專利名稱:生產(chǎn)頭孢烯化合物的方法
本發(fā)明是關(guān)于一種以工業(yè)規(guī)模，在含水介質(zhì)中，使用3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸類[以下用“酸(Ⅰ)”表示]和飽和脂肪酸酐作為原料來大量生產(chǎn)3-鏈烷酰氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸類[以下用“酸(Ⅱ)”表示]的方法。酸(Ⅱ)是有用的抗生素，或者是合成抗生素的有用中間體。
生產(chǎn)酸(Ⅱ)的已知方法包括酸(Ⅰ)的3-羥甲基的O-?；?。但這種O-酰基化只能在有限制的反應(yīng)條件下進(jìn)行，因?yàn)樗?Ⅰ)在酸性溶劑中很容易內(nèi)酯化[Journal of Medicinal Chemistry，Vol.8，Pages 22-25(1965)]。雖然使用易得和價(jià)廉的飽和脂肪酸酐作為O-?；噭┯欣诠I(yè)上大量生產(chǎn)酸(Ⅱ)，但是當(dāng)使用所講的酸酐作為O-?；噭r(shí)，應(yīng)在什么樣的反應(yīng)條件下反應(yīng)等還是未知的。特別是我們已經(jīng)知道一種繞彎的方法，它包括酸(Ⅰ)的4位上羧基的酯化，為的是防止內(nèi)酯化，然后進(jìn)行O-?；?，最后脫酯而得到酸(Ⅱ)[U.S.Patent No.3，532，694]。此外，在無水有機(jī)溶劑中，并在有堿存在的條件下進(jìn)行O-?；姆椒ㄊ且阎?。例如，在pKa值不小于8的叔胺存在條件下，酸(Ⅰ)與酸酐反應(yīng)可得到酸(Ⅱ)[Publication of Unexamined Japanese Patent Application No.27792/77]，或者在非極性的液體溶劑中，在有4-(叔氨基)吡啶催化劑和作為酸受體的堿存在的條件下，酸(Ⅰ)與由pKa值小于4.75的由酸衍生的活化了的?；噭┓磻?yīng)也可得到酸(Ⅱ)[EP-153874 A]。另外一種在有特殊化合物存在下進(jìn)行O-?；姆椒ㄊ牵顾?Ⅰ)與?；苌镌诙栊匀軇┲?，在5-巰基-1，2，3-三唑或其金屬鹽存在下反應(yīng)，得到酸(Ⅱ)[Publication of Unexamined Japanese Patent Appli-cation No.46290/84]。
如果酸(Ⅱ)的生產(chǎn)可以緊跟在原料酸(Ⅰ)的生產(chǎn)之后進(jìn)行而不需要分離出酸(Ⅰ)來，那將會(huì)有利于工業(yè)上通過酸(Ⅰ)的O-?；瘉泶罅可a(chǎn)酸(Ⅱ)。這之中，原料(Ⅰ)一般是用將相應(yīng)的7-氨基-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸類的7位氨基酰基化的方法生產(chǎn)的，或者是用在相應(yīng)的7-氨基-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸或7-酰氨基-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的7位氨基上或7位酰氨基中的氨基上引入保護(hù)基的方法來生產(chǎn)。在所述酸(Ⅰ)的生產(chǎn)中，7位的?；磻?yīng)和保護(hù)基的引入反應(yīng)一般是在含水介質(zhì)中進(jìn)行的。因此，要想不經(jīng)過酸(Ⅰ)的分離而從粗原料酸(Ⅰ)生產(chǎn)所要的酸(Ⅱ)，為生產(chǎn)酸(Ⅱ)而進(jìn)行的酸(Ⅰ)的O-?；捅仨氃谕瑯拥暮軇┲羞M(jìn)行。但是，按照將酸(Ⅰ)O-?；陨a(chǎn)酸(Ⅱ)的已知方法，O-?；磻?yīng)通常應(yīng)用在無水有機(jī)溶劑中進(jìn)行。一個(gè)例外的已知方法是，在惰性溶劑中將酸(Ⅰ)O-?；瘉砩a(chǎn)酸(Ⅱ)，為了促進(jìn)反應(yīng)，將水加入到此惰性溶劑中，反應(yīng)是在有特殊化合物，即5-巰基-1，2，3，-三唑或其金屬鹽存在的情況下進(jìn)行的，但所使用的特殊化合物是一種昂貴的試劑，并且在此方法中需要量很大。因此，上述方法不利于酸(Ⅱ)的大量工業(yè)生產(chǎn)。這樣，已有技術(shù)中的方法未提出在使用在含水介質(zhì)中反應(yīng)生成的反應(yīng)混合物中的酸(Ⅰ)作為原料時(shí)，工業(yè)上通過在含水介質(zhì)中使酸(Ⅰ)O-酰基化來大量生產(chǎn)酸(Ⅱ)所應(yīng)采用的有利條件。此外，已有技術(shù)方法沒有提供任何可以利用的條件來防止酸(Ⅰ)在含水介質(zhì)中的內(nèi)酯化，此含水介質(zhì)是為達(dá)到不分離出酸(Ⅰ)而大規(guī)模生產(chǎn)酸(Ⅱ)所必需的;另外也沒能為使用飽和脂肪酸酐作為O-?；噭┮缘玫礁弋a(chǎn)率的酸(Ⅱ)提供任何反應(yīng)條件。
由于他們的研究結(jié)果，本發(fā)明者們意外地發(fā)現(xiàn)，在有作為酸受體的堿和4-(叔氨基)吡啶存在的含水介質(zhì)中，酸(Ⅰ)與飽和脂肪酸酐的反應(yīng)(1)根本不會(huì)導(dǎo)致酸(Ⅰ)的內(nèi)酯化;
(2)可使酸(Ⅰ)在上述含水介質(zhì)中O-?；?
(3)可使用飽和脂肪酸酐作為O-?；噭?
(4)可使酸(Ⅰ)成為溶于無水有機(jī)溶劑的兩性物質(zhì);并且(5)可得到高產(chǎn)率的所期望的酸(Ⅱ)。在這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，本發(fā)明者們現(xiàn)已完成了本發(fā)明，它涉及到生產(chǎn)酸(Ⅱ)的一種工業(yè)上有利的方法。
這樣，本發(fā)明提供一種生產(chǎn)酸(Ⅱ)的方法，它包括在含水介質(zhì)中，在有作為酸受體的堿和4-(叔氨基)吡啶存在的條件下使酸(Ⅰ)與飽和脂肪酸酐進(jìn)行反應(yīng)。
因此，在用飽和脂肪酸酐將酸(Ⅰ)O-酰基化來生產(chǎn)酸(Ⅱ)的方法中，本發(fā)明已使得有可能在和生產(chǎn)酸(Ⅰ)時(shí)所用相同的含水溶劑體系中制得高產(chǎn)率的酸(Ⅱ)。從而，按照本發(fā)明可以以有利于工業(yè)上大量生產(chǎn)的方式用不經(jīng)過分離的酸(Ⅰ)為原料生產(chǎn)酸(Ⅱ)。
按照本發(fā)明，所使用的原料酸(Ⅰ)可以是3-頭孢烯類化合物(在其3位上具有羥甲基，在其4位上具有羧基)或者是它們的鹽。這樣，例如由發(fā)酵生產(chǎn)的酸(Ⅰ)，或者以化學(xué)處理或酶處理法衍生出來的酸(Ⅰ)一般都可用作實(shí)施本發(fā)明的原料。
酸(Ⅰ)的較佳實(shí)例可以是下式的一類化合物
此處R1是氫原子、氨基保護(hù)基或?；?，R2是氫原子、甲氧基或甲酰氨基，M是氫原子，或是形成鹽的原子或基團(tuán)。
在式(ⅠA)中，R1代表氫原子和由羧酸衍生的?；?。R1的?；ū揭阴；?、苯氧乙酰基以及5-氨基-5-羧基戊?；?在其氨基或羧基上帶有或不帶有保護(hù)基)，還包括一般用作青霉素衍生物的6位取代基或者是頭孢菌素衍生物的7位取代基的那些酰基，例如由脂肪族羧酸衍生的酰基，如甲?；?、乙?；?、丙?；?、己?；?、丁?；⒏；⑿刘；碍h(huán)戊烷碳酰基，由取代的脂肪族羧酸衍生的?；?它的氨基和/或羧基，如果有的話，可以被保護(hù)起來)，例如2-噻吩乙?；?、四唑硫基乙酰基、四唑乙?；?、氰乙?；?、乙酰乙?；?、4-甲硫基-3-氧代丁?；?、4-氨甲?；琢蚧?3-氧代丁酰基、α-苯氧丙?；?、α-苯氧丁酰基、對(duì)硝基苯乙?；?2-吡啶氧基)乙?；?、(3-吡啶氧基)乙?；?、(4-吡啶氧基)乙酰基、(2-氧代噻唑啉-4-基)乙?；?2-氨基噻唑-4-基)乙?；?、4-吡啶硫基乙?；?3-斯德酮)乙?；?-吡啶基本乙?；?、2-呋喃乙?；?、(2-氧代-3-甲基噠嗪-6-基)硫基乙酰基、α-羧苯基乙酰基、α-氨基苯基乙?；?、苯乙醇酰基、α-磺苯基乙酰基、α-磺基-(對(duì)氨基苯基)乙酰基、苯基甘氨?；?-環(huán)己烯基甘氨?；⑧绶曰拾滨；?、呋喃基甘氨?；h(huán)己二烯基甘氨?；?、α-(β-甲磺酰基乙氧羰基)氨基乙?；?、2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞氨基乙?；?、2-(2-氨基-4-噻唑基-2-[(1-甲基-1-羧乙基)氧亞氨基]乙?；?-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羧甲氧亞氨基乙?；?，芳香?；绫郊柞；蛯?duì)硝基苯甲?；?，以及雜環(huán)碳酰基如5-甲基-3-苯基-4-異噁唑碳?；?-(2，6-二氯苯基)-5-甲基-4-異噁唑碳?；?。R2代表例如氫原子、甲氧基或甲酰氨基。M所代表的形成鹽的原子或基團(tuán)最好是一種堿金屬，例如鋰、鈉或鉀，一種堿土金屬例如鈣或鎂，或者由下面一些胺中衍生的銨，例如二環(huán)己胺、三乙胺、三丁胺、二乙胺或三甲胺。
特別好的酸(Ⅰ)可以是不溶于無水有機(jī)溶劑的兩性物質(zhì)，例如下式的化合物
此處M如上所述。這些兩性物質(zhì)(ⅠB)的一個(gè)典型例子是脫乙?；^孢菌素C，它可用發(fā)酵法生產(chǎn)，并可得到高濃度的產(chǎn)物，或者在頭孢菌素C的發(fā)酵生產(chǎn)中它是副產(chǎn)物，由此得到它。對(duì)脫乙酰基頭孢菌素C一般要在堿性條件下，在水中或在水與有機(jī)溶劑的混合物中進(jìn)行氨基保護(hù)基的引入反應(yīng)。按照本發(fā)明，在進(jìn)行上述保護(hù)基團(tuán)的引入反應(yīng)之后得到的反應(yīng)混合物可以直接作為原料使用。[按照已有技術(shù)的工藝方法，在上述保護(hù)基團(tuán)的引入反應(yīng)之后將所得到的反應(yīng)混合物酸化，再分離出產(chǎn)品，并脫水或干燥，該產(chǎn)品才能用作原料。這樣，在酸性條件下發(fā)生內(nèi)酯化，所以原料的產(chǎn)率下降。]上述的(Ⅰ)、(ⅠA)和(ⅠB)中的7位上的氨基[例如在式(ⅠA)中當(dāng)R1＝H的情況]或者在7位的?；系陌被?或羧基和/或類似的功能團(tuán)或基團(tuán)中，每一種都可用常用的方法中適合的保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)。例如，下述的?；捎米靼被Ｗo(hù)基芳香族酰基，如鄰苯二甲?；⒈郊柞；?duì)硝基苯甲?；⒓妆郊柞；?、萘甲?；?、對(duì)叔丁基苯甲酰基、對(duì)叔丁基苯磺?；?、苯乙?；?、苯磺?；?、苯氧乙?；?、甲苯磺?；⒙缺郊柞；?脂肪族?；?，如乙?；?、戊?；?、辛酰基正癸?；⒈；⑿挛祯；⒄聊X磺?；?、甲磺?；吐纫阴；?酯化的羧基，如乙氧羰基、異冰片基氧基羰基、苯氧羰基、三氯乙氧羰基和苯甲氧羰基;氨基甲酰基類，如甲氨基甲?；⒈桨被柞；洼涟被柞；邦愃频牧虼被柞；?。羧基的保護(hù)基包括在β-內(nèi)酰胺和肽領(lǐng)域中常用作羧基保護(hù)基的任何基團(tuán)，例如苯甲基、對(duì)硝基苯甲基、叔丁基、三苯甲基和2-三甲硅基乙基。
可用作飽和脂肪酸酐的可以是例如下式的一些化合物
此處R3是烷基。在式(Ⅲ)中的基團(tuán)R3可以是含有1-8個(gè)碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
酸酐(Ⅲ)中較好的可以是醋酸酐(pKa＝4.75)和丙酸酐(pKa＝4.87)。
含水介質(zhì)可以是例如水或者水與有機(jī)溶劑的混合物。所述有機(jī)溶劑包括醚類，如二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃;酰胺類，如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-甲基乙酰胺;腈類，如乙腈;鹵代烴類，如二氯甲烷和氯仿;以及酮類，例如丙酮。在水-有機(jī)溶劑混合物中水的量對(duì)于每份有機(jī)溶劑(體積)而言一般為0.01-10份(體積)，較好為0.1-5份(體積)，更好為0.2-1份(體積)?；旌先軇┑氖褂昧繎?yīng)滿足其中的水與所用的飽和脂肪酸酐的摩爾比一般為2-100∶1，較好為3-50∶1，更好為20-30∶1。
例如，上述體積比的水與四氫呋喃的混合物就是很好的含水介質(zhì)。還有，當(dāng)用化合物(ⅠB)作為原料(其7位?；械陌被?或羧基可以被保護(hù))時(shí)，最好使用水作為含水介質(zhì)。作為酸接受體的堿可以是一種可以中和由本發(fā)明中的O-?；磻?yīng)所產(chǎn)生的副產(chǎn)品酸，從而能促進(jìn)該反應(yīng)進(jìn)行的堿。這種堿的例子有三-C1-6烷基胺類，如三乙胺、三甲胺和三丁胺;以及環(huán)叔胺類，如N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、吡啶、α-甲基吡啶、β-甲基吡啶、γ-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、1.5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。
例如，三-C1-3烷基胺類，例如三乙胺，可能是最好的酸受體堿類。
4-(叔氨基)吡啶可以是4位上被叔氨基取代的吡啶。這類吡啶的實(shí)例可以是具有下式結(jié)構(gòu)的一些化合物
此處R4和R5相同或不同，且每一個(gè)都代表一個(gè)烷基，或者R4和R5連在一起并與相鄰的氮原子一起代表一個(gè)環(huán)氨基。在式(Ⅳ)中每個(gè)R4和R5代表的烷基的例子有含有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，如甲基乙基、丙基、異丙基或丁基。R4和R5與相鄰氮原子一起代表的環(huán)氨基的例子有環(huán)叔氨基，如哌啶子基、4-甲基哌啶子基或吡咯烷基。吡啶(Ⅳ)的具體例子有4-(二甲氨基)吡啶、4-(二乙氨基)吡啶、4-(二正丙氨基)吡啶、4-(二異丙氨基)吡啶、4-(N-甲基-N-乙基氨基)吡啶、4-(N-乙基-N-正丙基氨基)吡啶、4-吡咯烷基吡啶、4-(4-甲基吡咯烷基)吡啶和4-哌啶子基吡啶。這些4-(叔氨基)吡啶類化合物在本發(fā)明所進(jìn)行的反應(yīng)完成后都可以被回收，并且可以重新使用。
4-(叔氨基)吡啶類化合物中較好的可以是4-(二-C1-3烷氨基)吡啶類如4-(二甲氨基)吡啶。
所期望的產(chǎn)物酸(Ⅱ)是3-頭孢烯類化合物或其鹽，其3位上具有一個(gè)鏈烷酰氧甲基，其4位上具有一個(gè)羧基。當(dāng)把上述的酸(ⅠA)和飽和脂肪酸酐(Ⅲ)作為原料使用時(shí)，按照本發(fā)明的方法所得到的產(chǎn)物是具有下式結(jié)構(gòu)的酸
此處R1、R2、R3和M都如上所述。當(dāng)使用酸(ⅠB)和飽和脂肪酸酐(Ⅲ)作為原料時(shí)，則產(chǎn)物是下式的酸
其中R3和M都如上所述。對(duì)于(Ⅱ)、(ⅡA)和(ⅡB)的情況，7位的氨基[例如在式(ⅡA)中當(dāng)R1＝H的情況]或在7位?；系陌被?或羧基和/或其它一個(gè)或多個(gè)功能團(tuán)可隨意被保護(hù)，如同(Ⅰ)、(ⅠA)和(ⅠB)的情況。
按照本發(fā)明，酸(Ⅰ)與飽和脂肪酸酐是在含水溶劑中，在酸受體堿和4-(叔氨基)吡啶存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)。
飽和脂肪酸酐的使用量對(duì)于每摩爾酸(Ⅰ)而言一般可以是1-10摩爾?？紤]到飽和脂肪酸酐可發(fā)生水解，故對(duì)于每摩爾酸(Ⅰ)，飽和脂肪酸酐的用量宜不少于2摩爾(最好為2-6摩爾)。反應(yīng)是在含水介質(zhì)中進(jìn)行，其中含有酸受體堿和4-(叔氨基)吡啶。最好的做法是將飽和脂肪酸酐加入到含水介質(zhì)中，該介質(zhì)中含有酸(Ⅰ)、酸受體堿和4-(叔氨基)吡啶。酸受體堿的使用量對(duì)于每摩爾飽和脂肪酸酐而言一般可以是1-10摩爾，較好為1-6摩爾，更好為1-3摩爾。催化劑量的4-(叔氨基)吡啶就可以加快反應(yīng)，其用量對(duì)于每摩爾飽和脂肪酸酐而言一般可以是0.001-1摩爾，最好不多于0.02摩爾(更明確地說是;0.01-0.02摩爾)。含水介質(zhì)的量并不十分嚴(yán)格，只要不妨礙反應(yīng)即可，可根據(jù)酸(Ⅰ)、飽和脂肪酸酐和介質(zhì)的種類和量適當(dāng)?shù)剡x擇。反應(yīng)溫度一般是在-30℃到40℃范圍內(nèi)，最好是在-20℃到20℃范圍之內(nèi)。反應(yīng)時(shí)間在某種程度上取決于反應(yīng)溫度。但一般來說，反應(yīng)可以在短時(shí)間內(nèi)完成。例如，當(dāng)反應(yīng)在10℃左右進(jìn)行時(shí)，反應(yīng)一般在0.5-1.5小時(shí)內(nèi)完成。這樣產(chǎn)生的酸(Ⅱ)可以用已知的方法分離和純化，比如濃縮、減壓濃縮、溶劑提取、pH調(diào)節(jié)、相轉(zhuǎn)移、結(jié)晶、重結(jié)晶、層析以及這些方法的聯(lián)合使用。
這樣得到的酸(Ⅱ)，當(dāng)其為游離酸時(shí)(M＝H)，按照需要可以用常規(guī)的方法轉(zhuǎn)變成適當(dāng)?shù)柠}或酯(包括藥物學(xué)上可接受的鹽或酯);當(dāng)其為鹽時(shí)(M＝成鹽基團(tuán))，可用常規(guī)的方法使之轉(zhuǎn)變?yōu)橄喈?dāng)于4位羧基的游離形式。呈鹽型或呈游離型的酸(Ⅱ)可被轉(zhuǎn)變成其它適當(dāng)?shù)柠}或各種酯。這種游離型、鹽型或酯型的酸(Ⅱ)可用作抗菌劑或用作生產(chǎn)更有威力的抗菌劑的原料。
在本發(fā)明中使用的原料酸(Ⅰ)可以用多種方法生產(chǎn)，例如用發(fā)酵方法[例如Nature，Vel.246 Page 154(1973)和U.S.P.No.3926729等所介紹的方法]，或者用化學(xué)法或酶法處理發(fā)酵產(chǎn)物[例如在Biochemical Journal Vol.81，Pages 591-596(1961)等處所介紹的方法]。
根據(jù)已有技術(shù)的做法[例如，在British Patents Nos.1445979，1580621和1580623，U.S.P.Nos.3926957，3936443，4024133，4033950和4093803等處所介紹的方法]，產(chǎn)品酸(Ⅱ)可直接用作抗生素，這種抗生素具有優(yōu)良的抗菌活性;產(chǎn)品酸(Ⅱ)也可用作合成具有改良抗菌活性的抗生素的中間體。例如，可將酸(Ⅱ)轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的7-[2-(2-亞氨基-4-噻唑啉-4-基)乙酰來胺基]衍生物，方法是按照本來已知的方法[例如在U.S.P.Nos.3697515，3499909，3882108和3632578等處所介紹的方法]除去7位的?；?，與4-鹵-3-氧代丁酰囟反應(yīng)，然后進(jìn)一步使產(chǎn)生的4-鹵-3-氧代丁酰胺與硫脲進(jìn)行反應(yīng)[按照美國(guó)專利4，080，498號(hào)等處所介紹]。上述的衍生物一般具有良好的抗菌活性，盡管它們的這種活性或多或少地取決于3位取代基的種類。
以下用一些實(shí)例較詳盡地說明本發(fā)明，但是這些實(shí)例并不限制本發(fā)明的范圍。
在下面的實(shí)施例和參考例中，使用了下述編寫符號(hào)s表示單峰，br表示寬峰，d表示二重峰，dd表示雙二重峰，t表示三重峰，q表示四重峰，ABq表示AB型四重峰，m表示多重峰，D2O表示重水，%表示重量百分?jǐn)?shù)，DMSO-d6表示二甲亞砜-d6。除非另有說明，NMR(核磁共振)譜都是在下述條件下測(cè)量的在90MHz，用四甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)，化學(xué)位移值以δ值(ppm)表示。
實(shí)施例1將7-(D-5-羧基-5-鄰苯二甲酰亞氨基戊酰胺基)-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸雙三乙胺鹽(5.69克)、4-(二甲氨基)吡啶(50毫克)和三乙胺(7.0毫升)都溶解于含水的四氫呋喃(四氫呋喃20毫升-水3毫升)中。將酸酐(4.7毫升)在25分鐘內(nèi)滴加到用冰冷卻的以上溶液中。產(chǎn)生的混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘。爾后用水稀釋反應(yīng)混合物，用濃鹽酸調(diào)pH至1.5，再用二氯甲烷-四氫呋喃(體積比2∶1)提取。將有機(jī)層濃縮至干。殘?jiān)偃芙庥诤乃臍溥秽?，?N氫氧化鈉水溶液將溶液的pH調(diào)至6.5，在減壓下蒸出有機(jī)溶劑，殘?jiān)鼉龈珊罂傻玫?.24克3-乙酰氧甲基-7-(D-5-羧基-5-鄰苯二甲酰亞氨基戊酰胺基)-3-頭孢烯-4-羧二鈉鹽。產(chǎn)率為89.2%。
NMR(D2O)δ7.77(4H，br s)，5.50(1H，d，J＝5Hz)，4.96(1H，d，J＝5Hz)，4.89 and 4.63(2H，ABq，J＝12Hz)，3.45 and 2.97(2H，ABq，J＝18Hz)，2.36(2H，m)，2.10(3H，s)，1.65(4H，m)
實(shí)施例2將7-(D-5-羧基-5-苯氧羰氨基戊酰胺基)-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二鈉鹽(4.92克)、氯化鈉(2.0克)、4-(二甲氨基)吡啶(50毫克)和三乙胺(8.4毫升)溶解于20毫升四氫呋喃-10毫升水中。把溶液冷卻至-20℃，向其中加入酸酐(4.7毫升)。然后升溫至5℃，在此溫度下將混合物攪拌30分鐘，再用水稀釋，加入濃鹽酸將pH調(diào)至2.0，用二氯甲烷-四氫呋喃(體積比2∶1)提取。在干冰浴中將有機(jī)層冷卻，用過濾法除去產(chǎn)生的沉淀冰。濃縮濾液至干。殘?jiān)芙庥诤译嬷?乙腈30毫升-水15毫升)。加入20%氫氧化鈉水溶液將溶液的pH調(diào)至5.5，然后用柱層析法純化，采用Amberlite XAD-Ⅱ(Rohm和Haas)，再加入1N鹽酸調(diào)pH至2.0。收集所產(chǎn)生的沉淀物，冷凍干燥后得到4.08克粉末狀3-乙酰氧甲基-7-(D-5-羧基-5-苯氧羰氨基戊酰胺基)-3-頭孢烯-4-羧酸。產(chǎn)率為83.2%。
NMR(DMSO-d6)δ8.70(1H，d，J＝8Hz)，7.94(1H，d，J＝8Hz)，7.45-6.95(5H，m)，5.65(1H，dd，J＝5 and 8Hz)，5.04(1H，d，J＝5Hz)，4.97 and 4.65(2H，ABq，J＝12Hz)，4.0(1H，m)，3.63 and 3.37(2H，ABq，J＝18Hz)，2.2(2H，m)，2.01(3H，s)，1.7(4H，m)
實(shí)施例3將7-(D-5-氨基己二酰二胺基)-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉(19.77克)溶解于50毫升水-25毫升四氫呋喃中。在冰冷卻下，用15分鐘，將氯甲酸苯酯(8.6克)滴加到溶液中，此時(shí)加入20%氫氧化鈉水溶液將溶液的pH調(diào)節(jié)到并保持在9.3±0.2。此后在冰冷卻下將混合物攪拌10分鐘以使反應(yīng)完成。高效液相色譜分析表明，反應(yīng)混合物中含有22.50克(產(chǎn)率為91.2%)7-(D-5-羧基-5-苯氧羰氨基戊酰胺基)-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸。在如此得到的溶液中溶入氯化鈉(5.0克)、4-(二甲氨基)吡啶(0.25克)、三乙胺(42.0毫升)和四氫呋喃(75毫升)。將溶液冷卻到-20℃。向其中加入醋酐(23.5毫升)，然后在冰冷卻下攪拌混合物30分鐘。此后用水稀釋反應(yīng)混合物，用二氯甲烷-四氫呋喃(體積比為2∶1)提取。將有機(jī)層放在冰浴中冷卻，過濾除去沉淀的冰，將濾液濃縮至干。向殘?jiān)屑尤攵燃淄?400毫升)和三乙胺(15.4毫升)使之溶解。高效液色譜分析表明此溶液中含有22.07克(產(chǎn)率90.4%)3-乙酰氧甲基-5-苯氧羰氨基戊酰胺基)-3-頭施烯-4-羧酸。
實(shí)施例4將7-(D-5-羧基-5-苯氧羰氨基戊酰胺基)-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸雙三乙胺鹽(2.04克)4-(二甲氨基)吡啶(15毫克)和三乙胺(2.1毫升)溶解于6毫升四氫呋喃-0.9毫升水中。在冰冷卻下，用15分鐘時(shí)間，向溶液中滴加丙酸酐(1.93毫升)，混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘。爾后用水稀釋反應(yīng)混合物，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至1.5，再用二氯甲烷-四氫呋喃(體積比為2∶1)提取。將水加入到有機(jī)層中，加入2N氫氧化鈉將pH調(diào)至6.5。分離出水層，冷凍干燥后得到1.46克7-(D-5-羧基-5-苯氧羰氨基戊酰胺基)-3-丙酰氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二鈉鹽。產(chǎn)率為83.9%。
NMR(D2O)δ7.5-7.0(5H，m)，5.56(1H，d，J＝5Hz)，5.04(1H，d，J＝5Hz)，4.85 and 4.63(2H，ABq，J＝13Hz)，4.0(1H，m)，3.59 and 3.23(2H，ABq，J＝18Hz)，2.35(2H，q，J＝7Hz)，2.4(2H，m)，1.8(4H，m)，1.06(3H，t，J＝7Hz)實(shí)施例5將7-(D-5-氨基己二酰二胺基)-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉(19.77克)溶解于100毫升-四氫呋喃50毫升中。在冰冷卻下，在20分鐘內(nèi)，滴加氯甲酸乙酯(5.23毫升)，同時(shí)反應(yīng)混合物的pH用20%氫氧化鈉調(diào)節(jié)到9.3±0.2。在冰冷卻下再攪拌15分鐘，在減壓下蒸出有機(jī)溶劑，加入濃鹽酸將剩余溶液的pH調(diào)節(jié)至1.5再過濾收集產(chǎn)生的沉淀。沉淀用水洗滌后得到15.6克7-(D-5-羧基-5-乙氧基羰氨基戊酰胺基)-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸白色粉末。將所得到的全部粉末、4-(二甲氨基)吡啶(0.25克)和三乙胺(50.4毫升)溶解在四氫呋喃100毫升-水15毫升中。在冰冷卻下，并在25分鐘內(nèi)將醋酐(23.5毫升)滴加到溶液中，在冰冷卻下將所得到的混合物攪拌30分鐘。在此以后用水稀釋反應(yīng)混合物，并且用濃鹽酸將其pH調(diào)至1.5。加入氯化鈉進(jìn)行鹽析，然后用四氫呋喃對(duì)混合物進(jìn)行提取。濃縮有機(jī)層，將殘?jiān)鼞腋∮谒校尤?0%氫氧化鈉水溶液將懸浮液的pH調(diào)至6.5，冷凍干燥后得到14.9克3-乙酰氧甲基-7-(D-5-羧基-5-乙氧羰氨基戊酰胺基)-3-頭孢烯-4-羧酸二鈉鹽。按7-(D-5-氨基己二酰二胺基)-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉計(jì)算，所得到的產(chǎn)率為56.1%，乙酰基化一步的產(chǎn)率為80.1%。
NMR(D2O)δ5.56(1H，d，J＝5Hz)，5.05(1H，d，J＝5Hz)，4.86 and 4.65(2H，ABq，J＝12Hz)，4.04(2H，q，J＝7Hz)，3.9(1H，m)，3.64 and 3.32(2H，ABq，J＝18Hz)，2.35(2H，m)，2.07(3H，s)，1.7(4H，m)，1.20(3H，t，J＝7Hz)實(shí)施例6將7-(D-5-氨基己二酰二胺基)-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉(3.95克)溶解在20毫升水-10毫升四氫呋喃中。在冰冷卻下，在20分鐘內(nèi)將苯甲酰氯(1.28毫升)滴加到以上溶液中，同時(shí)用20%的氫氧化鈉水溶液將反應(yīng)混合物的pH調(diào)至9.3±0.2。在冰冷卻下將得到的混合物攪拌20分鐘，然后蒸出有機(jī)相，加入濃鹽酸將剩余溶液的pH調(diào)至2.0，加入氯化鈉進(jìn)行鹽析，用四氫呋喃對(duì)全部混合物進(jìn)行提取。將三乙胺(3.1毫升)加入到有機(jī)層中，濃縮混合物至干，得到5.20克7-(D-5-苯甲酰胺基-5-羧基戊酰胺基)-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸雙三乙胺鹽。將所得到的全部物質(zhì)、4-(二甲氨基)吡啶(50毫克)及三乙胺(7.0毫升)溶解在20毫升四氫呋喃-3毫升水中。在冰冷卻下，在15分鐘內(nèi)將醋酐4.7毫升)滴加到以上溶液中，所得混合物在冰冷卻下再攪拌30分鐘。爾后用水稀釋反應(yīng)混合物，用濃鹽酸調(diào)至pH1.5，用二氯甲烷-四氫呋喃(體積比2∶1)提取。濃縮有機(jī)層至干，將殘?jiān)偃芙庥谒?0毫升-四氫呋喃30毫升中。用2N氫氧化鈉水溶液將溶液pH值調(diào)至6.5，濃縮和凍干后得到3.48克-乙酰氧甲基-7-(D-5-苯甲?；?5-羧基戊酰胺基)-3-頭孢烯-4-羧酸二鈉鹽。按7-(D-5-氨基己二酰二胺基-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉計(jì)算，產(chǎn)率為61.8%;乙?；漠a(chǎn)率為80.7%。
NMR(D2O)δ7.8-7.4(5H，m)，5.54(1H，d，J＝5Hz)，5.01(1H，d，J＝5Hz)，4.84 and 4.61(2H，ABq，J＝12Hz)，3.52 and 3.09(2H，ABq，J＝18Hz)，2.4(2H，m)，2.08(3H，s)，1.8(4H，m)實(shí)施例7將7-(D-5-羧基-5-苯氧羰氨基戊酰胺基)-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二鈉鹽(5.21克)、氯化鈉(2.0克)、4-(二甲氨基)吡啶(50毫克)和三乙胺(8.4毫升)溶于水(10毫升)中。將溶液冷卻到-15℃，加入醋酐(4.7毫升)，然后溫?zé)岬?℃，并在該溫度下攪拌30分鐘。用水稀釋反應(yīng)混合物，加入濃鹽酸調(diào)pH至2.0，用混合溶劑[其組成為二氯甲烷和四氫呋喃(體積比為2∶1)]提取。將有機(jī)層放在干冰浴中冷卻，過濾除去沉淀出的冰，濃縮濾液至干，將殘?jiān)芙庥诤译?乙腈25毫升-水25毫升)中，用高效液相色譜法分析。結(jié)果表明該溶液中含有4.21克3-乙?；跫谆?7-(D-5-羧基-5-苯氧羰氨基戊酰胺基)-3-頭孢烯-4-羧酸。產(chǎn)率81.1%。
實(shí)施例8將7-[2-(2-氯乙酰胺基噻唑-4-基)-(Z)-2-甲氧亞氨基乙酰胺基]-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉(1.54克)、4-(二甲氨基)吡啶(15毫克)和三乙胺(2.5毫升)溶解于一混合溶劑中，其組成為四氫呋喃(5毫升)和水(1毫升)。將溶液冷卻至-15℃，將丙酸酐(1.9毫升)加入到溶液中，將混合物升溫至10℃并在該溫度下攪拌1小時(shí)。然后用水稀釋反應(yīng)混合物，加入濃鹽酸調(diào)至pH2.0，用混合溶劑提取，其組成為二氯甲烷和四氫呋喃(體積比2∶1)。將有機(jī)層放在干冰浴中冷卻，過濾除去沉淀的冰，再將濾液濃縮至干。向殘?jiān)屑尤胍颐?30毫升)，將所得到的懸浮液過濾，對(duì)所得固體物進(jìn)行減壓干燥，得到1.51克7-[2-(2-氯乙酰胺基噻唑-4-基)-(Z)-2-甲氧亞氨基乙酰胺基]-3-丙酰氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸粉末。產(chǎn)率88.6%。
NMR(DMSO-d6)δ9.60(1H，d，J＝8Hz，CONH)，7.40(1H，s，thiazole C5)，5.81(1H，dd，J＝5 and 8Hz，C7)，5.15(1H，d，J＝5Hz，C6)，5.02 and 4.69(2H，ABq，J＝13Hz，C3-CH2)，4.36(2H，s，ClCH2CO)，3.88(3H，s，OCH3)，3.67 and 3.43(2H，ABq，J＝18Hz，C2)，2.34(2H，q，J＝7Hz，CH2CH3)，1.04(3H，t，J＝7Hz，CH2CH3)實(shí)施例9將7-(D-5-氨基己二酰二胺基)-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉(49.4克)溶于水(125毫升)中。在冰冷卻下，在20分鐘內(nèi)滴入氯甲酸乙酯(13.1毫升)，同時(shí)用20%氫氧化鈉水溶液(41.9毫升)將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)到8.9±0.1。在冰冷卻下再攪拌20分鐘之后，用高效液相色譜法分析反應(yīng)混合物。分析結(jié)果表明，反應(yīng)混合物中至多含有57.2克7-(D-5-羧基-5-乙氧羰氨基戊酰胺基)-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽，因?yàn)槠渲腥院?.0克7-(D-5-氨基己二酰二胺基)-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉。將反應(yīng)混合物冷卻至-5℃，向其中加入三乙胺(52.5毫升)和4-(二甲氨基)吡啶(0.15克)。將混合物冷卻至-10℃，在20分鐘內(nèi)加入醋酸酐(23.5毫升)以后，使混合物溫?zé)嶂潦覝?20℃)，并攪拌30分鐘。其后用水(250毫升)和四氫呋喃(125毫升)稀釋生成的混合物，并且在加入氯化鈉(110克)后，用濃鹽酸(53毫升)將混合物調(diào)至pH1.8，用二氯甲烷(250毫升)對(duì)混合物進(jìn)行提取，水層用四氫呋喃(62.5毫升)提取兩次。減壓濃縮合并的有機(jī)層，將沉淀出的粉末懸浮在二氯甲烷(400毫升)中，過濾收集，用二氯甲烷(125毫升)洗滌，然后在減壓下干燥，得到58.5克3-乙酰氧甲基-7-(D-5-乙氧羰氨基戊酰胺基)-3-頭孢烯-4-羧酸，為白色粉末。按7-(D-5-羧基-5-乙氧羰氨基戊酰胺基)-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽計(jì)算，產(chǎn)率為98.0%。
NMR(DMSO-d6)δ8.66(1H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，d，J＝8Hz)，5.60(1H，dd，J＝5 and 8Hz)，5.02(1H，d，J＝5Hz)，4.96 and 4.64(2H，ABq，J＝13Hz)，3.95(2H，q，J＝7Hz)，4.0-3.7(1H，m)，3.64 and 3.38(2H，ABq，J＝18Hz)，2.3-2.0(2H，m)，2.00(3H，S)，1.8-1.4(4H，m)，1.15(3H，t，J＝7Hz)實(shí)施例10將7-(D-5-氨基己二酰二胺基)-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉(11.9克)和4-(二甲氨基)吡啶(0.11克)溶于水(30毫升)中。把溶液冷卻至0℃，并向此溶液中加入三乙胺(30毫升)。將混合物冷卻至-10℃，在10分鐘內(nèi)加入醋酸酐(14.1毫升)，然后使混合物升溫至室溫(20℃)，攪拌30分鐘。然后用水(60毫升)稀釋反應(yīng)混合物，在冰冷卻下用濃鹽酸(21.5毫升)調(diào)pH至2.0。加入氯化鈉(24克)進(jìn)行鹽析之后，用四氫呋喃(40毫升)將混合物提取三次。濃縮合并的有機(jī)層至干，殘?jiān)苡诙燃淄?0毫升-三乙胺8.4毫升中。將溶液滴加到乙醚(600毫升)中，過濾收集沉淀出的粉末，在減壓下干燥，得到16.4克7-(D-5-乙酰胺基-5-羧基戊酰胺基)-3-乙酰氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸雙三乙胺鹽。產(chǎn)率82.6%。
NMR(CDCl3)δ7.57(1H，d，J＝8Hz)，6.80(1H，d，J＝7Hz)，5.65(1H，dd，J＝5 and 8Hz)，4.91(1H，d，J＝5Hz)，5.06 and 4.82(2H，ABq，J＝12Hz)，4.5-4.2(1H，m)，3.51 and 3.20(2H，ABq，J＝18Hz)，3.07(12H，q，J＝7Hz)，2.4-2.1(2H，m)，1.9-1.4(4H，m)，2.12(3H，S)，1.97(3H，S)，1.29(18H，t，J＝7Hz)
參考例1(7-氨基頭孢酸的合成)將N，N-二甲基苯胺(44.4毫升)加入到按實(shí)施例3制得的3-乙酰氧甲基-7-(D-5-羧基-5-苯氧羰氨基戊酰胺基)-3-頭孢烯-4-羧酸雙三乙胺鹽的二氯甲烷溶液中，并將所得混合物冷卻到-40℃。然后加入丙酰氯(30.4毫升)并將全部混合物保持在該溫度下攪拌30分鐘。加入五氧化磷(26.0克)，再將全部混合物保持在該溫度下攪拌另外30分鐘。加入異丁醇(200毫升)，將形成的混合物溫?zé)岬绞覝?20℃)，并攪拌30分鐘。然后加入水(200毫升)，再繼續(xù)攪拌30分鐘。將丙酮(300毫升)加入到水層中，并加入20%的氫氧化鈉水溶液將溶液的pH調(diào)至3.5。過濾收集產(chǎn)生的結(jié)晶狀沉淀物，在減壓下干燥，得到10.54克7-氨基頭孢酸，為白色粉末。產(chǎn)率按7-(D-5-氨基己二酰二胺基)-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉計(jì)算為77，4%。
參考例2(在無水有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng))將7-(D-5-羧基-5-苯氧羰氨基戊酰胺基)-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸雙三乙胺鹽(2.04克)、三乙胺(0.82毫升)和4-(二甲氨基)吡啶(10毫升)溶解在乙腈(20毫升)中。在冰冷卻下，在6分鐘內(nèi)將醋酸酐(0.55毫升)滴加到溶液中，然后在冰冷卻下攪拌混合物20分鐘使反應(yīng)完成。高效液相色譜分析表明，反應(yīng)混合物中已檢測(cè)不出原料7-(D-5-羧基-5-苯氧羰氨基戊酰胺基)-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的存在，但是此混合物中含有0.811克(產(chǎn)率51.7%)的3-乙酰氧甲基-7-(D-5-羧基-5-苯氧羰氨基戊酰胺基)-3-頭孢烯-4-羧酸和0.671克(產(chǎn)率48.2%)的7-(D-5-羧基-5-苯氧羰氨基戊酰胺基)頭孢醇內(nèi)酯。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)3-鏈烷酰氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的方法，它包括使3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸與飽和脂肪酸酐在含水介質(zhì)中，在有一種作為酸受體的堿和一種4-(叔氨基)吡啶存在下進(jìn)行反應(yīng)。
2.按照權(quán)利要求
1的一種生產(chǎn)具有下式結(jié)構(gòu)的一種3-鏈烷酰氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的方法，
此處R1是氫原子、氨基保護(hù)基或?；?，R2是氫原子、甲氧基或甲酰氨基，R3是烷基，M是氫原子或是成鹽的原子或基團(tuán)，該方法包括使具有下式結(jié)構(gòu)的3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸與飽和和脂肪酸酐反應(yīng)，
式中各符號(hào)含義都如上所述，反應(yīng)是在含水介質(zhì)中，在有作為酸受體的堿和4-(叔氨基)吡啶存在時(shí)進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1或2的一種方法，其中?；怯婶人嵫苌孽；?。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1或2的一種方法，其中飽和脂肪酸酐是具有下式結(jié)構(gòu)的化合物，
式中R3是含1到8個(gè)碳原子的烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1或2的一種方法，其中含水介質(zhì)是水或是水與有機(jī)溶劑的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求
5的一種方法，其中，混合物內(nèi)水的用量相對(duì)于每份所用的有機(jī)溶劑(體積)而言為0.01到10份(體積)，而相對(duì)于每摩爾所用的飽和脂肪酸酐而言為2到100摩爾。
7.根據(jù)權(quán)利要求
1或2的一種方法，其中作為酸受體的堿是三-C烷基胺或環(huán)叔胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求
1或2的一種方法，其中4-(叔氨基)吡啶是具有下式結(jié)構(gòu)的化合物
式中R4和R5相同或不同，并且每一個(gè)都是含1到6個(gè)碳原子的烷基，或R4與R5相連結(jié)而與相鄰的氮原子一起代表一個(gè)環(huán)氨基。
9.根據(jù)權(quán)利要求
1或2的一種方法，其中4-(叔氨基)吡啶的使用量對(duì)于每摩爾所使用的飽和脂肪酸酐而言不高于0.02摩爾。
10.根據(jù)權(quán)利要求
1或2的一種生產(chǎn)具有下式結(jié)構(gòu)的3-乙酰氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的方法，
式中M是氫原子或是一種成鹽的原子或基團(tuán)，而式中的氨基和/或羧基可以是被酸保護(hù)的，該方法包括使具有下式結(jié)構(gòu)的3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸與酸酐在水中，并在有作為酸受體的堿和4-(叔氨基)吡啶存在下進(jìn)行反應(yīng)，
式中M是氫原子或成鹽原子或基團(tuán)，式中的氨基和/或羧基可以是被保護(hù)的。
11.一種改進(jìn)的通過使3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸與飽和脂肪酸酐在有作為酸受體的堿和催化劑存在的溶劑中反應(yīng)來生產(chǎn)3-鏈烷酰氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的方法，改進(jìn)之處包括溶劑是一種含水介質(zhì)，催化劑是4-(叔氨基)吡啶。
專利摘要
生產(chǎn)3-鏈烷酰氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的一種方法，即在含水介質(zhì)中和有酸受體堿和4-(叔氨基)吡啶存在下使3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸與飽和脂肪酸酐起反應(yīng)。此酸可用作抗生素或用作合成抗生素的中間體。
文檔編號(hào)C07D501/28GK87100321SQ87100321
公開日1987年9月9日 申請(qǐng)日期1987年1月22日
發(fā)明者內(nèi)藤建三, 石橋幸雄 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan