專利名稱：Tpa注射液及其生產(chǎn)工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥品技術(shù)領(lǐng)域，是一種TPA注射液及其生產(chǎn)工藝。
TPA是巴豆油中具有強(qiáng)生物活性成份之一，分子式是C36H56O8，分子量616.8，為樹脂狀微棕色或白色固體，結(jié)構(gòu)上屬A環(huán)二萜代合物，中文譯名12-0-十四烷酰-咐醇-13-乙酸脂，目前國外美國西格瑪公司有售。TPA原料溶于甲醇、乙醇、丙酮、不溶于水、微溶于氯仿。TPA對急性白血病細(xì)胞的分化潛能及誘導(dǎo)作用早在80年代末就有研究，主要進(jìn)行體外液體培養(yǎng)條件下誘導(dǎo)所有Aml細(xì)胞迅速向單核——巨噬細(xì)胞分化。見參說明書后附考文獻(xiàn)《三種分化誘導(dǎo)劑對HL-60細(xì)胞誘導(dǎo)分化研究》、《TPA及維生素A酸對人早幼粒白血病細(xì)胞系的分化誘導(dǎo)作用》，但從未有運(yùn)用到人體內(nèi)進(jìn)行治療研究。
特別是TPA液體存在著長期保存的困難，因此作為TPA注射液形式在生產(chǎn)和醫(yī)療領(lǐng)域，尚未出現(xiàn)。
本發(fā)明的目的是提供一種TPA注射液的配方。
本發(fā)明的另一目的是提供該TPA注射液的生產(chǎn)工藝。
本發(fā)明目的之一的TPA注射液配方，主要包含有以下成份TPA、無水乙醇、丙二醇、注射用水、隋性氣體。
本發(fā)明目的之二的生產(chǎn)工藝主要包含以下工藝一、粗刷及精沖工序，主要是玻璃安瓶的酸處理粗刷、樹脂水精沖和安瓶烘干；二、濃配稀釋工序采用盛有TPA原料的容器內(nèi)直接加入少量的合格乙醇進(jìn)行溶解，再精密吸取濃溶解液、置標(biāo)準(zhǔn)容量瓶中，加合格的乙醇稀標(biāo)到標(biāo)量；充分混溶后，取換算到標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)重的TPA稀釋液置于另一標(biāo)準(zhǔn)容量瓶中，加入合格無水乙醇到標(biāo)量處充分混溶后，進(jìn)行測定；三、配制工序?qū)⒑细竦谋贾糜诔闉V器中，加入無水乙醇、TPA溶解液和注射用水充分混溶，精密取樣進(jìn)行高效分析檢測濃度；四、過濾滅菌；五、灌封TPA注射液灌封時，采用拉絲沖N2灌封，同時完成灌封過程。
由本發(fā)明提供的TPA注射液經(jīng)臨床研究，主要用于抗腫瘤、誘導(dǎo)分化。對升高白血球有特效，用于配合治療HL-60等白血病細(xì)胞株的人粒細(xì)胞性白血病有較強(qiáng)的抑制和促分化作用。誘導(dǎo)粒細(xì)胞性白血病分化成熟為單巨噬細(xì)胞，對黑色素病細(xì)胞及其它癌癥化療、放療間升高白血球具有較強(qiáng)增殖作用。
依據(jù)發(fā)明配方和工藝生產(chǎn)的TPA注射液，采用對TPA無任何破壞性，對人體無任何毒付作用的溶劑作溶媒、溶劑稀釋劑，解決了TPA不溶于水的問題，而且TPA在混合液中穩(wěn)定性非常強(qiáng)，利用N↑解決了溶液狀態(tài)的長期穩(wěn)定性，解決了過去TPA只能固體分裝并需用戶另配溶解劑的困難，方便臨床研究應(yīng)用。
下面結(jié)合實(shí)例對發(fā)明的具體配方和工藝作進(jìn)一步說明。
因TPA原料為樹脂狀固體，一般采用溶解液干燥后，附著在安瓶瓶壁上，不易直接用分析天平稱取。對TPA溶解液中的含量，可采用藥物高效分析色譜液相進(jìn)行分析測定。分析液相色譜柱的固定相為C18原料(HPLC)流動相為色譜級甲醇；蒸餾水95％，UV/VIS為紫外/可見光檢測254nm，噪音水平為500-1000，出峰前后較遠(yuǎn)的周圍無其它雜峰吸收，進(jìn)樣量每次10ul。參考文獻(xiàn)中提供了本產(chǎn)品2ml.150ug規(guī)格產(chǎn)品的色譜液相，出峰時間在6-7分鐘時合格可用(色譜中出峰時間為6.85)，以下實(shí)施例所提供的TPA含量應(yīng)該講只是理論數(shù)值，是經(jīng)過換算后的質(zhì)量數(shù)值。
該TPA注射液包括TPA、無水乙醇、丙二醇、注射用水、N↑。
其中N↑為充氮，采用高純N2在灌注時，進(jìn)入安瓶中以置換液面的空氣。進(jìn)入藥液時，以增加氣體與藥液的接觸面積，使氣體逐出藥液中的空氣并使TPA藥液飽和，達(dá)到穩(wěn)定貯存時間和臨床應(yīng)用的質(zhì)量保證。
TPA注射液配方配比可按以下方式(配比采用容量比)無水乙醇10-20％，丙乙醇30-60％，注射用水30-60％、TPA、N↑。
其中TPA和N↑在總?cè)萘吭诳側(cè)萘恐胁徽俭w積比。
配制前所有原輔料都要經(jīng)過高效色譜分析柱同一條件項(xiàng)下進(jìn)行檢驗(yàn)質(zhì)量、含量等。
投料可按下式計算進(jìn)行實(shí)際投料。
原料理論用量＝實(shí)際配液數(shù)×成品含量％原料配液數(shù)＝實(shí)際灌注數(shù)+實(shí)際灌注時損耗量
TPA注射液根據(jù)國內(nèi)外不同用戶的臨床要求，可設(shè)計不同的劑量規(guī)格可供臨床選用100ug；150ug；500ug等多種劑量規(guī)格?，F(xiàn)舉例250ug/2ml裝量為代表實(shí)例說明配料比例。
配制2ml裝的250ug含量的TPA注射液5000只。
①根據(jù)實(shí)際灌注數(shù)＝(2ml+0.15ml)×5000＝10750ml其中0.15ml系增加裝量。
②TPA溶液實(shí)際配液量＝10750ml+(10750ml×5％)＝11287.5ml。其中5％系實(shí)際灌注時藥液耗損量。
③原料TPA實(shí)際用量＝11286.5÷2ml×0.00025＝1.41(g)，其中2ml為裝量，0.00025(g)為每只的凈重量(質(zhì)重)克數(shù)。
④無水乙醇實(shí)際用量＝1128.71ml×10％×0.79＝891.7(g)其中10％系無水乙醇的容量配比，0.79系無水乙醇的比重，實(shí)際用量毫升數(shù)＝891.71÷0.79＝1128.8(ml)。的容量配比，0.79系無水乙醇的比重，實(shí)際用量毫升數(shù)＝891.71÷0.79＝1128.8(ml)。
⑤丙二醇實(shí)際用量＝1128.5ml×40％×1.039＝4691(g)，其中40％系配比系數(shù)，1.039為比重，實(shí)際丙二醇的毫升量＝4691÷1.039＝4515ml。
⑥注射用水實(shí)際用量＝11287.5ml×50％＝5643.8ml(g)，其中50％系配比系數(shù)，水的比重為1，即g/ml。
下面提供本發(fā)明生產(chǎn)工藝的具體實(shí)施工藝。一、粗刷及精沖工序1、玻璃安瓶的選擇選用2ml的中性曲頸易折安瓶，切具有更高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、堿性能好，經(jīng)高壓加熱久貯后無失透現(xiàn)象，易于檢查的藥液的變化情況。在高溫滅菌或溫度劇烈變化時不破碎為合格安瓶。2、空安瓶的洗滌一般品質(zhì)優(yōu)良的潔凈安瓶，在洗滌前要不經(jīng)酸處理，不潔凈的安瓶洗滌前應(yīng)灌0.5-1％鹽酸或0.5-1％醋酸水溶液以100℃蒸煮30分鐘，使污垢溶解于水中，使之洗滌干凈。安瓶的洗滌方法采用甩水機(jī)將水甩去，如此反復(fù)數(shù)次(一般為三次)，以達(dá)到清洗的目的，并經(jīng)高效色譜液相檢驗(yàn)合格可進(jìn)行干燥。3、安瓶的干燥洗滌后的安瓶經(jīng)檢驗(yàn)合格，在烘箱中用110℃的溫度進(jìn)行干燥滅菌，一般30分鐘即可烘干。取烘干后的安瓶重復(fù)檢查，合格后放置無菌室內(nèi)待灌注時使用。二、濃配稀釋工序采用在盛有TPA原料的容器內(nèi)直接加入少量的合格乙醇進(jìn)行溶解，再用可調(diào)吸液器精密吸取0.1ml的容解液(因濃度很大，分析液分析困難)，置100ml的標(biāo)準(zhǔn)容量瓶中，加合格的乙醇稀釋到刻度處，充分混溶后取10ul進(jìn)行標(biāo)定濃度(含量、質(zhì)量)與TPA標(biāo)準(zhǔn)品1mg/1ml對照計算出濃度值(每毫升的克數(shù))，換算到所須的1.41g純TPA質(zhì)重中，置于1000ml標(biāo)準(zhǔn)容量瓶中，將先吸取的測定品100ml標(biāo)準(zhǔn)容量瓶中，加入合格的無水乙醇到刻度處充分混溶后，進(jìn)行測定即每毫升含量質(zhì)重為0.00141克即0.00141/ml。加將先盛標(biāo)示量的100ml標(biāo)準(zhǔn)瓶用乙醇配比總量的余量進(jìn)行少量多次轉(zhuǎn)移出所剩余的TPA質(zhì)數(shù)。三、配制工序?qū)⒑细竦谋?691(g)或4515ml置于干凈的1萬毫升抽濾瓶中，加水無水乙醇(合格)891.71(g)或1128.8ml TPA溶解液，充分混溶后再加入合格的三蒸水(注射用水)5643.8ml(g)，繼續(xù)混合后，精密取樣10ul進(jìn)行高效分析色譜柱檢測濃度應(yīng)為每毫升含TPA質(zhì)量(含量)0.000125(g)。四、過濾滅菌將配制好的藥液用滅菌G4垂熔玻璃1000ml漏斗進(jìn)行進(jìn)過濾TPA藥物中總分雜質(zhì)及菌體，過濾后的TPA藥液置1萬毫升玻璃抽濾瓶中，密封各瓶口，用紫外滅菌燈進(jìn)行4小時或過夜滅菌處理。五、灌封TPA注射液灌封時，采用2ml拉絲沖N2灌封機(jī)，同時完成灌封的全過程，減少空氣對藥液的污染。
1、灌注藥液量的控制，注射液灌入容器內(nèi)的量應(yīng)為比標(biāo)示稍多，因藥液的粘稠度大于水，在注射器吸取藥液時，因一部分粘于安瓶中間而取出的量必不同，為了吸取時能達(dá)到規(guī)定的容量，藥典規(guī)定灌入安瓶的量應(yīng)標(biāo)示量酌情增加，幫TPA注射液經(jīng)多次吸取實(shí)踐及藥典對2ml藥液灌注時規(guī)定，增加藥液量應(yīng)為0.15ml-0.2ml為宜。
為了灌注正確的容量，在每次灌注以前必參用精確的小量筒或精確的注射器校正灌注器的灌注容量，然后試灌若干只安瓶后，再依據(jù)藥典注射劑項(xiàng)下“容器內(nèi)注射劑裝量測定法”檢查裝量，即符合規(guī)定(2.15ml-2.2ml量再灌封)附《三種分化…分化研究》《TPA及…分化誘導(dǎo)作用》2ml 150ug規(guī)格產(chǎn)品的色譜液相
權(quán)利要求
1.一種TPA注射液，其特征在于主要包含以下成份無水乙醇、丙二醇、注射用水、隋性氣體。
2.如權(quán)利要求所述的一種TPA注射液，其特征在于其配方配比如下(配方采用容量比)無水乙醇10.2％、丙二醇30-60％、注射用水30-60％、TPA、N個。
3.一種TPA注射液的生產(chǎn)工藝，其特征于一、粗刷及精沖工序，主要是玻璃安瓶的酸處理粗刷、樹脂水精沖和安瓶烘干；二、濃配稀釋工序采用盛有TPA原料的容器內(nèi)直接加入少量的合格乙醇進(jìn)行溶解，再精密吸取濃溶解液、置標(biāo)準(zhǔn)容量瓶中，加合格的乙醇稀標(biāo)到標(biāo)量；充分混溶后，取換算到標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)重的TPA稀釋液置于另一標(biāo)準(zhǔn)容量瓶中，加入合格無水乙醇到標(biāo)量處充分混溶后，進(jìn)行測定；三、配制工序?qū)⒑细竦谋贾糜诔闉V器中，加入無水乙醇、TPA溶解液和注射用水充分混溶，精密取樣進(jìn)行高效分析檢測濃度；四、過濾滅菌五、灌封TPA注射液灌封時，采用拉絲沖N2灌封，同時完成灌封過程。
全文摘要
本發(fā)明為醫(yī)藥品技術(shù)領(lǐng)域提供了一種TPA注射液,它的主要特點(diǎn)是包含以下成分:無水乙醇、丙二醇、注射用水、惰性氣體。該發(fā)明同時還提供了該TPA注射液的生產(chǎn)工藝。由本發(fā)明提供的TPA注射液,主要用于抗腫瘤、誘導(dǎo)分化。對升高白血球有特效,用于配合治療HL－60等白血病細(xì)胞株的人粒細(xì)胞性白血病有較強(qiáng)的抑制和促分化作用。誘導(dǎo)粒細(xì)胞性白血病分化成熟為單巨噬細(xì)胞,對黑色素病細(xì)胞及其它癌癥化療、放療間升高白血球具有較強(qiáng)增殖作用。解決了TPA不溶于水的問題,而且TPA在混合液中穩(wěn)定性非常強(qiáng),解決了過去TPA只能固體分裝并需用戶另配溶解劑的困難,方便臨床研究應(yīng)用。
文檔編號A61K47/10GK1188644SQ97123318
公開日1998年7月29日 申請日期1997年11月27日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月27日
發(fā)明者全壬午, 李建軍, 王國范, 韓正濤 申請人:王國范