是完全相同的)并且記錄下腎上腺素水平、心率、動(dòng)脈血壓和耗氧量。為在每組中使鎮(zhèn)痛和麻醉深度達(dá)到所要求水平，也確立了另外需要給予多少戊巴比通。
表組別 腎上腺素 心率動(dòng)脈血壓 VO2戊巴比妥需pg/ml[min-1] [mmHg] [ml/min] 要 量mg/kg/min對(duì)照組 60 115 110410 0.25134 120 105391 0.36112 105 115427 0.3185 98101386 0.42組138 112 112341 0.0921 106 100367 0.0416 95104348 0.1130 112 118334 0.15組210 88100325 -23 100 85 346 -14 9493 331 -8104 87 354 -有關(guān)用常規(guī)方式(在此未制表列出)麻醉的那組動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià)顯示用氙/氧混合物麻醉顯著優(yōu)于其它方法。令人驚奇的是已經(jīng)接受靜脈給予本發(fā)明脂肪乳劑的兩組(組1和組2)顯示了相似的良好結(jié)果。其在與2，6-二異丙基苯酚合并使用(組2)中甚至可能達(dá)到顯著的改善，這通過更低的腎上腺素水平(較少的應(yīng)激反應(yīng))和根本不需要戊巴比通來證實(shí)。
表中指示的值顯示本發(fā)明制劑優(yōu)于當(dāng)前可獲得的靜脈麻醉劑，尤其是因?yàn)槠淞硗獾逆?zhèn)痛效力。因此組1中的豬(用氙飽和的10％(重量)脂肪乳劑)通過比較(參照對(duì)照組)顯示明顯較少的的應(yīng)激反應(yīng)(腎上腺素水平)、較低的耗氧量(VO2)和較低的戊巴比通需要量(也就是更好的麻醉)。當(dāng)組2(含有2，6-二異丙基苯酚并富含氙的10％脂肪乳劑)的結(jié)果與對(duì)照組相比較時(shí)，其與現(xiàn)有技術(shù)水平的靜脈麻醉劑相關(guān)的差別甚至更加明顯了。這顯示了不僅僅是顯著降低了應(yīng)激反應(yīng)(腎上腺素水平)。隨著明顯降低的心率和較低的動(dòng)脈血壓并伴隨有較低的需氧量，可能免除了給予另外量的戊巴比通。
在另一組研究了全氟碳制劑的使用(31.4至39.8kg體重的4頭豬)。帶有氙含量為每1ml乳劑含2.1ml氙的40％全氟碳乳劑用于該實(shí)驗(yàn)組。為了誘導(dǎo)和插管，這些豬在20秒期間靜脈接受20ml乳劑(相當(dāng)于1.34ml氙/kg體重)。插管和呼吸之后，30分鐘內(nèi)連續(xù)靜脈輸注氙，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物因此接受了總共75ml乳劑(相當(dāng)于10ml氙kg-1h-1)。
下表指示了腎上腺素水平、心率、動(dòng)脈血壓和耗氧量的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。結(jié)果表明通過增加氙的載荷與輸注速率(在5m/kg/h以上)，僅僅使用本發(fā)明制劑就產(chǎn)生了完全的麻醉效果?？偟膩碚f，一致確立耗氧量(VO2)較低且麻醉(腎上腺素水平和心率)更少應(yīng)激。腎上腺素 心率 動(dòng)脈血壓 VO2[pg/ml] [min-1] [mmHg] [ml/min]8 90 101 3016 87 96 32010 94 98 3085 100 106 316自身人體實(shí)驗(yàn)本發(fā)明的發(fā)明者使用本發(fā)明制劑實(shí)施了一個(gè)實(shí)驗(yàn)來測(cè)定所述制劑的有效性。在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中Intralipid10脂肪乳劑如上所述用氙填充。如同重量分析方法測(cè)定那樣，所述制劑在每1ml乳劑中含有大約0.7ml氙。在大約20秒期間內(nèi)通過注射30ml所述乳劑誘導(dǎo)了麻醉。觀察到麻醉立即發(fā)生。以后通過以120ml/h的速率輸注所述制劑來維持麻醉。大約20分鐘以后，停止液體制劑給藥。大約30秒后發(fā)明者恢復(fù)意識(shí)并召喚其同事并在其后不久對(duì)所進(jìn)行實(shí)驗(yàn)作了詳細(xì)討論。實(shí)驗(yàn)期間觀察到完全麻醉誘導(dǎo)接著帶有自發(fā)性呼吸的麻醉維持和很好的鎮(zhèn)痛作用(見下表)。發(fā)明者報(bào)告沒有頭暈或其它先前技術(shù)所熟知的麻醉劑如2，6-二異丙基苯酚(普魯泊福)在麻醉后經(jīng)常觀察到的其它副作用。時(shí)間 血壓 運(yùn)動(dòng) 冰塊(cube)對(duì) 覺察[min-1] 腹部反應(yīng)0 115/65 - 是-+20秒 110/70 - 否 麻醉5 110/75 否否 麻醉10115/75 否否 麻醉15115/80 否否 麻醉20120/75 否否 麻醉+30秒 120/75 是否 蘇醒25 120/80 是是 蘇醒該實(shí)驗(yàn)重復(fù)三次實(shí)際上觀察到完全相同的結(jié)果。
上述實(shí)驗(yàn)當(dāng)中沒有一個(gè)觀察到急性或明顯的毒性。本發(fā)明更進(jìn)一步的實(shí)施例用含氙乳劑進(jìn)一步研究之后，期待著上述發(fā)明的效用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過惰性氣體如氙或氪的使用。在麻醉領(lǐng)域中關(guān)于應(yīng)該使用吸入麻醉劑還是靜脈麻醉劑一直在不停的爭論(J.Clin.Anaesth.，第8卷，1996年5月)。尤其是許多專家仍然相信吸入麻醉劑大大優(yōu)于靜脈麻醉劑。后者的問題是副作用、麻醉深度和末期反跳濃度不易于控制。不管怎樣，直到今天也無人提出建議在靜脈麻醉法中使用吸入麻醉劑作為活性藥物。在這個(gè)上下文關(guān)系中，術(shù)語麻醉與意識(shí)喪失有關(guān)并不僅僅是局部效應(yīng)。
為了吸入麻醉的目的，先前技術(shù)使用某些揮發(fā)性液體例如氟烷(halotan)(CH3-CHBr)。進(jìn)一步使用乙醚或鹵代醚例如甲氧氟烷、恩氟烷和異氟烷。這些化合物在環(huán)境溫度(20℃；標(biāo)準(zhǔn)壓力)下是液體但是易揮發(fā)。象這樣的吸入麻醉劑經(jīng)常與其它氣體例如笑氣一起合并使用。
題目為“使用全身麻醉劑的微滴誘導(dǎo)局部麻醉的方法”的美國專利US-A-4 622 219描述用二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿的單分子層對(duì)全身麻醉劑甲氧氟烷的微滴進(jìn)行包衣，其可以皮下或者靜脈內(nèi)給予患者來誘導(dǎo)局部麻醉。然而在這篇文獻(xiàn)中強(qiáng)調(diào)該作用僅僅是局部的。此文獻(xiàn)的問題在于克服了通過注射有機(jī)相進(jìn)入皮膚或其它組織而產(chǎn)生的局部損傷的缺點(diǎn)。相應(yīng)地，這篇文獻(xiàn)建議為避免有機(jī)相的聚結(jié)應(yīng)該提供某些化合物制造的分子層。正如在這個(gè)實(shí)施例顯示的那樣，所述化合物的量從未超過大約1％ m/v的含有制劑的完整微滴。
根據(jù)本發(fā)明更廣泛的概念，其目的即為提供能夠用于全身麻醉的液體制劑。
該目的通過包含至少5％(重量)(m/v)乳劑/分散劑的液體制劑得到解決，并且液體制劑含有化合物I、II、III或IV的有效麻醉量。
R1-C≡C-R2IV其中R1至R6各自相互獨(dú)立為氫、C1-C3-烷基或鹵素并且X為單鍵或氧或硫。
條件是，所述化合物(I-IV)在室溫(20℃)下為液體或氣態(tài)并且有油水分配系數(shù)(在正辛醇中，20℃)大約為20。
麻醉有效的化合物可以為例如醚類如乙醚、丁二烯醚、去氟烷、七氟烷、甲氧氟烷、恩氟烷和異氟烷。鹵代碳?xì)浠衔?carbohydrates)可為氯仿、乙基氯、三氯乙烯和氟烷。更進(jìn)一步，可提及的麻醉有效有機(jī)氣體如乙烯、環(huán)丙烷和乙炔。
取代基R1至R6可獨(dú)立為氫、C1-C3-烷基或鹵素。從鹵素來說尤其期待為氟、溴和碘。C1-C3-烷基可被取代，特別是用以上提及的鹵素。進(jìn)一步地，兩個(gè)殘基例如R1和R4可以結(jié)合形成五元環(huán)或六元環(huán)(其可再含有雜原子如氧，次之為硫原子)。
優(yōu)選使用具有油水分配系數(shù)為50到1000的化合物。例如，恩氟烷的油水分配系數(shù)為120而甲氧氟烷的油水分配系數(shù)為400。
令人興奮的是這樣的制劑應(yīng)用于靜脈給藥并在全身而不僅在局部有鎮(zhèn)痛或鎮(zhèn)靜作用。該作用在US-A-4 622 219公開的觀點(diǎn)中特別令人興奮，它期待著例如甲氧氟烷有特別高的濃度。
特別重要的是本發(fā)明制劑的高脂質(zhì)含量。曾發(fā)現(xiàn)該制劑的脂部分是關(guān)鍵的，因此本發(fā)明更廣泛的方面即該制劑的脂部分必須至少是5％(重量)(m/v)。相應(yīng)地，本發(fā)明優(yōu)選使用含有大約10至40％(m/v)脂的脂肪乳劑。
本發(fā)明優(yōu)選使用在先前技術(shù)中作為吸入麻醉劑使用的熟知的揮發(fā)性液體。這些化合物純粹是水溶性化合物，其通過結(jié)合于血細(xì)胞和蛋白質(zhì)經(jīng)血流運(yùn)載。從未報(bào)道過當(dāng)以液體制劑給藥時(shí)這些化合物可能對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有作用。
本發(fā)明制劑通過將優(yōu)選的液體化合物與已經(jīng)制備的乳劑例如Intralipid10或Intralipid20脂肪乳劑混合可以方便制備。在制備制劑的優(yōu)選方法中，已混合的成分進(jìn)行聲處理。
不同可揮發(fā)麻醉劑乳劑的載荷下列可揮發(fā)麻醉劑分別以1至5ml的量分別與50ml的Intralipid20或Intralipid10乳劑混合氟烷氯仿乙醚甲氧氟烷恩氟烷異氟烷去氟烷七氟烷丁二烯醚這些化合物易于溶解在乳劑中而不形成分離相或沉淀?；旌系慕M合物偶爾必須加熱和振蕩，或者它們受到短暫的聲處理。
該制劑的效能用實(shí)驗(yàn)室大鼠試驗(yàn)。該麻醉制劑靜脈注射(0.5ml)。尤其是用氟烷、恩氟烷和甲氧氟烷能觀察到麻醉立即起效。所有的實(shí)驗(yàn)室大鼠在此試驗(yàn)中辛存。
進(jìn)一步地，發(fā)明者在其自身進(jìn)行了一個(gè)實(shí)驗(yàn)。其接受了靜脈輸注5ml(在40ml Intralipid10乳劑中含有1ml氟烷)。在這個(gè)制劑注射過程中觀察到麻醉立即起效。
權(quán)利要求
1.用于誘導(dǎo)和/或維持麻醉的液體制劑，其含有作為麻醉劑有效濃度的親脂性惰性氣體。
2.用于誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜作用的液體制劑，其含有作為鎮(zhèn)靜藥有效濃度的親脂性惰性氣體。
3.用于誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛作用的液體制劑，其含有作為鎮(zhèn)痛藥有效濃度的親脂性惰性氣體。
4.用于誘導(dǎo)肌肉松弛作用的液體制劑，其含有作為肌肉松弛劑有效濃度的親脂性惰性氣體。
5.用于炎癥療法的液體制劑，其含有作為抗炎藥有效濃度的親脂性惰性氣體。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的液體制劑，其含有以溶解或分散形式存在的氙。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的制劑，其以全氟碳乳劑的形式存在。
8.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的制劑，其以包括水包油乳劑或分散劑和脂質(zhì)體乳劑的脂肪乳劑形式存在。
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的制劑，其中另一個(gè)藥物以溶解的形式附加存在。
10.權(quán)利要求9的制劑，其中附加的藥理活性藥物是靜脈麻醉劑、鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜藥或肌肉松弛藥。
11.權(quán)利要求10的制劑，其中附加的藥理活性藥物是2，6-二異丙基苯酚、依托咪酯或其衍生物。
12.權(quán)利要求10的制劑，其中附加的藥理活性藥物是芬太尼或阿芬太尼。
13.用于麻醉的輸注藥物，其包括前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的制劑。
14.誘導(dǎo)和/或維持麻醉的含氙液體制劑的用途。
全文摘要
描述了含有以溶解或分散形式存在的具有藥理作用的親脂性氣體的制劑。該制劑尤其適合于誘導(dǎo)麻醉。
文檔編號(hào)A61P23/00GK1255065SQ98804792
公開日2000年5月31日 申請(qǐng)日期1998年3月6日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月10日
發(fā)明者邁克爾·喬治夫 申請(qǐng)人:邁克爾·喬治夫