專利名稱：可吸收的6，6-二烴基-1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮及其環(huán)狀二聚物的共聚物和混合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由6，6-二烴基-1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮及其環(huán)狀二聚物，3，3，10，10-四-烴基-1，5，8，12-四氧雜環(huán)正十四烷基-7，14-二酮衍生的共聚物和混合物，特別涉及適于制備可吸收的外科用縫線和器件的、具有機(jī)械和生物性能的結(jié)晶共聚物和其混合物。
在US、5,442,032中Arnold等人介紹了聚[1，4-dioxepan-2-酮]的合成及特征和多種統(tǒng)計(jì)無序共聚物，還有由乙交酯、L-丙交酯、1，4-二噁烷-2-酮和1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮的重復(fù)單元組成的嵌段共聚物。由于聚[1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮]結(jié)晶慢，只有結(jié)晶速度相當(dāng)快的共聚物才能被成功地拉為纖維。也就是說；只有主要由乙交酯、L-丙交酯或1，4-二烷基-2-酮的重復(fù)單元組成的共聚物才是熔化可加工的。
相反，Doddi等人在US，4,052,988中介紹到1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮的均聚物和共聚物被用作可吸收的合成縫線、腱等。Doddi等人公開的共聚物主要含有1，4-dioxepan-2-酮和最高達(dá)50wt％的其它可共聚的單體，如丙交酯或乙交酯。
Jarrett等人在US 5,252,701中也類似地公開了1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮的共聚物和其它快速反應(yīng)單體如乙交酯和丙交酯。這個專利介紹了一種經(jīng)兩個階段聚合生成的嵌段共聚物。在這個聚合過程的第一階段中，形成了主要含有如1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮這樣的單體的預(yù)聚物，余下的預(yù)聚物為乙交酯或丙交酯這樣的單體。在聚合的第二階段中，預(yù)聚物與加入的內(nèi)酯單體反應(yīng)生成一鏈段嵌段共聚物。但Doddi與Jarre-tl等人均沒有介紹含1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮的聚合物的物理性質(zhì)。
人們也研究了1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮的結(jié)構(gòu)同分異構(gòu)體，即1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮。US 4,190,720和4,470,416介紹了1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮和ε-己內(nèi)酯，乙交酯或丙交酯的共聚物。此外也研究了1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮和其環(huán)狀二聚物的均聚合作用。Albersson等人(Macromocecules 1989，22，3838-3846；Makromol、Chem.Macromol.Symp.1992，53，221-231；Macromolecu-les 1994，27，5556-5562；J.Biomater.Sci.Polymer Edn.1994，6(5)411-423；JMS-Pure Appl.Chem.1995，A32(1)41-59；Polymer 1995，36(19)3753-3759).聚合了1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮和其環(huán)狀二聚物。所得的聚[1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮]在-39℃的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度下完全是非晶形的。由于聚[1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮]是-非晶形彈性體，它只能被用作可吸收的韌化劑，在一聚合物混合物或組合物中作分散相或作一嵌段共聚物中的片段。
我們驚奇地發(fā)現(xiàn)聚[6，6-二甲基-1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮]是一晶形聚合物，具有相當(dāng)快的結(jié)晶速度和高于聚[1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮)的熔點(diǎn)。
我們發(fā)現(xiàn)了一種新的合成聚合材料，是生物可吸收的，并可用于生產(chǎn)外科用器件如縫線、帶針的縫線、模制器件、藥物擴(kuò)散基質(zhì)、涂層、潤滑劑等。本發(fā)明也研究了一種生產(chǎn)生物可吸收的聚合物和共聚物的方法。本發(fā)明的脂族聚酯是包含有第一重復(fù)單元和第二重復(fù)單元的共聚物，第一重復(fù)單元由6，6-二烴基-1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮生成，具有如下化學(xué)式
其中R1和/或R2是烴基團(tuán)，選自甲基、乙基和正丙基，第二重復(fù)單元是由自乙交酯、丙交酯(左旋、右旋、左右旋(dl)和內(nèi)消旋)、3-甲基-1，4-二噁烷、-2，5-二酮、3，3-二乙基-1，4-二噁烷-2，5-酮、1，4-二噁烷-2-酮、1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、δ-戊內(nèi)酯、ε-癸內(nèi)酯、新戊內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、碳酸亞乙酯、1，3-二噁烷-2-酮、4，4-二甲基-1，3-二噁烷-2-酮，ε-己內(nèi)酯及其混合物的單體，第一重復(fù)單元少于共聚物總重量的45％。第二重復(fù)單元優(yōu)選具有選自下式的化學(xué)式
以及上述化學(xué)式中兩個或多個的結(jié)合，其中R選自氫原子，甲基，乙基和正丙基。利用常規(guī)技術(shù)便能將本發(fā)明的共聚物很容易地軟化拉長。由這些共聚物制成的纖維兼?zhèn)鋵τ谟米骺晌盏膯谓z外科用縫線不可缺少的機(jī)械性能和生物性能。通過改變統(tǒng)計(jì)無序共聚物中第一重復(fù)單元與第二重復(fù)單元的克分子比，或者通過改變鏈段嵌段共聚物中的預(yù)聚物的組成或濃度，便可明顯改善共聚物的柔軟性，體內(nèi)條件下的抗斷強(qiáng)度和吸收分布。用這種方法可使本發(fā)明共聚物的生物性能適合于特殊應(yīng)用。通常這些共聚物的平均分子量小于100,000g/mole。
也可通過常規(guī)的熔化加工方法將本發(fā)明的共聚物加工成外科用器件。如，可將共聚物加工成橋形針、螺釘、夾、和板；外科用編織物(如醫(yī)用敷料、疝補(bǔ)片(hernia patches)、紗布、篩孔、織物、被單、氈或外科用紗布)；外科釘，止血鉗；外科結(jié)鉗；鉤；手術(shù)用的腸吻合鈕；夾子；骨代用品(如血管盤和人造下頜骨)；血管植入片等。
此外，本發(fā)明的共聚物也可用作縫線的涂層等來提高結(jié)的強(qiáng)度和束縛性能并降低縫線的組織伸拉。
本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案中還介紹了含有由6，6-二烴基-1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮制成的聚合物或聚合物鏈段的混合物和聚氧雜酯。
我們發(fā)現(xiàn)了一種新的合成聚合材料，是生物可吸收的，并可用于生產(chǎn)外科用器件，如縫線，帶針的縫線、模制器件，藥物擴(kuò)散基質(zhì)、涂層、潤滑劑等。本發(fā)明也研究了一種生產(chǎn)生物可吸收的聚合物和共聚物的方法。本發(fā)明的脂族聚酯為共聚物，含有化學(xué)式為
的第一重復(fù)單元，其中R1和/或R2為選自甲基、乙基和正丙基的烷基。R1和R2優(yōu)選為相同的烷基。目前優(yōu)選R1和R2為甲基。第二重復(fù)單元為選自乙交酯、丙交酯(左旋，右旋，左右旋(dc)和內(nèi)消旋)、3-甲基-1，4-二噁烷-2，5-酮、3，3-二乙基-1，4-二噁烷-2，5-酮、1，4-二噁烷-2-酮、1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、δ-戊內(nèi)酯、ε-癸內(nèi)酯、新戊內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、碳酸亞乙酯、1，3-二噁烷-2-酮、4，4-二甲基-1，3-二噁烷-2-酮、ε-己內(nèi)酯及其混合物的單體。目前第二重復(fù)單元優(yōu)選選自下式的化學(xué)式和兩個或多個化學(xué)式的結(jié)合，其中R是氫原子，甲基、乙基、正丙基和其混合物。
由6，6-二烴基-1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮衍生而得的重復(fù)單元的重量百分?jǐn)?shù)為約1wt％-約45wt％，最優(yōu)選為約5wt％-約30wt％。
本發(fā)明的聚合物也可以是統(tǒng)計(jì)無序共聚物、嵌段共聚物或鏈段嵌段共聚物、統(tǒng)計(jì)無序共聚物是通過將6，6-二烴基-1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮或其環(huán)狀二聚物與一個或多個內(nèi)酯單體共聚合而得的。利用6，6-二烴基-1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮的環(huán)狀二聚體能產(chǎn)生一種起始序列分布與利用6，6-二烴基1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮所得的共聚物不相同的統(tǒng)計(jì)無序共聚物。但由于在共聚物鏈之間發(fā)生基轉(zhuǎn)移作用，也有可能找到某種反應(yīng)條件，在這種反應(yīng)條件下由6，6-二烴基-1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮的環(huán)狀二聚物可生成與由6，6-二烴基-1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮生成的共聚物序列相同的共聚物。利用6，6-二烴基-1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮或是利用其環(huán)狀二聚物依賴于所需的聚合物微結(jié)構(gòu)和其物理性質(zhì)；一些情況下也許6，6-二烴基-1，4，-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮是最適合應(yīng)用的單體；在另一些情況下，也許環(huán)狀二聚物最適合。6，6-二烴基-1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮和一個或多個內(nèi)酯單體的統(tǒng)計(jì)無序共聚物優(yōu)選含約1wt％-約45wt％的6，6-二烴基-1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮的重復(fù)單元，最優(yōu)選含約5wt％-約30wt％的6，6-二烴基-1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮的重復(fù)單元。
鏈段嵌段共聚物是通過兩階段聚合反應(yīng)制備的。在第一階段，形成預(yù)聚物。在第二階段，預(yù)聚物與組成和預(yù)聚物的不同的單體共聚。如，預(yù)聚物由6，6-二烴基-1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮的均聚物或其環(huán)狀二聚物生成，然后與一個或多個丙交酯單體反應(yīng)。在25℃下的0.1g/dl的六氟異丙醇溶液中測定鏈段嵌段共聚物中的預(yù)聚物的固有粘度為約0.5-約2.5dl/g。鏈段嵌段共聚物的預(yù)聚物的含量是可以變更的；但一般標(biāo)準(zhǔn)是預(yù)聚物的重量百分比為約1-約99wt％。由于聚合物鏈之間發(fā)生酯基轉(zhuǎn)移作用，這些共聚物基本具有下式結(jié)構(gòu)(AB)x其中A是主要由下列化學(xué)式重復(fù)單元組成的嵌段物(block)
其中R1和/或R2是烷基，選自甲基、乙基和正丙基及其混合物；B是主要由選自乙交酯、丙交酯(左旋、右旋、左右旋(dl)和內(nèi)消旋)、3-甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮、3，3-二乙基-1，4-二噁烷-2，5-酮、1，4-二噁烷-2-酮、1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、δ-戊內(nèi)酯、ε-癸內(nèi)酯、新戊內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、碳酸亞乙酯、1，3-二噁烷-2-酮、4，4-二甲基-1，3-二噁烷-2-酮、ε-己內(nèi)酯及其混合物單體衍生的重復(fù)單元組成的嵌段物(block)。B優(yōu)選主要由具有選自下式化學(xué)式的重復(fù)單元組成
重復(fù)單元受到酯基轉(zhuǎn)移作用擾頻(Scrambled)的程度依賴于在兩個聚合階段中的反應(yīng)條件。一些反應(yīng)變量會影響酯基轉(zhuǎn)移作用的反應(yīng)程度，還包括溫度、反應(yīng)時間、催化劑及其濃度，單體與引發(fā)劑的克分子比，也就是鏈端濃度。
在本發(fā)明的另外的實(shí)施方案中，預(yù)聚物可由一個或多個包括6，6-二烴基-1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮或其環(huán)狀二聚體的丙交酯單體生成。然后在第二階段聚合反應(yīng)中，所得的預(yù)聚物與一個或多個其它的包括6，6-二烴基-1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮或其環(huán)狀二聚物的內(nèi)酯單體反應(yīng)。適合于共聚合的單體選自乙交酯，丙交酯(左旋，右旋，左右旋(dl)，內(nèi)消旋)，3-甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮、3，3-二乙基-1，4，-二噁烷-2，5-二酮、1，4-二噁烷-2-酮、1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，δ-戊內(nèi)酯、ε-癸內(nèi)酯、新戊內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯，碳酸亞乙酯、1，3-二噁烷-2-酮、4，4-二甲基-1，3-二噁烷-2-酮、ε-己內(nèi)酯及其混合物。用于共聚合作用的單體優(yōu)選選自乙交酯、L-丙交酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、內(nèi)消旋-丙交酯、1，4-二噁烷-2-酮、ε-己內(nèi)酯、1，3-二噁烷-2-酮、1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮和戊內(nèi)酯的內(nèi)酯單體。唯一需要合成的是含有6，6-二羥基1，4，-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮重復(fù)單元的共聚物，并且在鏈段嵌段共聚物中6，6-二烴基-1，4，-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮的含量小于總量的45％。通過改變6，6-二烴基-1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮或其環(huán)狀二聚物的量，能控制第二批軟化單體的預(yù)聚物的溶解性，使得預(yù)聚物能迅速溶解。此外，可通過以下因素將嵌段物(black)的長度控制在一定范圍內(nèi)確定發(fā)生在共聚物鏈之間的酯基轉(zhuǎn)移作用的反應(yīng)條件，在聚合反應(yīng)第二階段中預(yù)聚物與單體的重量比，催化劑濃度。改變這些參數(shù)，由這些共聚物制得的外科用器件便可獲得所需的抗斷強(qiáng)度以及吸收分布(profile)。一般標(biāo)準(zhǔn)是在25℃下的0.1g/dl的六氟異丙醇溶液中測定的預(yù)聚物的固有粘度為約0.5-約2.5dl/g。鏈段嵌段共聚物中的預(yù)聚物的量也是可以改變的，一般為共聚物總量的約1％-約99％。
本發(fā)明的共聚物可用現(xiàn)有技術(shù)中公知的常規(guī)共聚方法制備，如在US.4,653,497中公開的內(nèi)容。就鏈段嵌段共聚物而言，預(yù)聚物溶入其中，然后在有機(jī)金屬催化劑存在的情況下與熔化的內(nèi)酯單體在高溫下反應(yīng)。有機(jī)金屬催化劑優(yōu)選錫化合物，如2-乙基-己酸亞錫，是以定的克分子比存在于單體混合物中的，即單體總量與催化劑量的比優(yōu)選5,000∶1-80,000∶1。引發(fā)劑一般是鏈烷醇、1，2-乙二醇，含氧酸或胺，以一定的克分子比存在于單體混合物中，單體總量與引發(fā)劑量的比為400∶1-2,000∶1。共聚合反應(yīng)可在100℃-220℃下進(jìn)行，優(yōu)選160℃-200℃，直到生成了所需的共聚物為止；反應(yīng)時間一般不超過16小時。共聚合反應(yīng)也可在溫度不同的兩階段或多階段內(nèi)完成。如，將100℃-140℃的反應(yīng)溫度保持10分鐘至2小時，這樣可使預(yù)聚物完全溶解在熔化的共聚物單體中而不會發(fā)生太多的酯基轉(zhuǎn)移作用，然后將反應(yīng)溫度提高到180℃-200℃保持較長一段時間，一般是2-48小時。也可以用Jan Nieuwenh-uis在Clinical Materials，Vol.10，59-67，1992中介紹的利用溶液或懸浮液聚合方法來制備這些共聚物。
制備含6，6-二羥基-1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮重復(fù)單元的共聚物的優(yōu)選方法是聚合6，6-二羥基-1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮的環(huán)狀二聚物，將所得的聚[6，6-二烴基-1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮](PDAD)分離出來，然后在熔化狀態(tài)將這種聚合物與其它內(nèi)酯單體或與內(nèi)酯單體的混合物反應(yīng)。這種兩階段生產(chǎn)可作為兩個間斷的反應(yīng)或作為兩步驟在一個反應(yīng)釜中進(jìn)行。例如，6，6-二甲基-1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮在185℃下熔化聚合以2-乙基-乙酸亞錫作Lewis酸催化劑以二甘醇作引發(fā)劑。如果轉(zhuǎn)化程度足夠高了可將PDAD分離出來并進(jìn)行精制，可先將其溶入氯仿中，然后在過量的甲醇中沉淀聚合物進(jìn)行純化。利用吸濾器收集沉淀了的聚合物，然后在室溫下真空干燥。然后在相當(dāng)?shù)偷臏囟?00℃-140℃下，將PDAD溶入熔化的內(nèi)酯單體或內(nèi)酯單體的混合物中?？捎萌缫医货?、L-丙交酯、1，4-二惡烷-2-酮，ε-己內(nèi)酯或1，3-二惡烷-2-酮這樣的內(nèi)酯單體。在PDAD完全溶解得到一均質(zhì)溶液后，將反應(yīng)溫度升高至175℃-200℃。這種常規(guī)反應(yīng)的唯一例外是當(dāng)使用1，4-二惡烷-2-酮時，整個反應(yīng)的溫度保持在110℃。反應(yīng)時間依賴于所需共聚物的機(jī)械性能，所需的機(jī)械性能是部分由鏈段嵌段共聚物的微結(jié)構(gòu)以及在合成的第二階段中允許發(fā)生的酯基轉(zhuǎn)移作用的反應(yīng)程度所決定的。
本發(fā)明的共聚物可通過許多方法熔化制備，可生產(chǎn)出許多有用的器件。將這些共聚物注?；驂耗碇苽淇芍踩氲尼t(yī)學(xué)或外科器件，特別是傷口閉合器。優(yōu)選的傷口閉合器是外科鉗、外科釘和縫線固定器。
也可將共聚物擠壓為纖維。這樣制得的組絲可被制成縫線或結(jié)扎線，可用已知的方法裝其穿在外科手術(shù)針上，包裝起來并消毒。本發(fā)明的聚合物也可被拉長為多纖維的線，并編織成紗布(也可制成不是編織而成的被單)或者用在人體或動物體中作為輔助器件與其它模制結(jié)構(gòu)混合，在人體或動物體內(nèi)這種結(jié)構(gòu)具有令人滿意的高抗拉強(qiáng)度和柔韌性和/或延性?？蓪⒈景l(fā)明聚合物用于管子，包括用于動脈、靜脈或腸修復(fù)的管子，神經(jīng)傳導(dǎo)，腱縫接合。用于包扎和支撐表面擦傷的單子，特別是用于包扎重擦傷的或包扎受損傷了的或手術(shù)切除的皮膚和深層組織的單子。
共聚物也可被模制成薄膜，當(dāng)它被消毒后可用作防止粘連的材料。本發(fā)明的共聚物也可用溶劑澆鑄技術(shù)制備，特別適合于那些需要藥物擴(kuò)散基質(zhì)的應(yīng)用中。
更詳細(xì)地說，本發(fā)明的纖維、薄膜、模制物品的外科和醫(yī)學(xué)用途包括但并不限于下列織物、編織的或非編織的和模制的產(chǎn)品。
a.燙傷敷料b.疝補(bǔ)片(herria patches)c.加藥的敷料d.繃帶替代品e.紗布、織物、被單、氈或用于肝止血的紗布f.紗布繃帶g.動脈移植物或代用品h.皮膚表面用的繃帶i.外科結(jié)鉗j.矯形針、夾、螺釘和板k.鉗(如，用于靜脈腔的)l.釘m.鉤、鈕和夾子n.骨代用品(如人造下頜骨)o.子宮內(nèi)避孕器(如殺精子的器械)p.引流管或試管或毛細(xì)管
q.外科手術(shù)器械r.血管植入物或支持器s.血管盤t.用于腎和人工心肺機(jī)的體外管u.人造皮膚及其它v.導(dǎo)管在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明有的共聚物具有一定的結(jié)晶度和分子量，使得共聚物適于被擠壓成纖維或膜，或者適于被注模為外科器件。用X-射線衍射測量，共聚物的結(jié)晶度高于約10％，更優(yōu)選約25％較為有利，在外科器件的運(yùn)輸及存貯過程中會遇到高溫，而前述的結(jié)晶度能使共聚物在高溫下保持結(jié)構(gòu)完整。在25℃下的0.1g/dl的六氟異丙醇溶液測量的晶狀共聚物的固有粘度為約0.8-約4.0dl/g，較優(yōu)選為約1∶2-約2.0dl/g。固有粘度低于約0.8dl/g的共聚物一般缺乏外科器件所需的機(jī)械性能，固有粘度高于約4.0dl/g的共聚物在熔化過程中通常太粘。
制備好所需的共聚物后，可用本領(lǐng)域公知的常規(guī)方法制備用作外科縫線的細(xì)絲，這種細(xì)絲表現(xiàn)出作為外科縫線所不可缺少的性能。首先通過噴絲頭熔化擠出共聚物來制備細(xì)絲，使細(xì)絲形成分子取向，然后將有向纖維進(jìn)行熱處理以增強(qiáng)其工作性能。US 4,643,191，4,653,497和5,007,923詳細(xì)介紹了適于測定后面實(shí)施例中所介紹的單絲的機(jī)械和生物性能的檢測方法。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，共聚物也可用作縫線涂層等來增加縫線結(jié)的強(qiáng)度和束縛性能，并減少縫線的組織抻拉。常規(guī)的涂層生產(chǎn)方法可用于縫線的涂敷。優(yōu)選的涂敷方法是不斷拉著縫線通過含有約1-約20wt％的共聚物的溶液進(jìn)行涂敷。在垂直方向?qū)⒖p線拉過涂覆溶液，以保持均一涂覆量。然后將剛涂敷了的纖維連續(xù)拉過干燥管道，掛在一個靠發(fā)條發(fā)動的輪子上在室溫下真空干燥一夜。
由于編織的縫線具有振動性和強(qiáng)束縛性，因此這種涂層很適用于編織的縫線。涂層可用于單絲或編織的可吸收的或不可吸收的縫線。適用的可吸收的縫線可由天然得到的物質(zhì)包括腸線和膠厚制得，但并不僅限于腸線和膠厚，也可由合成的可吸收物質(zhì)包括乙交酯、L-丙交酯、ε-己內(nèi)酯和1，4-二噁烷-2-酮的均聚物和乙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯、ε-己內(nèi)酯、1，3-二噁烷-2-酮、1，4-二噁烷-2-酮，1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮和1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮的共聚物制得，但并不限于這些。適用的不可吸收的縫線可由包括絹絲、棉線和亞麻在內(nèi)但并不局限于此的天然的不可吸收的物質(zhì)制得，或由包括聚酯、聚酰胺(如，尼龍，尼龍6，尼龍66等)和聚烯(如聚乙烯和聚丙烯)在內(nèi)的但不局限于此的合成和不可吸收的物質(zhì)制得。
本發(fā)明的涂敷有共聚物的縫線是令人滿意的，因?yàn)樗鼈儽砻孑^光滑，因此便于外科醫(yī)生在外傷的合適位置上將縫線打結(jié)。此外，縫線可較容易地穿過身體組織由此減少組織損傷。與那些沒有用本發(fā)明的聚合物涂敷的縫線相比本發(fā)有的縫線具有上述優(yōu)點(diǎn)。在這個具體應(yīng)用中(縫線涂層)，利用包括在25℃下的0.1g/dl的HFIP溶液中測得的固有粘度為0.15dl/g-0.75dl/g的共聚物在內(nèi)的低分子量共聚物較好。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，6，6-二烴基-1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮的共聚物可用作涂敷外科手術(shù)針以利于手術(shù)針穿過組織。涂敷的量為使針表面的涂層厚度優(yōu)選為約2-約20微米，更優(yōu)選為約4-約8微米。如果針上的涂層厚度大于約20微米或小于約2微米，針就不能令人滿意地穿過組織。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，6，6-二烴基-1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮的共聚物可用作藥物擴(kuò)散基質(zhì)。共聚物與治療劑混合以形成這種基質(zhì)。與本發(fā)明共聚物結(jié)合的不同的治療劑有很多。治療劑通常借助本發(fā)明的藥物組合物給藥，藥物組合物包括但不限于以下藥物；抗感染藥如抗菌劑和抗病毒劑；鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)痛組合物；減食欲劑；驅(qū)蟲劑；抗關(guān)節(jié)炎藥；止喘藥；抗驚厥藥；抗抑郁藥；利尿藥；止瀉藥；抗組胺藥；消炎藥；抗偏頭痛制劑；止惡心藥；抗腫瘤藥；抗帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙藥；止癢藥；精神抑制藥；解熱藥；鎮(zhèn)靜藥；抗膽堿能藥；擬交感神經(jīng)藥；黃嘌呤衍生物，止血管制劑包括Ca通道阻滯劑和β受體阻滯劑，如心得樂和抗心律失常藥；抗高血壓藥；利尿藥；血管擴(kuò)張藥包括一般的冠狀血管、末稍血管和大腦血管擴(kuò)張藥；中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑；咳嗽和感冒藥；，包括減充血劑；激素如甾二醇和其他甾類化合物，包括皮質(zhì)甾類；安眠藥；免疫抑制劑；肌肉松馳藥；抗副交感神經(jīng)藥；精神興奮劑；鎮(zhèn)靜藥；和安定藥以及天然得到或基因工程蛋白質(zhì)，多糖糖蛋白或脂蛋白。
藥物擴(kuò)散基可口服、注射、皮下用藥、陰道用藥或肛門用藥?；|(zhì)可由一種或多種治療劑與共聚物混合配制而成。治療劑可以液體形式、被精細(xì)分離的固體或其它任何適當(dāng)?shù)奈锢硇问酱嬖??；|(zhì)一般可選的包括一種或多種添加劑，如稀釋劑、載體、賦形劑、穩(wěn)定劑等。
治療劑的用量依賴于所用的顆粒狀藥物和經(jīng)診斷的醫(yī)療條件。藥物的量一般為基質(zhì)重量的約0.001％-約70％，更一般為約0.001-約50％，最一般為約0.001％-約20％。
混入藥物擴(kuò)散基質(zhì)的共聚物的數(shù)量和類型根據(jù)藥物所需的釋放形式和使用量的不同而變化。產(chǎn)品可含有共聚物的混合物，使得所給的組合物具有所需的釋放形式或濃度。
在與體液接觸后，共聚物便逐漸分解(主要通過水解)并在一持續(xù)階段中伴發(fā)分散了的藥物的釋放。這能延長藥物有效量(0.0001mg/kg/小時-10mg/kg/小時)的釋放(超過1-5,000小時，優(yōu)選2-800小時)。有必要根據(jù)受治療者的情況、病痛的嚴(yán)重程度，開處方醫(yī)師的判斷等來開這種劑量的藥。
可在適合的體內(nèi)或體外模型中檢測藥物與共聚物的單個配方以得到所需的藥物釋放分布(profile)。如，一種藥物由一種共聚物配制，給動物口服。然后通過適合的方法監(jiān)測藥物釋放，如在特定時間取血樣，測定樣品中藥物的濃度。按照這種或相似的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員能配制成許多種配方。
為了獲得不是由共聚方法得到的新性能，可將本發(fā)明的共聚物和6，6-二烴基-1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮的均聚物一起混合，或者與其它可吸收的或不可吸收的聚合物混合。共聚物(即含兩種或多種重復(fù)單元的)包括統(tǒng)計(jì)無序，嵌段物(block)鏈段嵌段共聚物和接枝共聚物。適合的內(nèi)酯單體可選自但并不限于乙交酯，D-丙交酯，L-丙交酯、D，L-丙交酯，內(nèi)消旋-丙交酯、ε-己內(nèi)酯、1，4-二噁烷-2-酮、1，3-二噁烷-2-酮、1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮及其混合物。此外，6，6-二烴基-1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮可與如US 5,464,929(本文中引作對比文獻(xiàn))中公開的聚氧雜酯混合?；旌衔锟珊s1％wt-約99％wt的由6，6-二烴基-1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮或其環(huán)狀二聚體生成的脂族聚酯。
在本發(fā)明的另外的實(shí)施方案中，由6，6-二烴基-1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮或其環(huán)狀二聚物生成的聚合物也可用于形成聚氧雜酯。將US 5,464,929中公開的式VI的二醇(或聚二醇)、式V的脂族聚氧雜羧酸與由前述的形成一般具有如下化學(xué)式的聚合物的6，6-二烷基-1，4-二氧雜烷庚烷-2-酮或其環(huán)狀二聚物衍生的脂肪聚酯縮聚成聚氧雜酯。[(-C(O)-C(R3)(R4)-O-R5-O-C(R3)(R4)-C(O)-(O-R5)A-O)S(Q)B]WXII或[(-C(O)-C(R3)(R4)-O-R5-O-C(R3)(R4)-C(O)-O-R6)A-O)S([Q]P-O-)LG]WXIII其中R3和R4選自氫原子或含1-8碳原子的烷基，R5是含有2-12碳原子的亞烷基或下式的氧化烯基團(tuán)-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E-其中C為約2-約5的整數(shù)，D是約O-約2000的整數(shù)，優(yōu)選為0-12的整數(shù)，E為約2-約5的整數(shù)，當(dāng)D為0時E為2-12的整數(shù)；R6為含2-8亞甲基的亞烷基；A是1-約2000的整數(shù)，優(yōu)選1-約1000；B為1-n的整數(shù)，使得由6，6-二烴基-1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮或其環(huán)狀二聚物生成的脂族聚酯的數(shù)均分子量小于約100,000，優(yōu)選小于40,000；Q是由6，6-二烴基-1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮或其環(huán)狀二聚物生成的脂族聚酯，P為1-m的整數(shù)，使得下式物質(zhì)([Q]P-O-)LG的數(shù)均分子量小于約100,000，優(yōu)選小于40,000；G代表由含1-約200個羥基的醇中的羥基團(tuán)減去1-L個氫原子所得的殘基；L為約1-約200的整數(shù)；S為約1-約10,000的整數(shù)，優(yōu)選1-約1000的整數(shù)；W為約1-約1000的整數(shù)。G優(yōu)選為減去兩個羥基的二無醇?xì)埢?。這些聚合物形成無規(guī)共聚物或嵌段共聚物。
可將選自三功能或四功能多元醇，氧化羧酸，多元羧酸(或其酸酐)的偶合劑加入前述的二醇，脂族聚氧化羧酸和6，6-二烴基-1，4-diox-epan-2-硐中。加入偶合劑引起長鏈支化，能將熔化狀態(tài)下理想的性能賦予聚酯預(yù)聚物。適合的多功能偶合劑的實(shí)例包括三甲醇丙烷、甘油、季戊四醇、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、1，3，5-苯三酸，丙三羧酸，環(huán)戊烷四甲酸酐及其混合物。
發(fā)生膠凝作用之前偶合劑的加入量是所用偶合劑的類型和聚氧雜酯的聚合條件或加入偶合劑的預(yù)聚物的分子量的函數(shù)。以現(xiàn)有的或經(jīng)合成預(yù)處理的脂族聚氧雜酯的摩爾數(shù)計(jì)，加入的三功能或四功能偶合劑的量一般為約0.1-約10摩爾酸數(shù)。
本發(fā)明的聚合物、共聚物及其混合物可交聯(lián)以改善機(jī)械性能。交聯(lián)可通過加入偶合劑或照射(如γ-射線照射)完成。特別之處在于交聯(lián)可用于控制本發(fā)明所述的水膨脹性。
用下面的實(shí)施例介紹優(yōu)選實(shí)施方案，但并不限制本發(fā)明請求保護(hù)的范圍。實(shí)施例中所用的PMDP、PDS、PGA和PLA分別指聚合物、6，6-二甲基-1，4-三氧雜環(huán)庚烷-2-酮，1，4-二噁烷-2-酮，乙交酯和L-丙交酯。實(shí)施例1合成聚[6，6-二甲基-1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮]將1g(3.5mmol)的3，3，10，10-四甲基-1，5，8，12-四氧雜環(huán)正十四烷-7.14-二酮(TMD)(6，6-二甲基-1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮的環(huán)狀二聚物)和11μl(3.7μmol)的0.33M2-乙基-己酸亞錫甲苯溶液加入火焰干燥了的5ml安瓿瓶內(nèi)。將安瓿抽真空、用氮?dú)馇逑慈?。在整個聚合反應(yīng)中保持安瓿內(nèi)部的惰性氣氛。將反應(yīng)混合物在油浴中加熱至190℃并用磁化攪拌棒攪拌。將溫度在190℃-195℃保持3小時，然后降至160-165℃，保持約10小時。將聚[6，6-二甲基-1，4-三氧雜環(huán)庚烷-2-酮](PDMO)分離出來進(jìn)行鑒定。在25℃[C＝0.1g/dl)的六氟異丙醇中測定PDMD的固有粘度為0.87dl/g。在Fisher Johns儀器中測定PDMD樣品的熔點(diǎn)為58-63℃(未修正的)。300MHz質(zhì)子NMR(六氟異丙醇一倍半氧水合物(HFAD)/含氧苯(C6D6)，ppm)δ0.9[單譜線，6H]，3.25[單譜線，2H]，4.0[單譜線2H]，4.1[單譜線，2H]。利用300Hz質(zhì)子核磁共振光譜通過將位于PDMD的δ3.25上的和位于TDM的δ3.17上的亞甲基單譜線的面積積分，算出轉(zhuǎn)化百分?jǐn)?shù)為95％(摩爾百分?jǐn)?shù))。80℃下真空干燥約16小時后，剩余的TMD的量由5％(摩爾百分?jǐn)?shù))降至2.1％(摩爾百分?jǐn)?shù))。在氮?dú)鈨?nèi)20℃/min的條件下以差示掃描量熱法(DSC)測得PDMD樣品的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為-6℃，熔點(diǎn)為65℃。利用HFIP中的聚甲基丙烯酸酯(PMMA)標(biāo)準(zhǔn)物通過凝膠滲透色譜(GPC)確定PDMD的數(shù)均分子量為23000g/mol，重均分子量為58,000g/mol。實(shí)施例2合成聚[6，6-二甲基-1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮]將1.44g(5mmol)TMD和15μl(5μmol)的0.33M辛酸亞錫甲苯溶液加入經(jīng)火焰干燥了的5ml安瓿中。將安瓿抽真空以氮?dú)鉀_洗3遍；在整個聚合反應(yīng)中保持安瓿內(nèi)為惰性氣氛。在油浴中將反應(yīng)混合物加熱至190℃，并用磁化攪拌棒攪拌。將溫度在190℃-195℃保持1小時，然后降至100℃，保持約5小時。將PDMD分離出來，真空干燥32小時。在25℃下HFIP(C＝0.1g/dl)下測得PDMD的固有粘度為0.75dl/g。在Fisher Johns儀器中測得PDMD樣品的熔點(diǎn)為85-92℃(未修正的)。利用300Hz質(zhì)子核磁共振光譜測得轉(zhuǎn)化百分?jǐn)?shù)為73％(摩爾百分?jǐn)?shù))。實(shí)施例3提純聚[6，6-二甲基-1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮]用乙醚在Soxhelet提取器中將實(shí)施例2的聚合物提取2天，除去未反應(yīng)的單體。將提取殘余物在50℃下真空干燥16小時?；厥?9％的聚合物。剩余的TMD的量降至1.4mol％，在25℃下HFIP(C＝0.10g/dl)中測得其固有粘度增至1.1dl/g。用DSC在20℃/min、氮?dú)庵袦y得這種PDMD樣品的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為-6℃，熔點(diǎn)為64℃。用HFIP中的PMMA標(biāo)準(zhǔn)物通過GPC確定PDMD的數(shù)均分子量為22,000g/mol，重均分子量為64,000g/mol。實(shí)施例4合成聚[6，6-二甲基-1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮]將1g(3.5mol)的TMD和11μl(3.7μmol)的0.33M2-乙基-己酸亞錫甲苯溶液加入經(jīng)火焰干燥了的5ml安瓿內(nèi)。將安瓿抽真空，以氮?dú)鉀_洗三遍，在整個聚合過程中保持惰性氣氛。在油浴中將反應(yīng)混合物加熱至190℃，并用磁化攪拌棒攪拌。將溫度在190℃-195℃保持1小時，然后降溫至160-165℃，保持約23小時。25℃下在HFIP(C＝0.1g/dl)中測得粗PDMD的固有粘度為0.91dl/g。然后用Soxhelet提取器用乙醚提取聚合物24小時以除去未反應(yīng)的單體。將提取殘余物在50℃下真空干燥約16小時?；厥?6％的聚合物。經(jīng)提取的聚合物的固有粘度與原始聚合物相比并無改變，用300MHz質(zhì)子核磁共振光譜測得殘余TMD的量為0.3mol％。用DSC在20℃/min氮?dú)庵袦y得PDMD樣品的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為-8℃，熔點(diǎn)為77℃。通過GPC用HFIP中的PMMA標(biāo)準(zhǔn)物確定PDMD的數(shù)均分子量為29,000g/mol，重均分子量為74,000g/mol。實(shí)施例5試管內(nèi)水解實(shí)施例1和2的聚合物的試管內(nèi)吸收速度是如下測定的各樣品100mg，放入含100ml磷酸緩沖鹽水(0.2M磷酸，pH7.27)的瓶子中，蓋緊瓶蓋，將其浸入50℃的水浴中。保溫3個月后，約30wt％的PDMD樣品被吸收。
此外，用300Hz質(zhì)子核磁共振光譜監(jiān)測聚合反應(yīng)的反應(yīng)過程來研究實(shí)施例3的聚合物的水解。95℃下聚合物懸浮在無緩沖的D2O中。115小時后，PDMD全部水解成相應(yīng)的含氧酸。在水解的中間階段，可以觀察到水溶的低聚物發(fā)生明顯的聚集。
權(quán)利要求
1 一種共聚物，含有化學(xué)式如下的第一重復(fù)單元
其中R1和R2為選自為甲基、乙基和正丙基的烷基團(tuán)；并含有由選自乙醇酸、乳酸、乙交酯、丙交酯(左旋、右旋、左右旋(dl)和內(nèi)消旋)、3-甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮、3，3-二乙基-1，4-二噁烷-2，5-酮、1，4-二噁烷-2-酮，1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、δ-戊內(nèi)酯、ε-癸內(nèi)酯、新戊內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、碳酸亞乙酯、1，3-二噁烷-2-酮、4，4-二甲基-1，3-二噁烷-2-酮，ε-己內(nèi)酯的單體及其混合物生成的第二重復(fù)單元，第一重復(fù)單元的量小于共聚物總量的45wt％。
2 如權(quán)利要求1所述的共聚物，其中R1和R2是相同的烷基。
3 如權(quán)利要求2所述的共聚物，其中第二重復(fù)單元具有選自下式的化學(xué)式
以及上述化學(xué)式中兩個或多個的組合，其中R是氫原子或甲基。
4 如權(quán)利要求3所述的共聚物，其中共聚物選自a)一種共聚物，含有第一重復(fù)單元預(yù)聚物的反應(yīng)產(chǎn)物，共聚物的余下部分為第二重復(fù)單元，b)一種無規(guī)共聚物，含有第一重復(fù)單元和第二重復(fù)單元；c)一種共聚物，含有第二重復(fù)單元預(yù)聚物的反應(yīng)產(chǎn)物，共聚物的余下部分為第一重復(fù)單元；和d)一種共聚物，含有包含少于45wt％的第一重復(fù)單元和多于55wt％的第二重復(fù)單元預(yù)聚物的反應(yīng)產(chǎn)物，共聚物的余下部分為第二重復(fù)單元。
5 如權(quán)利要求1所述的共聚物，其中共聚物是含有少于45wt％的第一重復(fù)單元和多于55wt％的第二重復(fù)單元的預(yù)聚物的反應(yīng)產(chǎn)物，共聚物的余下部分為第二重復(fù)單元。
6 一種外科器件，由第一重復(fù)單元和第二重復(fù)單元組成，第一重復(fù)單元化學(xué)式為
其中R1和R2為選自甲基、乙基和正丙基的烷基，第二重復(fù)單元由選自乙醇酸、乳酸、乙交酯、丙交酯(左旋、右旋、左右旋(dl)、內(nèi)消旋)，3-甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮、3，3-二乙基-1，4-二噁烷-2，5-酮、1，4-二噁烷-2-2酮、1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、δ-戊內(nèi)酯、ε-癸內(nèi)酯、新戊內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、碳酸亞乙酯、1，3-二噁烷-2-酮、4，4-二甲基-1，3-二噁烷-2-酮、ε-己內(nèi)酯的單體及其混合物生成，第一重復(fù)單元的量小于共聚物總量的45wt％。
7 如權(quán)利要求6所述的外科器件，其中外科器件選自；縫線、結(jié)扎線、系帶、針、螺釘、夾、板、薄膜、醫(yī)用敷料、疝補(bǔ)片、(hernia patches)紗布、篩孔、織物、氈、外科紗布、外科釘、止血鉗、外科結(jié)鉗、鉤、鈕、夾子、骨代用品和血管植入管。
8 一種涂敷有共聚物的縫線，共聚物由第一重復(fù)單元和第二重復(fù)單元組成，第一重復(fù)單元化學(xué)式為
其中R1和R2為選自甲基、乙基和正丙基的烷基，第二重復(fù)單元由選自乙醇酸、乳酸、乙交酯、丙交酯(左旋、右旋、左右旋(dl)、內(nèi)消旋)，3-甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮、3，3-二乙基-1，4-二噁烷-2，5-酮、1，4-二噁烷-2-酮、1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮同、δ-戊內(nèi)酯、ε-癸內(nèi)酯、新戊內(nèi)酯、δ-丁內(nèi)酯、碳酸內(nèi)酯、1，3-二噁烷-2-酮、4，4-二甲基-1，3-二噁烷-2-酮、ε-己內(nèi)酯的單體及其混合物生成，第一重復(fù)單元的量小于共聚物總量的45wt％。
9 一種外科器件，至少一部分是由至少一個第一聚合物和一個第二聚合物組成的聚合混合物形成的，第一聚合物選自由乙醇酸、乳酸、乙交酯、L-丙交酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、內(nèi)消旋-丙交酯、1，4-二噁烷-2-酮、1，3-二噁烷-2-酮、4，4-二甲基-1，3-二噁烷-2-酮、ε-己內(nèi)酯、1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮的單體及其組合物制得的均聚物和共聚物(包括嵌段共聚物和接枝共聚物)；第二聚合物具有如下化學(xué)式的第一重復(fù)單元
其中R1和R2為選自甲基、乙基和正丙基的烷基團(tuán)；并含有可選的由選自乙醇酸、乳酸、乙交酯、丙交酯(左旋、右旋、左右旋(dl)和內(nèi)消旋)、3-甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮、3，3-二乙基-1，4-二噁烷-2，5-酮、1，4-二噁-2-酮、1，4-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮、δ-戊內(nèi)酯、ε-癸內(nèi)酯、新戊內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、碳酸亞乙基、1，3-二噁烷-2-酮、4，4-二甲基-1，3-二噁烷-2-酮、ε-己內(nèi)酯的單體及其組合物生成的第二重復(fù)單元，第一重復(fù)單元的量小于共聚物總量的45wt％。
10 一種具有選自下式化學(xué)式的聚氧雜酯，[(-C(O)-C(R3)(R4)-O-R5-O-C(R3)(R4)-C(O)-(O-R6)A-O)S(Q)B]WXII和[(-C(O)-C(R3)(R4)-O-R5-O-C(R3)(R4)-C(O)-(O-R6)A-O)S([Q]P-O-)LG]WXIII其中R3和R4選自氫原子或含1-8碳原子的烷基，R5是含有2-12碳原子的亞烷基或下式的氧化烯基團(tuán)-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E- IV其中C為約2-約5的整數(shù)，D是約O-約2000的整數(shù)，E為約2-約5的整數(shù)，當(dāng)D為0時E為1-12的整數(shù)；R6為含2-8亞甲基的亞烷基；A是1-約2000的整數(shù)；B為1-n的整數(shù)，使得Q的數(shù)均分子量小于約100,000；Q是具有至少一個化學(xué)式如下的第一重復(fù)單元的脂族聚酯
其中R1和R2是選自甲基、乙基和正丙基的烷基；P為1-m的整數(shù)，使得下式物質(zhì)([Q]P-O-)LG的數(shù)均分子量小于約100,000；G代表由含1-約200個羥基的醇中的烴基團(tuán)減去1-L個氫原子所得的殘基；L為約1-約200的整數(shù)；S為約1-約1,000的整數(shù)；W為約1-約1000的整數(shù)。
全文摘要
本發(fā)明提供了多種共聚物，含有化學(xué)式為(I)的第一重復(fù)單元，其中R
文檔編號A61L27/18GK1166505SQ9710965
公開日1997年12月3日 申請日期1997年3月15日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月15日
發(fā)明者R·S·比茲維達(dá), S·C·阿諾德, C·L·埃斯 申請人:伊西康公司