專利名稱：含有玻璃酸鈉的滴眼液及其制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥品技術(shù)領(lǐng)域，是一種主要治療干眼癥，也可以治療各種結(jié)膜炎、角膜炎、角膜潰瘍等各種眼病的滴眼液。干眼癥是一種更年期患者及老年人的常見病，嬰幼兒由于偏食造成維生素A缺乏也可出現(xiàn)干眼癥。干眼癥是因淚液、粘蛋白分泌不足造成的疾病，并且大多數(shù)患者易導(dǎo)致干眼性角膜炎及結(jié)膜炎等各種眼病，給患者造成許多痛苦。目前，我國醫(yī)藥市場尚未有專治干眼癥的藥品，臨床上一般僅采用維生素A、維生素D等口服藥進(jìn)行調(diào)理，最終仍達(dá)不到治療的效果。而玻璃酸鈉(英文SodiumHyaluronate，也稱透明質(zhì)酸鈉)具有極強(qiáng)的保濕性和潤滑性，國外的臨床資料已證明該藥物為治療干眼癥的首選藥物。
另外，目前治療眼病的眼藥水，由于其不能較長時間停留在眼皮內(nèi)，故而治療效果欠佳。雖然眼膏可較長時間停留在眼皮內(nèi)，但因其為半固體物，遮擋視線，因而只限于睡覺時使用，給患者帶來諸多不便。以往，制藥行業(yè)通過在滴眼液中添加增稠劑的作法來提高藥液的粘稠度，以達(dá)到使藥液在結(jié)膜囊內(nèi)停留時間延長，提高藥效之目的，同時還可使滴眼液的刺激性減低。所添加的常用增稠劑有甲基纖維素、聚乙烯醇及聚乙烯吡咯酮等。近幾年的研究結(jié)果表明，采用天然粘多糖玻璃酸鈉為增稠劑，所起到的效果是以上增稠劑所不可比擬的。玻璃酸鈉為一自動物組織中提取或經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵生產(chǎn)的高分子粘多糖，由D-葡萄醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖氨構(gòu)成的二糖單位有規(guī)律重復(fù)構(gòu)成的大分子鏈狀多糖，分子量為2.7～7.2×106。等空間距離的葡萄糖醛酸殘基上的羧基使它具有獨特的性質(zhì)，最突出的一點就是溶液具有高度的粘彈性，分子量越長，溶液粘度越高。加到滴眼液中的玻璃酸鈉不但起到了普通增稠劑的增稠效果，且由于玻璃酸鈉所構(gòu)成的滴眼液為一非牛頓流體，粘度可隨切變力的增加而急速下降，因而不會使眼感覺眨眼困難，有粘粘糊糊的感覺，而該點是上述增稠劑所不可避免的。更重要的是，國外動物藥理學(xué)和藥效學(xué)試驗研究表明，動物角膜上皮細(xì)胞表面存在著玻璃酸鈉結(jié)合點，以玻璃酸鈉為載體的滴眼液進(jìn)入眼內(nèi)后，通過玻璃酸鈉和結(jié)合點的結(jié)合，使藥液長時間的滯留于角膜上皮表面，其延長藥效的作用要比用其它增稠劑增稠的、粘度甚至高達(dá)其粘度數(shù)十倍的滴眼液所不能及的。
玻璃酸鈉是一個化學(xué)性質(zhì)較穩(wěn)定的大分子物質(zhì)，同大多數(shù)藥物相容，不產(chǎn)生理化反應(yīng)。已有許多實例證明玻璃酸鈉可同絕大多數(shù)的抗生素、激素、消炎鎮(zhèn)痛藥等配伍使用。
本發(fā)明的目的是提供一種主要治療干眼癥的滴眼液，也可以同抗生素、激素和其它抗菌藥以及癥狀緩解藥配成復(fù)方制劑，構(gòu)成一系列以玻璃酸鈉為載體的滴眼液系列，治療各種結(jié)膜炎、角膜炎、角膜潰瘍等多種眼病，具有療效強(qiáng)、刺激性小，并對眼部有極強(qiáng)的濕潤及潤滑作用，可有同時緩解癥狀之優(yōu)點；并提供本類滴眼液的制備方法。
本發(fā)明滴眼液配方的基本構(gòu)成是玻璃酸鈉、甘油、磷酸鹽緩沖對或硼酸鹽緩沖對、醋酸苯汞和蒸餾水，其中醋酸苯汞可用其它常用的防腐劑替代。該基本構(gòu)成本身即可配制成滴眼液，用于治療單純性干眼癥，可解除其癥狀和起到預(yù)防由于干眼癥所致的繼發(fā)性炎性感染。
根據(jù)需要還可在該基本構(gòu)成的基礎(chǔ)上，加如藥理活性物質(zhì)，如抗生素、激素、抗菌藥、抗病毒藥、縮瞳藥以及癥狀緩解藥。抗生素類如氯霉素、硫酸慶大霉素、硫酸新霉素、潔霉素、利福平等水溶液穩(wěn)定的各類抗生素；抗病毒藥如無環(huán)尿苷(阿昔洛韋)等；糖皮質(zhì)激素類如地塞米松磷酸鈉等水溶性抗炎激素；抗菌藥如氟哌酸、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星等喹唑酮類；縮瞳藥如鹽酸匹洛卡品等膽堿酯酶抑制劑；癥狀緩解藥如硫酸鋅、肝素以及羥甲唑啉等β受體阻斷劑；促損傷愈合藥如尿囊素、硫酸軟骨素等。
本發(fā)明滴眼液的配方及用量范圍是以100毫升滴眼液計，其中玻璃酸鈉0.05～0.5克，甘油0～3.0克，乙二胺四乙酸二鈉0.01～0.5克，磷酸緩沖對或硼酸緩沖對或鹽酸或氫氧化鈉適量以調(diào)節(jié)pH5.0～7.5，滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉0～0.9克，防腐劑0.002～0.2，其余是蒸餾水。需加活性成份時，其用量按照藥典的有關(guān)規(guī)定。
本發(fā)明滴眼液配方及用量是以100ml滴眼液計，甘油2.6克，硼砂0.03克，玻璃酸鈉0.05克，乙二胺四乙酸二鈉0.04克，新潔而滅0.004克，pH6.7本發(fā)明滴眼液配方及用量是以100ml滴眼液計，氯霉素0.25克，甘油2.4克，硼砂0.01克，玻璃酸鈉0.1克，乙二胺四乙酸二鈉0.02克，新潔而滅0.003克，pH6.5。
本發(fā)明滴眼液配方及用量是以100ml滴眼液計，阿昔洛韋0.01克，甘油2.6克，硼砂0.05克，玻璃酸鈉0.3克，乙二胺四乙酸二鈉0.04克，醋酸苯汞0.002克，pH7.6。
本發(fā)明滴眼液配方及用量是以100ml滴眼液計，硫酸慶大霉素500000單位，甘油2.2克，硼砂0.05克，玻璃酸鈉0.3克，乙二胺四乙酸二鈉0.02克，醋酸苯汞0.002克，pH6.3。
本發(fā)明滴眼液配方及用量是以100ml滴眼液計，硫酸新霉素300單位，地塞米松磷酸鈉0.1克，硼砂0.5克，玻璃酸鈉0.3克，乙二胺四乙酸二鈉0.3克，醋酸苯汞0.002克，pH7.6。本發(fā)明滴眼液配方及用量是以100ml滴眼液計，硫酸軟骨素3.0克，甘油2.6克，硼砂0.05克，玻璃酸鈉0.3克，乙二胺四乙酸二鈉0.03克，醋酸苯汞0.002克，pH7.6。
本發(fā)明滴眼液的制作方法，按本發(fā)明的滴眼液的配方及用量，將玻璃酸鈉浸入水中，使其溶解后備用。取硼砂、乙二胺四乙酸二鈉、醋酸苯汞、甘油等加熱溶解后，再加入活性藥物，若活性成份對熱不穩(wěn)定，可將溶液冷至較低溫度時在加入。溶解液冷至室溫時，加入玻璃酸鈉溶液，然后補(bǔ)加蒸餾水至體積，用0.2～0.5um的微孔濾膜除菌過濾，分裝后封口，即得到本發(fā)明滴眼液。
由于本發(fā)明滴眼液中添加了玻璃酸鈉，所以對眼部具有極強(qiáng)的濕潤和潤滑作用，并能改善組織的營養(yǎng)，可明顯緩解干眼癥的癥狀；藥液粘附力強(qiáng)，表面活性高，還可減輕藥物對眼部的刺激。由于本發(fā)明滴眼液具有一定的粘稠度，不遮擋視線，使用時可較長時間停留在結(jié)膜囊內(nèi)，并不很快流入鼻腔內(nèi)，也不易溢出眼皮，增加了藥液與眼接觸的面積和時間，所以其療效顯著提高。經(jīng)臨床試用，治療干眼癥效果顯著，治療沙眼、結(jié)膜炎、角膜潰瘍、眼球炎等各種疾病比不加玻璃酸鈉的滴眼液和各種眼膏的療效均好。
本發(fā)明實施例1.本發(fā)明滴眼液，以100ml滴眼液計，取氯霉素0.25克，甘油2.4克，硼砂0.01克，玻璃酸鈉0.1克，乙二胺四乙酸二鈉0.02克，新潔而滅0.003克，其余是蒸餾水，按照本發(fā)明所述方法制備，pH6.5。0.002克，其余是蒸餾水，按照本發(fā)明所述方法制備，pH7.6。
3.本發(fā)明滴眼液，以100ml滴眼液計，硫酸慶大霉素500000單位，甘油2.2克，硼砂0.05克，玻璃酸鈉0.3克，乙二胺四乙酸二鈉0.02克，醋酸苯汞0.002克，其余是蒸餾水，按照本發(fā)明所述方法制備，pH6.3。
4.本發(fā)明滴眼液，以100ml滴眼液計，硫酸新霉素300單位，地塞米松磷酸鈉0.1克，硼砂0.5克，玻璃酸鈉0.3克，乙二胺四乙酸二鈉0.3克，醋酸苯汞0.002克，其余是蒸餾水，按照本發(fā)明所述方法制備，pH7.6。
5.本發(fā)明滴眼液的制備方法制備100ml滴眼液，提前將0.3克玻璃酸鈉溶于適量水中，使其溶解備用。稱取硫酸軟骨素3.0克，甘油2.6克，硼砂0.05克，乙二胺四乙酸二鈉0.03克，醋酸苯汞0.002克，加熱溶解后，溶液放置冷至室溫時，加入事先溶解好的玻璃酸鈉溶液，混合均勻后加入蒸餾水至體積，用0.2um的微孔濾膜除菌過濾，分裝后封口，即得到本發(fā)明滴眼液，pH7.6。
6.本發(fā)明滴眼液的制備方法制備100ml滴眼液，提前將0.1克玻璃酸鈉溶于適量水中，使其溶解備用。稱取氯霉素0.25克，甘油2.6克，硼砂0.02克，乙二胺四乙酸二鈉0.02克，新潔爾滅0.004克，加熱溶解后，溶液放置冷至室溫時，加入事先溶解好的玻璃酸鈉溶液，混合均勻后加入蒸餾水至體積，用0.2um的微孔濾膜除菌過濾，分裝后封口，即得到本發(fā)明滴眼液，pH6.7。
7.本發(fā)明滴眼液的制備方法制備100ml滴眼液，提前將0.1克玻璃酸鈉溶于適量水中，使其溶解備用。稱取阿昔洛韋0.01克，甘油2.6克，硼砂0.05克，乙二胺四乙酸二鈉0.04克，醋酸苯汞0.002克溶于適量水中，加熱溶解后，溶液放置冷至室溫時，加入事先溶解好的玻璃酸鈉溶液，混合均勻后加入蒸餾水至體積，用0.2um的微孔濾膜除菌過濾，分裝后封口，即得到本發(fā)明滴眼液，pH7.6。
權(quán)利要求
1.一個含有玻璃酸鈉為主要成份的滴眼液，用于治療眼干燥癥。其配方中還可含有其它活性物質(zhì)構(gòu)成復(fù)方制劑，在這種情況下，玻璃酸鈉在滴眼液中作為這些物質(zhì)的載體，治療各種結(jié)膜炎、角膜炎、角膜潰瘍等多種眼病。所述的活性物質(zhì)如抗生素、激素、抗菌藥、抗病毒藥、縮瞳藥以及癥狀緩解藥。
2.按照權(quán)力要求1所述的滴眼液，其特征在于配方中含有玻璃酸鈉，該玻璃酸鈉即可是自動物體內(nèi)提取得到的，也可是細(xì)菌發(fā)酵制得的，分子量范圍為50～200萬道爾頓。
3.按照權(quán)力要求1所述的滴眼液，其特征還在于配方中加入滲透壓調(diào)節(jié)劑，該調(diào)節(jié)劑即包括常規(guī)所使用的氯化鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、硼砂、硼酸等電解質(zhì)類，也包括甘油、葡萄糖等非電解質(zhì)類，用量按照常規(guī)使用量。
4.按照權(quán)力要求1所述的滴眼液，其特征還在于配方中根據(jù)需要還可加入藥理活性成份，所述的活性物質(zhì)如抗生素、激素、抗菌藥、抗病毒藥、縮瞳藥以及癥狀緩解藥?？股仡惾缏让顾亍⒘蛩釕c大霉素、硫酸新霉素、潔霉素、利福平等水溶液穩(wěn)定的各類抗生素；抗病毒藥如無環(huán)尿苷(阿昔洛韋)等；甾體類激素類如地塞米松磷酸鈉等水溶性抗炎激素；抗菌藥如氟哌酸、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星等喹唑酮類；縮瞳藥如鹽酸匹洛卡品等膽堿酯酶抑制劑；癥狀緩解藥如硫酸鋅、肝素以及羥甲唑啉等β受體阻斷劑；促損傷愈合藥如尿囊素、硫酸軟骨素等。
5.按照權(quán)力要求1所述的滴眼液，其特征還在于配方中加入控制pH的緩沖體系，如磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩沖對、硼酸-硼砂緩沖對、硼砂-乙二胺四乙酸二鈉緩沖對以及鹽酸、氫氧化鈉或碳酸鹽等酸堿性物質(zhì)。
6.按照權(quán)力要求1所述的滴眼液，其特征還在于配方中加入常規(guī)使用的防腐劑，如硫柳汞、硝酸苯汞、醋酸苯汞、新潔爾滅、尼泊金甲、乙、丙、丁酯等，其用量按照常規(guī)使用量，根據(jù)所采用的防腐劑為每100ml含0.001～0.3克不等。
7.本系列滴眼液的制作方法，其特征在于提前將玻璃酸鈉浸入適量蒸餾水中，使其溶解后備用。另取適量蒸餾水，溶解所需的滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH控制劑、防腐劑等，然后加入活性成份，該溶液放冷至0～40℃時，加入事先溶好的玻璃酸鈉溶液，混合均勻后補(bǔ)加蒸餾水至所需體積，用0.2～0.5um的微孔濾膜除菌過濾，分裝后封口。
8.本系列滴眼液的制作方法，其特征在于制取100ml滴眼液，將0.1克玻璃酸鈉事先溶解于約20ml蒸餾水中。稱取甘油2.6克，硼砂0.02克，乙二胺四乙酸二鈉0.02克，新潔爾滅0.004克，加熱溶解于約60ml水中，待溫度降至80℃以下時，再加入0.25克氯霉素，溶液放置冷至室溫時，加入事先溶解好的玻璃酸鈉溶液，混合均勻后加入蒸餾水至體積，用0.2um的微孔濾膜除菌過濾，分裝后封口。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥品技術(shù)領(lǐng)域,是一種主要治療干眼癥以及各種結(jié)膜炎、角膜炎、角膜潰瘍等各種眼病的滴眼液,其主要成分是玻璃酸鈉(也稱透明質(zhì)酸鈉),也可以同抗生素、激素和其它抗菌藥以及癥狀緩解藥配成復(fù)方制劑,治療各種結(jié)膜炎、角膜炎、角膜潰瘍等多種眼病。本發(fā)明滴眼液的配方及用量是:以100毫升滴眼液計,其中玻璃酸鈉0.05～0.5克,甘油0～3.0克,乙二胺四乙酸二鈉0.01～0.5克,磷酸緩沖對或硼酸緩沖對或鹽酸或氫氧化鈉適量以調(diào)節(jié)pH5.0～7.5,滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉0～0.9克,防腐劑0.002～0.2,其余是蒸餾水。本發(fā)明滴眼液治療干眼癥效果顯著,治療沙眼、結(jié)膜炎、角膜潰瘍、眼球炎等各種眼病比不含玻璃酸鈉的同類滴眼液或眼膏療效均好。
文檔編號A61P27/00GK1183302SQ9611607
公開日1998年6月3日 申請日期1996年11月22日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月22日
發(fā)明者凌沛學(xué), 張琦新, 賀艷麗 申請人:凌沛學(xué)