專利名稱：：眼用復(fù)方妥布霉素混懸液的制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明與眼用藥物制劑有關(guān)，更具體地說(shuō)是關(guān)于眼用混懸液藥物制劑的生產(chǎn)技術(shù)。目前國(guó)內(nèi)眼用藥物市場(chǎng)主要是以氯霉素、紅霉素為主的抗菌藥和醋酸可的松(混懸劑)、醋酸地塞米松(溶液)為主的激素類抗炎藥，品種單一，劑型落后，缺乏用于殺菌抗炎的復(fù)方制劑。妥布霉素和地塞米松的復(fù)方眼用混懸液，其特點(diǎn)是將殺菌和抗炎集于同一治療過(guò)程，這在眼部嚴(yán)重感染，尤其是眼科手術(shù)后的恢復(fù)過(guò)程中具有十分重要意義。該制劑已由美國(guó)愛爾康(ALCON)公司生產(chǎn)，商品名為點(diǎn)必舒(TOBRADEX)，1995年2月已進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)。該制劑用于治療嚴(yán)重型角膜炎、結(jié)膜炎、青光眼及白內(nèi)障等手術(shù)后的殺菌消炎，應(yīng)用面廣，療效確切，由于工藝技術(shù)等方面原因，國(guó)內(nèi)至今尚未開發(fā)，主要依賴進(jìn)口。國(guó)內(nèi)眼用混懸液制劑的制備方法已有很多報(bào)道?；鞈乙旱奶攸c(diǎn)主要表現(xiàn)在顆粒大小和分散度等方面，因此制備混懸液制劑的關(guān)鍵在于在制備和貯存混懸液的過(guò)程中，如何確保被分散物質(zhì)的微晶晶型和顆粒大小不發(fā)生變化，并保持在介質(zhì)中均勻分散不結(jié)塊。常規(guī)的方法是在消毒過(guò)程中邊加熱邊振蕩。如醋酸可的松的制備，醋酸可的松有五種晶型，晶型I、III在干燥狀態(tài)下都很穩(wěn)定，但在水中，特別在濕熱的混懸液中，即迅速變成含水的晶型V，若靜止不動(dòng)，則可結(jié)成塊餅，故在加熱滅菌(100℃、30分鐘)過(guò)程中要采取邊振蕩邊滅菌的操作工藝去避免結(jié)塊現(xiàn)象發(fā)生，這種方法不易操作，而且難以確保產(chǎn)品質(zhì)量。對(duì)于復(fù)方妥布霉素混懸液的制備，其中地塞米松微晶，在濕熱液體中(100℃)，尤其容易改變晶型。晶體迅速長(zhǎng)大成針狀或成簇狀或結(jié)成巨大晶體，用振蕩法無(wú)法解決其晶型變化問(wèn)題，這可能也是國(guó)內(nèi)至今未開發(fā)出此類制劑的原因之一。另外，在該制劑處方中的妥布霉素，受熱也容易分解，所以現(xiàn)有生產(chǎn)混懸液制劑的方法不能直接用于生產(chǎn)眼用復(fù)方妥布霉素混懸液。本發(fā)明的目的在于提供一種操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，易于工業(yè)生產(chǎn)的復(fù)方妥布霉素混懸液的生產(chǎn)技術(shù)。本發(fā)明所研制的眼用妥布霉素混懸液，包含有妥布霉素、地塞米松等藥效成份和依地酸二鈉、氯化鈉、新潔爾滅、增稠劑及濕潤(rùn)劑等輔料組分。本發(fā)明選用了粘度為800～1200厘泊的羧甲基纖維素鈉作增稠劑，以吐溫-80為濕潤(rùn)劑。羧甲基纖維素鈉在組分中的含量(重量％)為0.5～1.0％，而吐溫-80為0.1～0.3％。本發(fā)明制備工藝的關(guān)鍵在于依據(jù)制劑組分特性，以不同方法分別滅菌處理，爾后再混制成混懸液，首先作為主要組分之一的地塞米松，在濕熱溶液中很容易改變晶型，但我們研究發(fā)現(xiàn)地塞米松在干燥條件下受熱，其晶型卻非常穩(wěn)定。本發(fā)明根據(jù)地塞米松微晶熔點(diǎn)高(225℃)的特性，將地塞米松在高溫下(160℃)作干熱滅菌，解決了地塞米松在濕熱下易改變晶型的難題。另外，用2537A波長(zhǎng)紫外光照射的干法滅菌或用2-2.5兆拉德輻射方法滅菌也可以達(dá)到相同目的，地塞米松在干燥條件下均能保持穩(wěn)定的晶型。對(duì)于妥布霉素，本發(fā)明則采用除菌濾膜過(guò)濾滅菌方法，避免了妥布霉素的受熱分解問(wèn)題。至于其他輔料則仍采用常規(guī)的滅菌方法。本發(fā)明提出的制取眼用復(fù)方妥布霉素混懸液的生產(chǎn)工藝是經(jīng)精制的增調(diào)劑羧甲基纖維素鈉、濕潤(rùn)劑吐溫-80及其他輔料，按組方配成水溶液，以常規(guī)方法在100℃下加熱消毒后冷卻備用。粉狀的地塞米松用干法滅菌。它可以在干燥狀態(tài)下用于熱法滅菌或用2537波長(zhǎng)的紫外光照射滅菌或選用2-2.5兆拉德輻射滅菌。其優(yōu)選的方法是在160℃下干熱法滅菌。滅菌后的地塞米松冷卻后和吐溫-80混合均勻。妥布霉素則以注射用水配成溶液后，用除菌濾膜過(guò)濾滅菌，再用硫酸調(diào)節(jié)pH至3-4。接著與羧甲基纖維素鈉等其他輔料溶液混合均勻后，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)混合液pH至5-6，再與地塞米松混合組分混合均勻，得到本發(fā)明所述的限用混懸液。如此制成的眼用復(fù)方妥布霉素混懸液，其產(chǎn)品質(zhì)量符合美國(guó)藥典規(guī)定的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)。混懸液型藥劑是指不溶性固體藥物顆粒分散在液體中所形成的非均相分散體系。混懸液中的微粒一般在1微水以上，眼用混懸液中的顆粒要求90％在15微米以下，最大不超過(guò)50微米?；鞈乙褐械奈⒘?yīng)細(xì)微均勻，沉降緩慢。其沉降速度應(yīng)不影響劑量的正確量取。微粒下沉后不結(jié)塊，稍加振搖即能均勻分散，在長(zhǎng)期貯存中粒子大小保持不變，不太粘稠，易于傾倒，而且有較好的再懸性。為表明本發(fā)明的進(jìn)步性，我們選用美國(guó)愛爾康公司生產(chǎn)的點(diǎn)必舒眼用混懸液作為對(duì)照品進(jìn)行顆粒細(xì)度、混懸液微粒的沉降率和再懸性測(cè)定。1.顆粒細(xì)度測(cè)定，按中國(guó)藥典(95年版附錄1)規(guī)定的方法測(cè)定取供試品，強(qiáng)力振搖后，立即取出適量，相當(dāng)于主藥10微克，于320-400倍顯微鏡下檢視，不得有超過(guò)50μm的顆粒，然后確定4-5個(gè)視野計(jì)數(shù)，含15μm以下的顆粒不得少于90％。按上述方法，本發(fā)明和對(duì)照品均未發(fā)現(xiàn)大于15μm的顆粒，且顆粒分散均勻，無(wú)成簇或結(jié)塊。2.混懸液微粒的沉降測(cè)定是依據(jù)《藥劑學(xué))》(中國(guó)藥科大學(xué)編，379頁(yè))中提供的沉降容積法測(cè)定，即測(cè)定沉降物的容積比來(lái)比較混懸劑的穩(wěn)定性，評(píng)價(jià)助懸劑的效果，其方法系將一定量的混懸劑置于直徑相同的量筒中充分?jǐn)嚢杌靹?，記下混懸劑的原始高?Ho)，然后靜置，隔一定時(shí)間后觀察澄清液與沉降物界面的界限，記下沉降面不再改變時(shí)的沉降物高度(Hu)。則Hu/Ho的比值稱為沉降容積比。沉降容積比愈大，表示混懸劑愈穩(wěn)定。本發(fā)明采用內(nèi)徑2.0cm，高3.0cm平底的玻璃瓶，裝入高20mm(Ho)的混懸液，放置24hr后澄清液與沉淀物界面清晰，沉降面不再改變，測(cè)量沉降物的高度(Hu)結(jié)果見表1，表1，本發(fā)明與對(duì)照品沉降容積比比較批次本發(fā)明對(duì)照品123平均值Hu(mm)2.12.02.22.10.8Hu/Ho0.1050.10.110.1050.03</table></tables>從表1數(shù)據(jù)表明本發(fā)明的沉降容積比大于對(duì)照品，說(shuō)明本發(fā)明產(chǎn)品穩(wěn)定性好于對(duì)照品。3.再懸性比較?；鞈乙红o置后發(fā)生沉淀，但應(yīng)易于搖勻，不能結(jié)塊。我們用電動(dòng)振蕩器對(duì)靜置后有沉淀的混懸液進(jìn)行振蕩，直至混懸液均勻，用沉淀轉(zhuǎn)為均勻混懸液所需振蕩時(shí)間表示混懸液再懸性的好壞，結(jié)果見表2。表2本發(fā)明與對(duì)照品再懸性比較<>從表2數(shù)據(jù)表明本發(fā)明產(chǎn)品的再懸性好于對(duì)照品。下面再用一個(gè)實(shí)際例子對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。制劑的組方為妥布霉素0.3％，地塞米松0.1％、依地酸二鈉0.05-0.2％、氯化鈉0.5-1.0％、吐溫-80、0.1-0.3％、羧甲基纖維素鈉(800-1200厘泊)0.5-1.0％新潔爾滅0.01％。包括羧甲基纖維素鈉、吐溫-80在內(nèi)的輔料，按組方配成水溶液，以常規(guī)方法在100℃下，加熱消毒滅菌30分鐘，冷卻備用。粉狀的地塞米松在160℃高溫干熱滅菌3小時(shí)，冷卻后與吐溫-80混合均勻。妥布霉素以注射用水配成溶液用除菌濾膜過(guò)濾滅菌，再用硫酸調(diào)節(jié)pH至3-4，接著與羧甲基纖維素鈉及其他輔料溶液混合均勻后，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)混合液pH至5-6再與地塞米松混合組分混合均勻，即為本發(fā)明眼用混懸液成品，用密封容器保存。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于輔料、地塞米松和妥布霉素分別用三種不同的方法滅菌后，再依次進(jìn)行混合，調(diào)節(jié)pH，克服了地塞米松濕熱改變晶型與妥布霉素受熱分解的難題，提高了制劑的穩(wěn)定性。下面再列舉幾個(gè)實(shí)例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，當(dāng)然并不局限在這幾個(gè)實(shí)例。實(shí)施例一用干熱空氣滅菌法處理地塞米松微晶制備混懸液干熱空氣滅菌法是通過(guò)提高空氣的溫度，使物品長(zhǎng)時(shí)間高受熱而達(dá)到滅菌效果。由于地塞米松微晶不適宜于濕熱滅菌，并因其熔點(diǎn)高(225℃)，在熔點(diǎn)以下不分解的特點(diǎn)，選用干熱滅菌法。(1)將地塞米松微晶0.5g置于干凈玻璃平皿中，于烘箱中160℃加熱3.5hr，自然冷卻。(2)將2.5g精制羧甲基纖維素鈉溶于注射用水中，加入5％新潔爾滅1ml，混勻，然后稱取NaCl4g，依地酸二鈉0.5g于少量水溶解后與前者混合，200目尼龍篩過(guò)濾，定容至400ml，100℃，30min濕熱滅菌，自然冷卻。(3)稱取1g吐溫-80置小燒杯中，加30ml水溶解，100℃，30min濕熱滅菌，自然冷卻。(4)稱取908μ/mg的妥布霉素原粉1.65g，溶于30ml水中，用稀硫酸調(diào)pH3-4，用0.22μ除菌濾膜過(guò)濾，濾液與(2)中混合液混合均勻，然后用稀NaoH調(diào)pH至5-6。(5)將地塞米松與吐溫-80置無(wú)菌研缽中研磨，混勻后加入(4)中的混合組分混勻，定容至5000ml，邊攪拌邊分裝。該法制備的混懸液各項(xiàng)指標(biāo)均能達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，地塞米松含量不會(huì)因高溫處理而減少，滅菌效果好，混懸液顆粒大小和晶型不發(fā)生改變，分散性好。實(shí)施例二用輻射滅菌法處理地塞米松微晶制備混懸液。(1)將地塞米松微晶0.5g用鈷-60(60℃)照射，劑量為2.5×106拉德。(2)將4.0g羧甲基纖維素鈉溶于注射用水中，加入5％新潔爾滅1ml，混勻，然后稱取Nacl4g，依地酸二鈉0.5g，于少量水中溶解后，再與前者混合，200目尼龍網(wǎng)過(guò)濾，定容至400ml，100℃，30min濕熱滅菌，自然冷卻。(3)稱量0.5g吐溫-80置小燒杯中，加30ml水溶解，100℃，30min濕熱滅菌，自然冷卻。(4)稱取908μ/mg的妥布霉素，原粉1.65g溶于30ml水中，用稀硫酸調(diào)pH3-4，用0.22μ除菌濾膜過(guò)濾，濾液與(2)中的混合液混合均勻，然后用NaoH調(diào)pH至5-6。(5)將地塞米松與吐溫-80置無(wú)菌研缽中研磨，混勻后加入(4)中的混合組分混勻，定容至500ml，邊攪拌邊分裝。該法制備的混懸液各項(xiàng)指標(biāo)均可達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，地塞水松含量不會(huì)因輻射而發(fā)生變化。晶型和大小也不發(fā)生改變，滅菌效果也較好。實(shí)施例三用紫外線滅菌法處理地塞米松微晶制備混懸液紫外線廣泛用于空氣滅菌和表面滅菌，由于其穿透力弱，故不常用于固體粉末滅菌。但在本例中，將地塞米松攤成薄層，置于封閉的紫外燈箱中，距紫外燈(2357)30厘米，長(zhǎng)時(shí)間照射(2hr以上)，仍可達(dá)到殺菌的目的。(1)將地塞米松微晶0.5g在干凈平皿中攤成薄層，置于封閉的紫外燈箱中，距紫外燈(2357)30厘米，照射5hr。(2)將3.5g精制羧甲基纖維素鈉溶于注射用水中，加5％新潔爾滅1ml?；靹?，然后稱取Nacl4g。依地酸二鈉0.5g，于少量水中溶解后，再與前者混勻，200目尼龍篩過(guò)濾，定容至400ml，100℃，30min濕熱滅菌，自然冷卻。(3)稱量0.75g吐溫-80置于小燒杯中，加30ml水溶解后，100℃，30min濕熱滅菌，自然冷卻。(4)稱取908μ/mg的妥布霉素原粉1.65g，溶于30ml水中，用稀硫酸調(diào)pH3-4。用0.22μ除菌濾膜過(guò)濾，濾液與(2)中的混合液混合均勻，然后與稀NaoH調(diào)pH至5-6。(5)將地塞米松和吐溫-80置無(wú)菌研缽中研磨，混勻后加入(4)中的混合組分混勻，定容至500ml，邊攪拌邊分裝。該法制備的混懸液各項(xiàng)指標(biāo)均能達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，該法滅菌效果好。對(duì)地塞米松晶型和顆粒大小均不產(chǎn)生影響。權(quán)利要求1.一種眼用復(fù)方妥布霉素混懸液的制法，其特征在于1-1.以羧甲基纖維素鈉為增稠劑，以吐溫-80為濕潤(rùn)劑以及其他輔料，按組分配成水溶液，在100℃下加熱消毒滅菌、冷卻；1-2.粉狀的地塞米松用干法滅菌后冷卻；1-3.把滅菌后的地塞米松和吐溫-80，混合均勻；1-4.妥布霉素以注射用水配成溶液后，用除菌濾膜過(guò)濾滅菌；1-5.用硫酸調(diào)節(jié)妥布霉素溶液pH至3-4，再與羧甲基纖維素鈉及其他輔料溶液混合均勻，并用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至5-6；1-6.把妥布霉素混合組分與地塞米松混合組分混合均勻得到所述的眼用復(fù)方妥布霉素混懸液。2.按照權(quán)利要求1所述混懸液的制法，其特征在于所說(shuō)的地塞米松干法滅菌方法，可選用160℃下干熱滅菌或用2537波長(zhǎng)的紫外光照射滅菌或選用2-2.5兆拉德輻射滅菌方法。3.按照權(quán)利要求1所述的混懸液的制法，其特征在于用于制備混懸液的增稠劑和濕潤(rùn)劑在組分中含量(重量％)為0.5-1.0的羧甲基纖維素鈉和0.01-0.3的吐溫-80。4.按照權(quán)利要求1和3所述的混懸液的制法，其特征在于作為增稠劑的羧甲基纖維素鈉的粘度為800～1200厘泊。全文摘要一種眼用復(fù)方妥布霉素混懸液的制法，是用于熱法或紫外光照射或輻射等方法對(duì)地塞米松作干法滅菌，用除菌濾膜對(duì)妥布霉素作過(guò)濾滅菌，爾后選用羧甲基纖維素鈉為增稠劑，以吐溫-80為濕潤(rùn)劑，混制成混懸液。防止了地塞米松在滅菌過(guò)程中，因濕熱而引起晶型變化，和妥布霉素受熱分解等弊端，制得的混懸液的顆粒大小，晶型及分散度均符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。產(chǎn)品的沉降穩(wěn)定性好，在長(zhǎng)期貯存中粒子大小保持不變，而且有較好的再懸性。文檔編號(hào)A61P27/02GK1164392SQ9710577公開日1997年11月12日申請(qǐng)日期1997年4月14日優(yōu)先權(quán)日1997年4月14日發(fā)明者馬晶,楊麗申請(qǐng)人:齊魯制藥廠