專利名稱：治療疼痛的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了治療疼痛的方法，其中包括給需要治療的動物施用2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮雜卓(下文稱為“奧氮平”)和可用于治療疼痛的藥物。
本發(fā)明涉及用化合物結(jié)合治療以提供鎮(zhèn)痛活性。
令人驚奇的是，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)與可用于治療疼痛的藥物結(jié)合使用時奧氮平可以特別有用地用于治療疼痛。更具體地講，本發(fā)明提供了用奧氮平與可用于治療疼痛的藥物結(jié)合增效地治療動物疼痛的方法以提供增效效果。
有許多可用于治療疼痛的藥物，它們在文獻(xiàn)中是已知的并對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說也是已知的。阿司匹林與可待因或其他麻醉鎮(zhèn)痛藥的口服結(jié)合物已知提供了對人的增加的鎮(zhèn)痛作用。參見治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)，第五版，Macmillan Publishing Co.,1975,pp.325-358。
不斷需要更活性的鎮(zhèn)痛藥結(jié)合物，因?yàn)樗鼈兲峁┝擞形Φ?、用減少的劑量解除疼痛的、因此最大限度地減少預(yù)期用較高劑量可能帶來的副作用和毒性的可能性。特別需要提供一種增效結(jié)合效果。這樣一種結(jié)合就是本發(fā)明的主題。
已知奧氮平可提供抗精神病藥物活性并且是治療精神病的市售藥。奧氮平是已知化合物并描述于美國專利5229382，用于治療精神分裂癥、精神分裂癥樣疾病，急性躁狂，中度焦慮癥和精神病。美國專利5229382全文引入本文作為參考。令人驚奇的是，根據(jù)本發(fā)明，申請人已發(fā)現(xiàn)奧氮平可用于治療疼痛并且當(dāng)與一種或多種可用于治療疼痛的藥物一起給藥時可以提供增效作用。奧氮平可滿足長期安全有效地治療疼痛的需要。
本發(fā)明提供了治療疼痛的方法，該方法包括給需要所述治療的病人施用一種鎮(zhèn)痛劑組合物，該組合物包含奧氮平或其可藥用的鹽和一種或多種可用于治療疼痛的藥物，其中奧氮平與可用于治療疼痛的藥物的重量比為約1份奧氮平對約1至約1000份的可用于治療疼痛的藥物。
優(yōu)選的組合物是奧氮平與可用于治療疼痛的藥物的重量比為約1份奧氮平對約1至約100份的可用于治療疼痛的藥物。尤其優(yōu)選的比例是約1份奧氮平對約1至約30份的可用于治療疼痛的藥物。進(jìn)一步優(yōu)選的比例可以是約1份奧氮平對約1至約10份的可用于治療疼痛的藥物。最優(yōu)選的比例可以是約1份奧氮平對約1至約3份的可用于治療疼痛的藥物。
一組優(yōu)選的可用于治療疼痛的藥物是非甾族抗炎藥(下文稱為“NSAIDS”)，并且包括，但絕不限于，水楊酸類如阿司匹林。另一組優(yōu)選的NSAIDS包括，但不限于，消炎痛、布洛芬、奈普生、苯氧苯丙酸、甲苯酰吡酸、蘇靈大、甲氯滅酸鹽、優(yōu)洛芬、炎痛喜康、氟聯(lián)苯丙酸和雙氯高滅酸。
特別優(yōu)選的NSAIDS選自布洛芬和奈普生。另一種特別優(yōu)選的NSAIDS是阿司匹林。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療疼痛的組合物，該組合物包含奧氮平或其可藥用的鹽或溶劑化物和一種或多種可用于治療疼痛的藥物，其中奧氮平與可用于治療疼痛的藥物的重量比為約1份奧氮平對約1至約1000份的可用于治療疼痛的藥物。
奧氮平是下式化合物
或其酸加成鹽。
特別優(yōu)選Ⅱ型奧氮平多晶型物，該多晶型物具有由下列面間距所表示的標(biāo)準(zhǔn)x-射線粉末衍射類型d10.26898.5777.47217.125
6.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007Ⅱ型x-射線衍射類型的典型例子如下，其中d代表面間距，I/I代表標(biāo)準(zhǔn)相對強(qiáng)度d I/I110.2689100.008.577 7.96
7.47211.417.125 6.506.14593.126.071 5.125.48490.525.21816.865.12512.474.98747.414.76654.034.71586.804.478714.724.33071.484.229423.194.141 11.283.98739.013.720614.043.56452.273.53664.853.38283.473.25161.253.134 0.813.08480.453.06381.343.01113.512.87390.792.81021.472.72170.202.64321.262.60070.77本文所列的x-射線衍射類型是用波長1=1.541埃的銅Kα輻射源的西門子D5000x-射線粉末衍射側(cè)量儀得到的。
進(jìn)一步優(yōu)選的是將Ⅱ型奧氮平多晶型物以基本上純的Ⅱ型奧氮平多晶型物給藥。
文中所用的“基本上純的”是指含少于約5％Ⅰ型、優(yōu)選少于約2％Ⅰ型、更優(yōu)選少于約1％Ⅰ型的Ⅱ型。此外，“基本上純的”Ⅱ型優(yōu)選含少于約0.5％的相關(guān)物質(zhì)，其中“相關(guān)物質(zhì)”指不想要的化學(xué)雜質(zhì)或殘留溶劑或水。具體地講，“基本上純的”Ⅱ型應(yīng)含少于約0.05％的乙腈，更優(yōu)選少于約0.005％的乙腈。另外，本發(fā)明的多晶型物應(yīng)含有少于0.5％的締合水。
用專利uS 5229382中教導(dǎo)的方法得到的多晶型物被稱作Ⅰ型，其具有用西門子D5000 x-射線粉末衍射側(cè)量儀得到的基本如下的一般x-射線粉末衍射類型，其中d代表面間距d9.94638.55798.24456.88626.37876.24395.58955.30554.98154.83334.72554.62864.5334.46244.29154.23464.08553.82543.74893.69833.5817
3.50643.33923.28063.21383.11183.05072.9482.81722.75892.65972.63362.5956Ⅰ型的x-射線衍射類型的典型例子如下，其中d代表面間距，I/I1代表標(biāo)準(zhǔn)相對強(qiáng)度d I/I19.9463100.008.557915.188.24451.966.886214.736.37874.256.24395.215.58951.105.30550.954.98156.144.833368.374.725521.884.62863.824.533 17.834.46245.024.29159.194.234618.884.085517.29
3.82546.493.748910.643.698314.653.58173.043.50649.233.33924.673.28061.963.21382.523.11184.813.05071.962.948 2.402.81722.892.75892.272.65971.862.63361.102.59561.73本文所列的x-射線衍射類型是用波長l=1.541埃的銅Kα得到的?！癲”欄中的面間距以埃計(jì)?！癐/I1”欄中是標(biāo)準(zhǔn)相對強(qiáng)度。
本文所用的術(shù)語“可用于治療疼痛的藥物”是指本領(lǐng)域技術(shù)人員已知具有臨床鎮(zhèn)痛活性的化合物或其可藥用的鹽。本文所用的可用于治療疼痛的藥物包括，但絕不限于，NSAIDS、類鴉片化合物和α-腎上腺素能化合物。
可用于治療疼痛的藥物也包括經(jīng)典的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的鎮(zhèn)痛藥。參見，例如，Good和Gillman，治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)，第五版，Macmillan Publishing Co.,1975,pp.325-358，以及所述的本領(lǐng)域技術(shù)人員常查閱的類似參考文獻(xiàn)。因此，該術(shù)語包括，例如，撲熱息痛3號、三環(huán)類抗抑郁藥(例如，去甲丙咪嗪、丙咪嗪、amytriptiline、去甲替林)、抗驚厥藥(例如，卡馬西平、gatapentine、丙戊酸鹽)以及5-羥色胺再吸收抑制劑(例如，氟苯氧丙胺、氟苯哌苯醚、氰酞氟苯胺、舌曲林)、混合的5-羥色胺-去甲腎上腺素再吸收抑制劑(例如，venlafaxine、duloxetine)、5-羥色胺受體激動劑和拮抗劑、膽堿能(毒蕈堿的和煙堿樣的)鎮(zhèn)痛藥以及神經(jīng)激肽拮抗劑。
特別優(yōu)選的可用于治療疼痛的藥物可以選自三環(huán)類抗抑郁藥、抗驚厥藥和5-羥色胺-去甲腎上腺素再吸收抑制劑。
本文所用的術(shù)語“α-腎上腺素能化合物”是指具有中樞α-腎上腺素能受體活性的化合物。最優(yōu)選的中樞α-腎上腺素能活性化合物是具有化學(xué)名稱2-(2,6-二氯苯基氨基)-2-咪唑啉的可樂寧或其可藥用的鹽。新的α-腎上腺素能活性藥劑正在進(jìn)行藥理學(xué)發(fā)展。本發(fā)明包括所有這樣的起中樞α-腎上腺素能活性化合物作用的藥劑。
可樂寧已知被用于治療高血壓。參見Physicians’DeskReference，第45版(1991)p.673。
本文所用的術(shù)語“類鴉片化合物”具有本領(lǐng)域技術(shù)人員常與該術(shù)語聯(lián)系的意義。優(yōu)選的類鴉片化合物選自嗎啡、可待因、度冷丁、非那酮、丙氧芬、羥甲左嗎喃、二氫嗎啡酮、羥氫嗎啡酮、羥氫可待酮、brompton’s雞尾酒、戊唑辛、環(huán)丁羥嗎喃、nabuphine和叔丁啡。
本文所用的術(shù)語“NSAIDS”代表可被本領(lǐng)域技術(shù)人員同樣地鑒定的非甾類抗炎藥。例如the Merck Manual，第16版，Merck ResearchLaboratories(1990)pp 1308-1309提供了眾所周知的NSAIDS的實(shí)例。該術(shù)語包括，但不限于，水楊酸類如阿司匹林。此外，該術(shù)語包括，但不限于，消炎痛、布洛芬、奈普生、苯氧苯丙酸、甲苯酰吡酸、蘇靈大、甲氯滅酸鹽、優(yōu)洛芬、炎痛喜康、氟聯(lián)苯丙酸和雙氯高滅酸。尤其優(yōu)選的NSAIDS包括布洛芬和奈普生。另一種尤其優(yōu)選的NSAIDS是阿司匹林。特別優(yōu)選的NSAIDS是阿司匹林和布洛芬。水楊酸類可以包括乙酰水楊酸、乙酰水楊酸鈉、乙酰水楊酸鈣、水楊酸和水楊酸鈉。術(shù)語NSAIDS是指作為非甾族抗炎藥起作用的任何化合物。申請人理解，新的NSAIDS可能在發(fā)展，本發(fā)明也將包括包含這樣的新藥劑和奧氮平的增效組合物。
文中所用術(shù)語“動物”指脊椎動物。最優(yōu)選的脊椎動物是哺乳動物。文中所用術(shù)語“哺乳動物”應(yīng)指高等脊椎動物中的哺乳動物綱。術(shù)語“哺乳動物”包括，但不限于，人。文中所用術(shù)語“治療”包括對所述疾病的預(yù)防或者減輕或消除已存在的疾病。
在本發(fā)明的組合物中，奧氮平或其可藥用的鹽和一種或多種可用于治療疼痛的藥物以奧氮平與可用于治療疼痛的藥物的重量比為約1份奧氮平對約1至約1000份的可用于治療疼痛的藥物的比例結(jié)合。
優(yōu)選的組合物是奧氮平與可用于治療疼痛的藥物的重量比為約1份奧氮平對約1至約100份的可用于治療疼痛的藥物。尤其優(yōu)選的比例是約1份奧氮平對約1至約30份的可用于治療疼痛的藥物。進(jìn)一步優(yōu)選的比例可以是約1份奧氮平對約1至約10份的可用于治療疼痛的藥物。最優(yōu)選的比例可以是約1份奧氮平對約1至約3份的可用于治療疼痛的藥物。
奧氮平在很寬的劑量范圍內(nèi)均是有效的，但是，理想的是施用盡可能小的劑量。可用于治療疼痛的藥物在組合物中的量如上所述按照對奧氮平的劑量的比例進(jìn)行調(diào)節(jié)。例如，每天的奧氮平劑量通常為約0.1mg/天-約30mg/天，而在組合物中可用于治療疼痛的藥物的量可以是該量的大約3至大約1000倍。但是，應(yīng)理解，實(shí)際施用的化合物量是由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)因素包括待治療的疾病、選擇的施用的化合物、個體患者的年齡、體重和反應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重性以及所選的給藥途徑來確定，因此，上述劑量范圍不以任何方式限制本發(fā)明范圍。盡管本發(fā)明化合物優(yōu)選經(jīng)口施用給對疼痛敏感或患疼痛的人，但是也可將所述化合物以各種其他途徑如經(jīng)皮、胃腸外、皮下、鼻內(nèi)、肌內(nèi)以及靜脈內(nèi)途徑給藥?？衫帽绢I(lǐng)域已知的制劑技術(shù)設(shè)計(jì)提供緩釋或控釋制劑。
文中所用術(shù)語“治療”包括預(yù)防生理和/或精神疾病或在疾病一建立便改善或解除現(xiàn)存的疾病或減輕這種疾病的特征性癥狀。
文中所用術(shù)語“疼痛”是指所有類型的疼痛。優(yōu)選地，該術(shù)語是指慢性疼痛如神經(jīng)性疼痛和術(shù)后疼痛、慢性下背痛、叢集性頭痛、皰疹神經(jīng)痛、假肢痛、中樞性痛、牙痛、神經(jīng)性疼痛、類阿片物質(zhì)抗藥性疼痛、內(nèi)臟疼痛、手術(shù)疼痛、骨損傷痛、在分娩過程中的疼痛、燒傷產(chǎn)生的疼痛，包括曬傷產(chǎn)生的疼痛、產(chǎn)后疼痛、偏頭痛、心絞痛以及生殖泌尿道疼痛，包括膀胱炎。該術(shù)語也優(yōu)選指感受傷害性疼痛或感受傷害。
藥理學(xué)研究結(jié)果表明奧氮平有毒蕈堿膽堿能受體活性。該化合物對多巴胺D-1和D-2受體有活性，如在3H-SCH233390(Billard等，生命科學(xué)35:1885(1984))和3H螺環(huán)哌啶酮(Seeman等，自然，216:717(1976))結(jié)合試驗(yàn)中的IC50均小于1μM所表明的。此外，奧氮平對5-HT-2受體和5-HT1C受體有活性。該化合物復(fù)雜的藥理學(xué)活性提供了可用于治療疼痛的藥物。
當(dāng)然，給藥劑量應(yīng)隨已知因素如具體藥物的藥物動力學(xué)特征以及其給藥方式和途徑；接受者的年齡、健康情況和體重；癥狀的性質(zhì)和程度、同時治療的類型、治療頻率以及所希望的效果而改變。通常，每天的劑量可以是以每天施用約0.2-約30mg奧氮平和約0.6-約200mg/kg的可用于治療疼痛的藥物的劑量施用活性成分。
文中在描述組合物時所用的術(shù)語“份”根據(jù)具體情況是指組合物中與可用于治療疼痛的藥物成比例的重量份數(shù)。
適用于內(nèi)服的組合物每單位含有約0.5mg-約600mg的活性成分。在這些藥物組合物中，活性成分以占總組合物重量約0.5％-約95％的量存在。
典型的藥物組合物含有奧氮平或其可藥用的酸加成鹽和一種或多種可用于治療疼痛的藥物以及可作為載體的可藥用賦形劑、或稀釋劑，或?qū)⑵溆幂d體稀釋，或包封在可以是膠囊、小藥囊、紙或其他容器的載體內(nèi)。在制備本發(fā)明組合物時，可以使用制備藥物組合物的常規(guī)技術(shù)。例如，通常將活性成分與載體混合，或?qū)⑵溆幂d體稀釋，或包封在可以是安瓿、膠囊、小藥囊、紙或其他容器的載體內(nèi)。當(dāng)載體起稀釋劑的作用時，它可以是作為活性成分的載體、賦形劑或溶媒的固體、半固體或液體材料?？蓪⒒钚猿煞治皆陬w粒狀固體容器如小藥囊上。適宜載體的一些例子是水、鹽溶液、醇類、聚乙二醇類、多羥基乙氧基化的蓖麻油、明膠、乳糖、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石、硅酸、脂肪酸單甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、羥甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。所述制劑也可以包括潤濕劑、乳化和懸浮劑、防腐劑、增甜劑或調(diào)味劑?？捎帽绢I(lǐng)域熟知的方法配制本發(fā)明的制劑以便可在向患者給藥后提供快速、緩釋或延遲釋放活性成分。
如果需要可將藥物制劑滅菌并與同所述活性化合物不發(fā)生有害反應(yīng)的輔劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖劑和/或著色劑等混合。
對于胃腸外應(yīng)用，特別適宜的是含有溶解于多羥基化蓖麻油的活性成分的可注射溶液或懸浮液，優(yōu)選含水溶液。
含有滑石和/或碳水化合物載體或粘合劑等的片劑、糖錠劑或膠囊特別適用于經(jīng)口應(yīng)用。用于片劑、糖錠劑或膠囊優(yōu)選的載體包括乳糖、玉米淀粉和/或馬鈴薯淀粉。在可以使用增甜載體的情況下，也可以使用糖漿或酏劑。
通常，可將組合物分散于單位形式中，所述單位形式每單位劑量在可藥用載體中含有約1mg-約30mg奧氮平。
首選，將所述固體口服制劑包裝在可使制劑防潮和避光的包裝材料中。例如，適宜的包裝材料包括琥珀色高密度聚乙烯瓶、琥珀色玻璃瓶和用可阻止光通過的材料制成的其他容器。包裝中最好含有干燥劑袋?？蓪⑷萜饔娩X箔泡密封以提供理想的保護(hù)作用并保持產(chǎn)品的穩(wěn)定性。
本發(fā)明組合物適宜施用給動物。所述動物包括馴養(yǎng)動物如家畜、實(shí)驗(yàn)室動物和家庭寵物，以及非馴養(yǎng)動物如野生動物。所述動物首選脊椎動物。首選將本發(fā)明化合物施用給哺乳動物。特別優(yōu)選所述動物是馴養(yǎng)的哺乳動物或人。為了達(dá)到所述目的，可將本發(fā)明化合物作為飼料添加劑施用。
首選哺乳動物是人。
實(shí)用性試驗(yàn)方法首先在小鼠上完成的試驗(yàn)證實(shí)了本發(fā)明組合物的意想不到的增加的鎮(zhèn)痛活性。在試驗(yàn)時，使用約18-25克重小鼠完成下列試驗(yàn)。向所有小鼠經(jīng)口施用奧氮平和/或可用于治療疼痛的藥物。
小鼠扭體(writhing)試驗(yàn)用于檢測和比較不同類型鎮(zhèn)痛化合物之鎮(zhèn)痛活性并且與人鎮(zhèn)痛活性非常相關(guān)的已接受的標(biāo)準(zhǔn)是防止乙酸誘導(dǎo)的小鼠扭體反應(yīng)[R.Koster等人，乙酸用于鎮(zhèn)痛劑篩選，F(xiàn)ed.Proc.18:412,1959]。
在指定的觀察期前5分鐘，給已用各種劑量的奧氮平、可用于治療疼痛的藥物、奧氮平和可用于治療疼痛的藥物的結(jié)合物或載體處理過的小鼠腹膜內(nèi)注射標(biāo)準(zhǔn)挑戰(zhàn)劑量的乙酸。乙酸被配制成0.55％溶液，以0.1mg/10g體重的體積注射。為了記錄的目的，將“扭體”表示為在施用乙酸后大約5分鐘開始的觀察期內(nèi)腹部的整體伸展或收縮。
坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型一種已接受的用來評估神經(jīng)性疼痛鎮(zhèn)痛活性的模型是坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型[Bennett,G.J.and Xie,Y.-K，“在大鼠中產(chǎn)生與人類中所見相似的疼痛感覺之疾病的外周單神經(jīng)病學(xué)”，疼痛33(1988)87-107；Lee,Y.-W.,Chaplan,S.R.和Yaksh,T.L.在大鼠神經(jīng)性疼痛模型中全身和脊椎上的而不是脊椎的鴉片制劑抑制異常性疼痛(allodynia),Neuroci Lett 186(1995)111-114]。麻醉大鼠并進(jìn)行神經(jīng)結(jié)扎。露出常見的坐骨神經(jīng)，用4根結(jié)扎線松松地將其系住，留出約1mm的空間。手術(shù)后1天至10星期，進(jìn)行感受傷害疼痛試驗(yàn)。通過將大鼠放在帶有清潔玻璃地板的室中，使患病爪的趾面對準(zhǔn)來自地板的輻射熱源以確定對有害熱的反應(yīng)?？s回后爪的等待時間的增加證明了鎮(zhèn)痛活性。通過將大鼠放在帶有隔離地板的室中，然后用分級的yon Frey毛發(fā)刺激后爪趾面以確定對正常無害機(jī)械刺激的反應(yīng)，所述yon Frey毛發(fā)通過使其彎曲所需的力的克數(shù)來校正。坐骨神經(jīng)結(jié)扎的大鼠與未手術(shù)的大鼠相比，對較低克數(shù)的機(jī)械刺激發(fā)生反應(yīng)而表現(xiàn)為反射縮回。對通常無害刺激的這種反應(yīng)稱為異常性疼痛。使爪縮回所需的機(jī)械力克數(shù)的增加證明了抗異常性疼痛活性。
福爾馬林試驗(yàn)福爾馬林試驗(yàn)是一個普遍接受了的炎癥模型[Malmberg,A.B.和Yaksh,T.L.在大鼠的福爾馬林試驗(yàn)中脊椎非甾族抗炎藥的抗感受傷害疼痛作用，藥理學(xué)和試驗(yàn)治療學(xué)雜志263(1992)136-146]。將大鼠麻醉，并當(dāng)自發(fā)運(yùn)動喪失后用30號針在后爪的背側(cè)表面給它們皮下注射50μl的5％福爾馬林溶液。然后，將大鼠分別地置于一個敞開的Plexiglas室中進(jìn)行觀察，在最大間隔1-2分鐘內(nèi)動物從麻醉狀態(tài)恢復(fù)到了自發(fā)活性和正常的運(yùn)動機(jī)能。疼痛行為用周期性地對被注射過的爪的自發(fā)畏縮/搖動的情況進(jìn)行計(jì)數(shù)來定量。在10-60分鐘的間隔期間在1-2、5-6和以5分鐘各間隔對畏縮各計(jì)數(shù)1分鐘。疼痛行為的抑制代表鎮(zhèn)痛活性。
用已接受的數(shù)學(xué)方法測定所有ED50值和它們的平均標(biāo)準(zhǔn)誤差(S.E.M.)。例如，參見R.E.Kirk(1982)，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)用于行為科學(xué)的方法步驟，第2版，Belmont,CA:Brooks/Cole Publishing Co.。通過Loewe isobologram(S.Loewe,Pharm.Rev.9:237-242,1957)圖示說明劑量對小鼠或大鼠的鎮(zhèn)痛的相互作用。
在小鼠中奧氮平和可用于治療疼痛的藥物對鎮(zhèn)痛的相互作用通過Loewe isobologram分析法證明。在該isobologram分析法中，奧氮平的鎮(zhèn)痛作用表示在X-軸上，而可用于治療疼痛的其他藥物的鎮(zhèn)痛作用表示在Y-軸上。連接單獨(dú)的奧氮平和單獨(dú)的可用于治療疼痛的藥物的ED50劑量的線表示“ED50加合線”，它表明如果用簡單的相加來描述奧氮平和可用于治療疼痛的藥物的結(jié)合作用的話它們的ED50值的預(yù)期位置。根據(jù)Loewe的isobolographic理論，如果奧氮平和可用于治療疼痛的藥物的鎮(zhèn)痛作用是簡單地相加的話，則各固定劑量比率的奧氮平和可用于治療疼痛的藥物的ED50值的預(yù)期位置將位于加合線上。位于明顯低于ED50加合線的位置的結(jié)合ED50值將代表意想不到的增加的鎮(zhèn)痛活性，而位于明顯高于ED50加合線的位置的結(jié)合ED50值將代表意想不到的降低的鎮(zhèn)痛活性。
一種建立這種出人意料的增加或降低的活性的顯著性的方法是對每個ED50值計(jì)算其SEM值。如果SEM值不與加合線重疊，則ED50值明顯不同于加合線。
令人驚奇的是，這樣的實(shí)驗(yàn)證明了由奧氮平和可用于治療疼痛的藥物組成的組合物顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的增效鎮(zhèn)痛作用。
例如，嗎啡和奧氮平在1份奧氮平對10份嗎啡的比例和1份奧氮平對30份嗎啡的比例時在小鼠扭體試驗(yàn)中顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的鎮(zhèn)痛作用。對一定比率范圍的奧氮平和雙氯高滅酸、奧氮平和布洛芬以及奧氮平和撲熱息痛的結(jié)合物得到了相似的結(jié)果。
應(yīng)該理解，給出本說明和實(shí)例只是用來進(jìn)行說明而不是進(jìn)行限制，并且在不離開本發(fā)明的精神和范圍的情況下可以進(jìn)行各種改進(jìn)和變化。
令人驚奇的是，這樣的實(shí)驗(yàn)證明了由奧氮平和一種或多種可用于治療疼痛的藥物組成的組合物提供了統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的增效鎮(zhèn)痛作用。
臨床觀察設(shè)計(jì)雙盲多中心臨床試驗(yàn)以評估奧氮平的安全性和效力。隨機(jī)給患者奧氮平、本發(fā)明的組合物、單獨(dú)的可用于治療疼痛的藥物或安慰劑。用標(biāo)準(zhǔn)方法監(jiān)測患者的疼痛感受。
本發(fā)明所用的物質(zhì)可購買到或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的各種方法來制備。可按照Chakrabarti在美國專利5229382(該專利全文引入本文作為參考)中所作的描述制備奧氮平。此外，下列制備例具體說明了用于制備特別優(yōu)選的Ⅱ型奧氮平多晶型物的方法。
化合物鑒定方法包括，例如x-射線粉末類型分析法、熱重量分析法(TGA)、示差掃描量熱法(DSC)、對水的滴定分析法和對溶劑含量的H1-NMR分析法。
提供下列實(shí)施例的目的是為了說明目的，而不是構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限制。
制備例1工業(yè)級奧氮平
中間體1向適宜的三頸燒瓶中加入下列物質(zhì)二甲亞砜(分析純)6體積中間體1 75gN-甲基哌嗪(試劑純) 6當(dāng)量可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備中間體1。例如，美國專利5229382中教導(dǎo)了中間體1的制備方法。
液面下通入氮?dú)饬饕猿ピ诜磻?yīng)過程中形成的氨。將反應(yīng)液加熱到120℃，并在整個反應(yīng)過程中保持該溫度。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)，直到剩余≤5％的中間體1未反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，將混合物緩慢冷卻至20℃(約2小時)。然后將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到適宜的三頸圓底燒瓶中并置于水浴中。攪拌下向該溶液中加入10體積試劑純的甲醇，然后將反應(yīng)液在20℃攪拌30分鐘。在約30分鐘內(nèi)緩慢加入3體積水。將反應(yīng)漿液冷卻到0至5℃并攪拌30分鐘。將產(chǎn)物過濾并將濕的濾餅用冷甲醇洗滌。將濕的濾餅在45℃下真空干燥過夜。經(jīng)鑒定，產(chǎn)物為工業(yè)純奧氮平。
產(chǎn)率76.7％；效力98.1％制備例2
Ⅱ型奧氮平多晶型物將270g工業(yè)純2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮雜卓樣品懸浮于無水乙酸乙酯(2.7L)中。將混合物加熱到76℃，并在76℃保持30分鐘。將混合物冷卻到25℃。真空過濾分離產(chǎn)生的產(chǎn)物。經(jīng)x-射線粉末分析鑒定，所述產(chǎn)物是Ⅱ型。
產(chǎn)量197g。
上述用于制備Ⅱ型的方法提供了效力＞97％，總相關(guān)物質(zhì)＜0.5％，且分離的產(chǎn)率＞73％的精細(xì)藥物產(chǎn)品。
實(shí)施例1將部分羥丙基纖維素溶解在純水中以形成用于制粒的溶液。將剩余的極細(xì)的羥丙基纖維素(共4.0％w/w最終片劑重)與奧氮平(1.18％w/w)、布洛芬(3％w/w)、乳糖(79.32％w/w)和部分交聯(lián)聚維酮(5％w/w)在高剪切成粒機(jī)中混合。在加入前將所有成分安全過篩，然后在成粒機(jī)中干法混合。然后將該混合物與羥丙基纖維素溶液在高剪切成粒機(jī)中制粒。用標(biāo)準(zhǔn)方法將顆粒濕法過篩。然后將濕顆粒在流化床干燥器中干燥并過篩。然后將材料加到鼓轉(zhuǎn)倉混合器中。
將由微晶纖維素(顆粒)(10％w/w)、硬脂酸鎂(0.5％w/w)和剩余的交聯(lián)聚維酮組成的流動粉末加到過篩后的顆粒中。將混合物混合并用壓片裝置上的適宜工具壓片。
內(nèi)層包衣將羥丙甲基纖維素(10％w/w)與純水混合以形成溶液。將片芯分成近似相等的部分并用羥丙甲基纖維素溶液噴霧包衣。該操作在開孔包衣鍋中進(jìn)行。
片芯的包衣將著色混合物白(Color Mixture White)(羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、吐溫80和二氧化鈦)與純水混合形成包衣懸浮液。將內(nèi)層包衣的片劑分成近似相等的部分并用上述包衣懸浮液噴霧包衣。該操作在開孔包衣鍋中進(jìn)行。
將包衣片劑用巴西棕櫚蠟粉打光并打上適宜的標(biāo)記。
權(quán)利要求
1．一種治療疼痛的組合物，該組合物包含奧氮平或其可藥用的鹽或溶劑化物和一種或多種可用于治療疼痛的藥物，其中奧氮平與可用于治療疼痛的藥物的重量比為約1份奧氮平對約1至約1000份的可用于治療疼痛的藥物。
2．權(quán)利要求1的組合物，其中可用于治療疼痛的藥物是NSAIDS。
3．權(quán)利要求2的組合物，其中所述的NSAIDS選自阿司匹林、消炎痛、布洛芬、奈普生、苯氧苯丙酸、甲苯酰吡酸、蘇靈大、甲氯滅酸鹽、優(yōu)洛芬、炎痛喜康、氟聯(lián)苯丙酸和雙氯高滅酸及其可藥用的鹽。
4．權(quán)利要求1組合物，其中奧氮平是具有如下標(biāo)準(zhǔn)x-射線粉末衍射類型的Ⅱ型奧氮平多晶型物，其中d代表面間距d10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007.
5．權(quán)利要求4的組合物，其中可用于治療疼痛的藥物選自阿司匹林、布洛芬和奈普生。
6．權(quán)利要求1的組合物，其中奧氮平與可用于治療疼痛的藥物的重量比為約1份奧氮平對約1至約100份的可用于治療疼痛的藥物。
7．權(quán)利要求6的組合物，其中奧氮平與可用于治療疼痛的藥物的重量比為約1份奧氮平對約1至約30份的可用于治療疼痛的藥物。
8．權(quán)利要求7的組合物，其中奧氮平與可用于治療疼痛的藥物的重量比為約1份奧氮平對約1至約10份的可用于治療疼痛的藥物。
9．權(quán)利要求8的組合物，其中可用于治療疼痛的藥物選自嗎啡、撲熱息痛、布洛芬和雙氯高滅酸。
10．權(quán)利要求1的組合物，其中可用于治療疼痛的藥物是類鴉片化合物。
11．權(quán)利要求4的組合物，其中可用于治療疼痛的藥物是類鴉片化合物。
12．權(quán)利要求7的組合物，其中可用于治療疼痛的藥物是類鴉片化合物。
13．權(quán)利要求10的組合物，其中類鴉片化合物選自嗎啡、可待因、度冷丁、非那酮、丙氧芬、羥甲左嗎喃、二氫嗎啡酮、羥氫嗎啡酮、羥氫可待酮、brompton’s雞尾酒、戊唑辛、環(huán)丁羥嗎喃、nabuphine和叔丁啡。
14．權(quán)利要求13的組合物，其中類鴉片化合物選自嗎啡、羥氫嗎啡酮、羥氫可待酮、二氫嗎啡、可待因和非那酮。
15．權(quán)利要求1的組合物，其中可用于治療疼痛的藥物選自撲熱息痛3號、三環(huán)類抗抑郁藥(例如，去甲丙咪嗪、丙咪嗪、amytriptiline、去甲替林)、抗驚厥藥(例如，卡馬西平、gatapentine、丙戊酸鹽)以及5-羥色胺再吸收抑制劑(例如，氟苯氧丙胺、氟苯哌苯醚、氰酞氟苯胺、舌曲林)、混合的5-羥色胺-去甲腎上腺素再吸收抑制劑(例如，venlafaxine、duloxetine)、5-羥色胺受體激動劑和拮抗劑、膽堿能(毒蕈堿的和煙堿樣的)鎮(zhèn)痛藥以及神經(jīng)激肽拮抗劑。
16．權(quán)利要求4的組合物，其中可用于治療疼痛的藥物選自撲熱息痛3號、三環(huán)類抗抑郁藥、抗驚厥藥以及5-羥色胺再吸收抑制劑、混合的5-羥色胺-去甲腎上腺素再吸收抑制劑鎮(zhèn)痛藥以及神經(jīng)激肽拮抗劑。
17．權(quán)利要求16的組合物，其中可用于治療疼痛的藥物是三環(huán)類抗抑郁藥。
18．權(quán)利要求1的組合物，其中可用于治療疼痛的藥物是α-腎上腺素能化合物。
19．權(quán)利要求18的組合物，其中中樞α-腎上腺素能化合物是可樂寧或其可藥用的鹽。
20．權(quán)利要求4的組合物，其中可用于治療疼痛的藥物是α-腎上腺素能化合物。
21．權(quán)利要求7的組合物，其中可用于治療疼痛的藥物是α-腎上腺素能化合物。
22．權(quán)利要求1的組合物，其中組合物可以提供增效的鎮(zhèn)痛作用。
23．一種治療疼痛的方法，該方法包括施用鎮(zhèn)痛劑量的包含奧氮平或其可藥用的鹽或溶劑化物和一種或多種可用于治療疼痛的藥物的組合物，其中奧氮平與可用于治療疼痛的藥物的重量比為約1份奧氮平對約1至約1000份的可用于治療疼痛的藥物。
24．權(quán)利要求23的方法，其中可用于治療疼痛的藥物是NSAIDS。
25．權(quán)利要求23的方法，其中奧氮平與可用于治療疼痛的藥物的重量比為約1份奧氮平對約1至約100份的可用于治療疼痛的藥物。
26．權(quán)利要求25的方法，其中奧氮平與可用于治療疼痛的藥物的重量比為約1份奧氮平對約1至約30份的可用于治療疼痛的藥物。
27．權(quán)利要求23的方法，其中的奧氮平是具有如下標(biāo)準(zhǔn)x-射線粉末衍射類型的Ⅱ型奧氮平多晶型物，其中d代表面間距d10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007.
28．權(quán)利要求23的方法，其中可用于治療疼痛的藥物選自α-腎上腺素能化合物和類鴉片化合物。
29．權(quán)利要求23的方法，其中可用于治療疼痛的藥物選自撲熱息痛3號、三環(huán)類抗抑郁藥、抗驚厥藥以及5-羥色胺再吸收抑制劑、混合的5-羥色胺-去甲腎上腺素再吸收抑制劑鎮(zhèn)痛藥以及神經(jīng)激肽拮抗劑。
30．權(quán)利要求23的方法，其中疼痛是神經(jīng)性疼痛。
31．權(quán)利要求23的方法，其中疼痛是感受傷害疼痛。
32．權(quán)利要求23的方法，其中疼痛是急性疼痛。
全文摘要
本發(fā)明提供了用包含奧氮平和可用于治療疼痛的藥物的組合物治療疼痛的方法。
文檔編號A61K31/60GK1219877SQ97194951
公開日1999年6月16日 申請日期1997年3月24日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月25日
發(fā)明者H·E·香農(nóng), D·E·沃梅爾 申請人:伊萊利利公司