專利名稱：柔和的抗粉刺組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于局部抗粉刺治療的組合物。更具體地，本發(fā)明涉及將水楊酸和乳酸調(diào)至選定的pH并與適當?shù)妮d體混合，以治療成人粉刺和敏感性皮膚癥狀如并發(fā)粉刺的酒渣鼻。
背景技術(shù)：
傳統(tǒng)的粉刺藥物主要是為年青人市場配制的，即產(chǎn)品是為年輕的油性肌膚而設(shè)計的。經(jīng)受激素變化的年青人的肌膚狀況容易導(dǎo)致發(fā)作粉刺，并且因油性的皮脂腺分泌而加重粉刺。目前用于常見粉刺或“年青人粉刺”的治療方法被設(shè)計成使油性肌膚干燥，這通常是使用刺鼻的溶劑如揮發(fā)性醇類。盡管這對年青人來說是合適的，但是成人和患有敏感性皮膚病癥如酒渣鼻的人則發(fā)現(xiàn)常規(guī)產(chǎn)品難以忍受。這種難以忍受表現(xiàn)在使用時會導(dǎo)致刺痛或灼傷型過敏，并且常常會使治療中的粉刺狀況惡化。
“成年人粉刺”有多種致病的原因和機制，與一般的或年青人的粉刺的不同。主要的臨床差別包括各種有特點的激素模式，這些模式導(dǎo)致發(fā)病部位和損害類型的改變。在一般粉刺中，損害出現(xiàn)在年青人的鼻子周圍和前額部位，而成年人的病癥一般在下巴和緊挨下顎的頸部形成損害。在年青人粉刺中，典型的損害是(黑頭)粉刺，又稱“丘疹”。成年人易形成的損害主要是炎癥。
成年人和年輕婦女有不同的雄激素水平，這造成各種不同肌膚類型的油脂分泌有所不同。雄激素水平的差別可以方便地通過測量血清中游離硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)、黃體生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)的含量而測出。與女性年青人相比，患粉刺的成年婦女有相對較高的雄激素水平。
酒渣鼻是一種相當普遍的皮膚病癥，其特征是具有極易受刺激的敏感性皮膚。約從25-30歲開始，便開始出現(xiàn)更多的毛細血管擴張(蜘蛛狀靜脈)、發(fā)炎性丘疹、膿胞和小結(jié)。在最壞的情況下，會導(dǎo)致肉芽腫炎癥，并伴隨著皮膚的逐漸增厚和粗糙。很難治療由粉刺并發(fā)的酒渣鼻，因為在該組中易引起過敏和副作用，尤其當將已知的醇性溶液劑、洗液和凝膠施用在病人的皮膚上時。
由于上皮刺激而導(dǎo)致的刺激性毛囊炎是另一種敏感皮膚病癥，其表現(xiàn)為紅斑丘疹和毛囊膿胞。刺激性毛囊炎的反復(fù)發(fā)作有時被誤診為一般粉刺并用物理研磨劑和剝落劑進行治療，這就損害和惡化了最初的病癥。
在治療一般的或年青人粉刺中使用水楊酸是已知的。例如美國專利No.4,665,063描述，以阿斯匹林(乙酰水楊酸)局部治療一般粉刺；美國專利No.4,891,227描述，以墊施涂含水楊酸的、針對油性肌膚的抗粉刺產(chǎn)品。這些專利描述了目前本領(lǐng)域中的組合物，它們強調(diào)的是適合年青人粉刺的攻擊性化學(xué)或物理治療，而沒有考慮對成年人粉刺的合適性和/或?qū)θ岷托缘男枰?br> 美國專利No.4,800,197描述了水楊酸和陰離子?；撬猁}(taurate)表面活性劑的組合，尤其是與甲基椰?；谢撬?methyl cocoyl taurate)鈉和甲基油?；；撬徕c。美國專利No.5,296,476描述了將水楊酸和檸檬酸鈣組合后的具體使用情況。同樣，這些治療形式是為攻擊性的物理清洗而設(shè)計的，其中假設(shè)個體的指示物是正常的、年輕的和油性的皮膚。
目前已有的水楊酸形式易于使較干的成年人粉刺惡化，而且它們特別不適合用于那些具有敏感性皮膚癥狀如刺激性毛囊炎的人們。在患粉刺同時并發(fā)酒渣鼻的病人中，已知的水楊酸制劑也是幾乎不能忍受的。
已有技術(shù)還告訴人們，對年青人的患病皮膚使用乳酸。參見，例如美國專利No.3,879,537、4,234,599、和4,380,549，它們一般性地描述了使用α-羥基酸如乳酸和檸檬酸以滴定抗生素制劑的pH。這些抗生素療法認為，年青人粉刺與偶然的細菌感染(如在普通粉刺中發(fā)現(xiàn)的感染)有著主要的致病聯(lián)系。美國專利No.4,507,319描述使用乳酸以調(diào)節(jié)含2-羥基-辛酸或2-酮-辛酸的衍生物的組合物的pH；而美國專利No.4,330,531描述了一種含乳酸的殺菌組合物，它產(chǎn)生二氧化氯從而在普通粉刺上產(chǎn)生殺菌效果。
使用乳酸衍生物也是已知的。美國專利No.3,806,593公開了使用乳酸酯；而美國專利No.4,540,567公開了使用乳酸酯，尤其是乳酸乙酯。美國專利No.4,613,592和4,772,592也提到在含有硅油和C1-C4鏈烷醇的組合物中使用乳酸酯。
在治療普通粉刺的制劑中單獨使用水楊酸和乳酸是相關(guān)領(lǐng)域中眾所周知的，但是在本發(fā)明之前，沒有認識到乳酸-水楊酸組合可用于治療任何一種的粉劑。更重要的是，沒有認識到乳酸-水楊酸組合是柔和的并且適用于成年人粉刺和/或并發(fā)粉刺的敏感性肌膚。
事實上，已有技術(shù)的分析不鼓勵使用乳酸作為粉刺藥物，這些分析通過測量人們對稀釋的乳酸溶液的耐受程度而臨床評估敏感肌膚。P.Frosch和A.Kligman，A Method for Appraising the Stinging Capacity of Topically Ap-plied Substances，J.Soc.Cosmet.Chem.，Vol.28，PP197-209(1977年5月)。
基于這些考慮，在本領(lǐng)域中需要一種皮膚治療組合物，它可被患成年人粉刺和其他并發(fā)粉刺的敏感皮膚病癥的病人所忍受。因此，本發(fā)明構(gòu)思了至少下列目的。
發(fā)明目的本發(fā)明的一個目的是提供柔和的、用于局部治療成年人粉刺和并發(fā)粉刺的敏感皮膚的水楊酸組合物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種組合物，它含有水楊酸和乳酸，調(diào)節(jié)至選定的pH并置于合適的賦形劑中，從而提供一種柔和的局部使用的制劑，它適合用于那些患成年人粉刺和其他并發(fā)粉刺的敏感皮膚病癥的病人。
本發(fā)明的第三個目的是提供一種組合物，它含有一定含量的乳酸從而與一定含量的水楊酸一起具有協(xié)同效果，進而提高敏感肌膚對兩種組份的耐受程度同時又提供兩種組份的治療好處。
通過下列公開內(nèi)容，這些及其他目的將更為明顯。發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種用于治療成年人粉刺和并發(fā)粉刺的敏感皮膚的柔和的、局部使用的制劑，它含有約0.05-5％水楊酸；約0.5-15.0％乳酸；足夠的pH調(diào)節(jié)劑，將pH保持在約3.8-4.5；和保持活性組份水平、所需pH和柔和性的賦形劑。
該制劑可在多種不同賦形劑中進行制備。例如洗液例子可含有約6.5％丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯；約6.0％乳酸；約5.0％甘油；約3.0％氨水；約2.0％聚乙二醇40硬脂酸酯；約1.5％Steareth-2(聚乙二醇硬酯醇醚-2)(以下同)；約0.6％羥乙基纖維素；約0.6％黃原膠；約0.5％水楊酸；約0.2％羥苯甲酸甲酯；約0.2％EDTA二鈉；約0.2％乙酸維生素E和約0.3％從蘋果、葡萄、芒果、橘子和天竺葵的天然提取物。本發(fā)明的詳細描述一種本發(fā)明組合物含有水楊酸和乳酸，它們被調(diào)節(jié)至選定的pH范圍并混合在合適的賦形劑如洗液、霜劑、凝膠或其他可保持活性組份水平、所需pH和內(nèi)在柔和性的賦形劑中。在下列實施例中的一般和優(yōu)選范圍以重量百分比表示。
實施例1-洗液例子優(yōu)選范圍 一般范圍水楊酸 0.05-5.0％0.5-2.0％乳酸 0.5-15.0％5.0-10.0％甘油 0.1-10％ 0.5-6.0％丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯 0.5-10.0％2.0-8.0％聚乙二醇40硬脂酸酯 0.5-5.0％ 1.8-4.0％Steareth-2 0.2-3.0％ 1.0-2.5％黃原膠 0.1-1.0％ 0.25-0.7％羥乙基纖維素 0.1-1.0％ 0.25-0.7％EDTA二鈉 0.05-0.25％ 0.15-0.20％羥苯甲酸甲酯 0.1-0.3％ 0.20-0.25％30％氨水溶液適量將pH調(diào)至 pH3.8-4.5 pH4.15-4.25水 適量 加至100％在上述洗液例子中，甘油作為濕潤劑和增濕劑；丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯作為潤膚劑/增濕劑；聚乙二醇40硬脂酸酯和Steareth-2分別作為主要的和次要的乳化劑；黃原膠和羥乙基纖維素用于增稠；EDTA二鈉作為螯合劑以螯合任何導(dǎo)致褪色的金屬離子；羥苯甲酸甲酯用作防腐劑。氨水用于部分中和乳酸和水楊酸和將pH升至所需水平。其他合適的pH調(diào)節(jié)劑包括氫氧化鈉、氫氧化鉀和三乙醇胺。實施例2-霜劑例子優(yōu)選范圍 一般范圍水楊酸0.05-5.0％0.5-2.0％乳酸 0.5-15.0％5.0-10.0％甘油 0.1-5％ 0.5-4.0％丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯 0.5-8.0％ 2.0-6.0％Steareth-20 0.5-4.0％ 1.8-3.0％Steareth-2 0.2-2.5％0.8-2.0％黃原膠 0.1-1.0％0.25-0.6％羥乙基纖維素 0.1-1.0％0.25-0.6％十六烷醇 0.3-3.0％1.0-2.5％甘油單硬脂酸酯 0.5-4.9％0.9-3.5％EDTA二鈉 0.05-0.25％ 0.15-0.20％咪唑烷基脲 0.1-0.5％0.2-0.3％乙酸維生素E 0.05-0.2％ 01-0.2％30％氨水溶液適量將pH調(diào) pH3.8-4.5pH4.15-4.25水適量 加至100％在上述霜劑例子中，甘油、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、EDTA二鈉和氨水所起的作用與洗液例子中所述的相似。Steareth-20和Steareth-2分別作為主要的和次要的乳化劑；十六烷醇、甘油單硬脂酸酯、黃原膠和羥乙基纖維素都用于增稠；以及咪唑烷基脲(imidazolidinyl urea)用作防腐劑。實施例3-凝膠例子優(yōu)選范圍一般范圍水楊酸0.05-4.0％0.5-2.0％乳酸 0.5-12.0％4.0-9.0％EDTA二鈉 0.05-0.25％ 0.15-0.20％丙二醇0.5-9.0％ 2.0-6.0％羥乙基纖維素 0.3-2.0％ 0.4-1.5％植物提取物0.1-2.0％ 0.2-1.5％羥苯甲酸甲酯 0.1-0.3％ 0.20-0.25％30％氨水溶液適量將pH調(diào)至 pH3.8-4.5 pH4.15-4.25水 適量 加至100％在上述凝膠例子中，EDTA二鈉、羥乙基纖維素、羥苯甲酸甲酯和氨水所起的作用與洗液和霜劑中所述的作用相同或相似。丙二醇作為濕潤劑，而植物提取物(如甘菊提取物)用于增加柔和性。
上述實施例僅用于闡述目的，并不用于限制本發(fā)明。每個例子都根據(jù)下述的一般程序進行制備。在本發(fā)明范圍內(nèi)，本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員可以輕易地應(yīng)用本說明書提供的公開內(nèi)容，以開發(fā)出其他例子或其他合適的賦形劑。實施例4-各種制劑的制備為了制備本發(fā)明，在第一個容器內(nèi)將一定量的水與EDTA二鈉、乳酸、水楊酸進行混合，并用足量氨水使pH為4.15-4.25。該混合可在室溫下開始，但是由于中和反應(yīng)的放熱，批料溫度會上升約10°F。批料被緩慢地刮板式混合(sweep-mixed)約15分鐘，然后加熱至約175-180°F。
接著加入甘油(對于洗液和霜劑例子)并混合10-15分鐘。再慢慢地將羥乙基纖維素和其他增稠劑撒入混合物，并與將刮板(sweep)解開。研磨形成的批料(等價的劇烈的高剪切型混合也同樣有效)約1小時直至達到稠度均勻。然后再進行刮板式混合，讓任何被裹入的空氣在該第一相中升起。在第一個容器中的溫度被維持在約160-165°F。
在第二容器中，油相加上乳化劑在170-175°F下加熱并混合至稠度均勻。對于洗液，該步驟中的成分是丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、羥苯甲酸甲酯、Steareth-2和聚乙二醇40硬脂酸酯；對于霜劑，成分為丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、Steareth-20和Steareth-2；對于凝膠，成分為丙二醇和羥苯甲酸甲酯。讓形成的混合物(第二容器中)通過200微米的過濾網(wǎng)，隨后加至含有第一相的第一容器。
第一相(在第一容器中)在轉(zhuǎn)移過程中繼續(xù)研磨，在轉(zhuǎn)移操作結(jié)束后形成的批料再研磨約5分鐘。在研磨之后，批料緩慢地刮板式混合約10分鐘，然后冷卻至90-95°F。繼續(xù)緩慢混合并加入其他成分如維生素、植物提取物、額外的潤膚劑和油脂以適合特定的目標產(chǎn)品的變化。再加入香料。本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員會輕易理解，在該結(jié)束性步驟之中或之前，可引入其他成分以產(chǎn)生各種變化，這些都包括于本發(fā)明公開范圍之中。
從最終批料頂部和底部采集樣品給質(zhì)量保證實驗室，經(jīng)檢查以確定pH、粘度、比重、顏色、氣味和產(chǎn)品質(zhì)地都符合規(guī)格。如果pH還需要調(diào)節(jié)，可以精調(diào)批料至所需的pH范圍。最后，確認存在防腐劑，并分析檢查水楊酸水平是否處于所需的濃度水平。實施例5-使用調(diào)查本發(fā)明的制劑能很有效地治療成年人粉刺和并發(fā)粉刺的酒渣鼻/敏感皮膚，而不會刺激皮膚。該實施例總結(jié)了用上述洗液例子進行接受性研究的結(jié)果。所有的受試者都是女性，年齡為30-35。沒有一個參與者有油性皮膚，都是59％具有成年人粉刺或者因粉刺而加重的敏感皮膚，約33％具有粉刺酒渣鼻的某些特征。
目標包括在盲眼條件下，在上述代表特定婦女群的樣本中，對該產(chǎn)品的整體美感、接受性和感覺性作出評估，以確定這些女性對產(chǎn)品的感受是否與預(yù)期值一致。
研究設(shè)計包括8周面部試用，并定期通過電話回訪。該定量研究被劃分成5個地理上不同的地區(qū)，對于總共200個婦女，每個地區(qū)為40人。所有的原始數(shù)據(jù)都用SAS統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計分析。
結(jié)果表明，大多數(shù)受試者將該產(chǎn)品歸為喜愛類，并且對洗液的美容效果滿意。對她們皮膚的改善與受試者的客觀和主觀預(yù)期一致。非常重要的是，這些改善是在無任何刺激下發(fā)生的，盡管在該樣本中相當大比例的人有敏感皮膚。
總而言之，該制劑在治療成年人粉刺和并發(fā)粉刺的酒渣鼻/敏感皮膚是非常有效的，而且不發(fā)生不良的刺激。實施例6-臨床試驗還進行了廣泛的臨床試驗以評估洗液例子的有效性。該研究的受試者是按成年人粉刺和/或并發(fā)粉刺的敏感皮膚的頻繁發(fā)生而挑選。與實施例5相同，重點置于在不使皮膚干燥和受刺激的情況下治療粉刺病癥。
該研究是控制基線的為期6個月的試驗，在4、9、12、18和24周時評估面部肌膚。主要根據(jù)參與的皮膚專家所給出的臨床等級加以評估。小組成員每2周回到研究地點進行常規(guī)檢查。
全部受試者最初被分成2個亞組A組為成年人粉刺，而B組為粉刺酒渣鼻。這是為了評估本發(fā)明在這些皮膚敏感的人群(即酒渣鼻群)中產(chǎn)生不良反應(yīng)的可能性。4周后，沒有出現(xiàn)耐受性問題，也沒有對產(chǎn)品出現(xiàn)反應(yīng)。隨后將這些組別合并起來用于分析。
41位年齡為28-49歲的婦女(平均年齡為38.0±5.3)完成了24周的試驗程序。按Fitzpatrick標準皮膚類型I，II或III，挑選參與者。還要求最近有發(fā)粉刺或類似皮膚癥狀歷史。每個參與者都由醫(yī)師檢查以確定存在下列癥狀中的一種或多種1.毛囊丘疹-小的、針狀大小的凸起腫塊，并有毛囊刺激
2.丘疹-較大的紅色發(fā)炎損傷3.膿胞-凸起的、充滿膿汁的發(fā)炎腫塊4.黑頭-一種特殊類型的被填塞的毛孔，其覆蓋著黑頭并且稍凸起于皮膚表面此外，還通過記錄酒渣鼻特征，即因永久性膨脹的毛細管或毛細血管擴張而引起的皮膚的一般紅斑和擴散發(fā)紅。
測試產(chǎn)品是帶輕微柑橘香味的白色洗液。它含0.5％水楊酸和6.0％乳酸，pH為4.2-4.4。洗液裝在4個1盎司玻璃瓶中供應(yīng)。對于最初2周，試驗參與者被告知每天用一次，最好在晚上清洗好面部之后。2周后，在早晨和晚上使用洗液直至癥狀減輕。
收集對書面和口頭問題的測試結(jié)果。對原始數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析由顧問統(tǒng)計員進行。在分析中剔除不完整的數(shù)據(jù)，并用常規(guī)方法證實統(tǒng)計的顯著性。
絕大多數(shù)參數(shù)表明在最初4周中便有重大改善。下表顯示了對各參數(shù)的第一次重大改善的數(shù)據(jù)點；在中間改善的小組成員的百分比；以及在試驗程序結(jié)束時改善的小組成員的百分比。
參數(shù) 第一次改善 改善百分比 改善百分比(24周)毛囊丘疹 4周94％ 97％丘疹 4周94％ 97％阻塞的毛孔 4周79％ 97％總酒渣鼻 4周76％ 86％黑頭 4周57％ 86％擴散性發(fā)紅 9周48％ 80％膿胞 12周 100％ 100％產(chǎn)品被受試群(包括皮膚敏感者)很好地耐受，而且參與的皮膚專家在研究中沒有觀察到任何不良反應(yīng)。在酒渣鼻亞組中注意到顯著的改善，即粉刺減少而且與病癥有關(guān)的紅色面色的減輕。該臨床研究表明，本制劑能有效地治療敏感皮膚的粉刺和減少成年人粉刺的發(fā)作。
在回顧此處公開內(nèi)容的基礎(chǔ)上可以領(lǐng)會本發(fā)明的各種變化和替換形式。這些變化和添加情況被包括在權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明的范圍和主旨之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種用于治療成年人粉刺和并發(fā)粉刺的敏感皮膚的局部使用制劑，其特征在于，它含有(a)約0.05-5％水楊酸；(b)約0.5-15.0％乳酸；(c)足夠的pH調(diào)節(jié)劑，將pH保持在約3.8-4.5；和(d)用于保持活性組份水平和所需pH的賦形劑。
2.如權(quán)利要求1所述的局部使用制劑，其特征在于，含有約0.5-2％水楊酸和約5.0-10.0％乳酸。
3.如權(quán)利要求1所述的局部使用制劑，其特征在于，該pH調(diào)節(jié)劑將pH范圍保持在約4.0-4.4。
4.如權(quán)利要求1所述的局部使用制劑，其特征在于，pH調(diào)節(jié)劑選自氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀和三乙醇胺。
5.如權(quán)利要求1所述的局部使用制劑，其特征在于，該賦形劑選自洗液、霜劑和凝膠。
6.一種局部使用的抗粉刺制劑，其特征在于，含有(a)約0.5-2.0％水楊酸(b)約5.0-10.0％乳酸(c)約0.5-6.0％甘油(d)約2.0-8.0％丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(e)約1.8-4.0％聚乙二醇40硬脂酸酯(f)約1.0-2.5％Steareth-2(g)約0.25-0.7％黃原膠(h)約0.25-0.7％羥乙基纖維素(i)約0.15-0.2％EDTA二鈉(j)約0.20-0.25％羥苯甲酸甲酯(k)足量氨水以便將pH保持在3.8-4.5。
7.一種局部使用的抗粉刺制劑，其特征在于，含有(a)約0.5-2.0％水楊酸(b)約5.0-10.0％乳酸(c)約0.5-4.0％甘油(d)約2.0-6.0％丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(e)約1.8-3.0％Steareth-20(f)約0.8-2.0％Steareth-2(g)約0.25-0.6％黃原膠(h)約0.25-0.6％羥乙基纖維素(i)約1.0-2.5％十六烷醇(j)約0.9-3.5％甘油單硬脂酸酯(k)約0.15-0.2％EDTA二鈉(1)足量氨水以便將pH保持在3.8-4.5。
8.一種局部施用的抗粉刺制劑，其特征在于，含有(a)約0.1-2.0％水楊酸(b)約4.0-9.0％乳酸(c)約0.15-0.2％EDTA二鈉(d)約2.0-6.0％丙二醇(e)約0.4-1.5％羥乙基纖維素(f)約0.20-0.25％羥苯甲酸甲酯(g)足量氨水以便將pH保持在3.8-4.5。
9一種用于治療成年人粉刺和并發(fā)粉刺的敏感皮膚的局部使用制劑，其特征在于，含有(a)約6.5％丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(b)約6.0％乳酸(c)約5.0％甘油(d)約3.0％氨水(e)約2.0％聚乙二醇40硬脂酸酯(f)約1.5％Steareth-2(g)約0.6％羥乙基纖維素(h)約0.6％黃原膠(i)約0.5％水楊酸(j)約0.2％羥苯甲酸甲酯(k)約0.2％EDTA二鈉。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種局部使用的抗粉刺制劑，它含有水楊酸和乳酸，被調(diào)節(jié)至選定的pH并置于合適的賦形劑中。公開的制劑可供患成年人粉刺、酒渣鼻和并發(fā)粉刺的敏感皮膚的人使用。
文檔編號A61K8/365GK1148334SQ96190166
公開日1997年4月23日 申請日期1996年2月20日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月3日
發(fā)明者M·S·加里森, J·A·迪夫, J·J·蒂爾 申請人:雅芳產(chǎn)品股份有限公司