專利名稱：藥用氣霧劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)用藥物的配制及工藝。
理論上認(rèn)為，靶位給藥可提高藥物對(duì)人體預(yù)定病灶的選擇性，使療效最佳化而全身毒副作用降至最少程度。第三代呲酮酸類抗菌素已陸續(xù)投入生產(chǎn)和臨床應(yīng)用，但目前劑型單調(diào)，所開發(fā)的劑型基本上是全身用藥劑型，如片劑、膠囊、注射劑?，F(xiàn)已有報(bào)道此類藥物全身用藥有一定的不良反應(yīng)。例如此類藥物可致腦組織病理損害；輕者失眠、頭暈、頭痛，重者出現(xiàn)幻覺、譫妄、精神錯(cuò)亂、癲癇等；另可致肝腎損害—肝衰竭、腎炎等毒副作用。
體外研究的資料顯示，第三代呲酮酸類抗菌素不但有強(qiáng)的抑菌活力，而且具有殺菌作用。由于殺菌作用要求濃度較高，全身給藥易產(chǎn)生毒副作用，因此，其殺菌特性尚沒有被充分利用。本發(fā)明認(rèn)為通過一定方法可以使呲酮酸類抗生素做成氣霧劑劑型，此劑型可將藥物直接噴入病灶，以高于殺菌濃度的濃度在靶位直接起到迅速殺菌作用。此既可提高藥物的利用度、降低藥物用量，又可因藥物不經(jīng)全身循環(huán)而降低藥物的毒副作用。同時(shí)此劑型因靶位高濃度直接殺菌，可迅速提高療效。此劑型可用于咽炎、扁桃體炎、喉炎、氣管支氣管及鼻炎的治療，也可用于淋病和皮膚燒傷、燙傷及外傷感染的治療。
本發(fā)明的目的是提供多種制備這種氣霧劑制劑的方法。
本發(fā)明所使用的主藥包括洛美沙星、托舒沙星、替馬沙星、蘆氟沙星、氟羅沙星、左氟沙星、那氟沙星、斯帕沙星、依諾沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、BAY Y3118、培氟沙星、氧氟沙星等。將上述藥物先分別放入生理鹽水或蒸餾水中，得混懸液。再在混懸液中加入生理上可用的酸使其溶解，得其與酸結(jié)合的鹽溶液；或?qū)⑸鲜鳆}溶液濃縮結(jié)晶，得主藥的結(jié)晶鹽，再將結(jié)晶鹽溶于蒸餾水或生理鹽水中，得其鹽溶液，使主藥濃度達(dá)到每毫升0.2-100毫克(重量比為0.02-10％)，在其鹽溶液中加入生理上可用的酸或堿調(diào)pH值至3.5-7.4，得氣霧劑I液。在I液中可加入抗光劑、抗氧劑，以防止光和氧對(duì)藥液的影響。在I液中亦可加入其他輔劑和各種適宜的調(diào)味劑，得氣霧劑濃縮液。如輔劑可為表面活性劑(吐溫、司盤等)，二甲基亞砜、乙醇、丙三醇、冰片、薄荷油和其他不同香型的香料等，以使氣霧劑能依臨床需要噴出所需霧粒(泡沫)和口味。
上述生理上可用的酸是醋酸、檸檬酸、富馬酸、谷氨酸、L-天冬氨酸、乳酸、葡萄糖酸、鹽酸、乳糖酸、半乳糖酸、抗壞血酸?？构鈩┦?L-半胱氨酸?？寡鮿┦荓-半光氨酸、亞硫酸氫鈉、焦硫酸鈉本發(fā)明所制備的氣霧劑包括不加拋射劑和加拋射劑兩種類型的氣霧劑。其中，不加拋射劑的氣霧劑的制備方法為將I液或加入輔劑、調(diào)味劑的氣霧劑濃縮液加入至市售已公開的指壓噴霧器中即可。使用時(shí)，通過噴霧器瓶上的噴霧裝置使內(nèi)溶物噴射出來霧化。這種方法制備的氣霧劑的優(yōu)點(diǎn)是不需拋射劑及拋射劑灌裝設(shè)備。生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，不涉及拋射劑對(duì)環(huán)境的污染問題，所述噴霧器的噴霧裝置可依據(jù)需要，設(shè)計(jì)成不同容量及不同長(zhǎng)度的噴嘴，以便于藥物能集中噴至咽部、鼻腔深部等(如圖所示)。
其中加拋射劑的氣霧劑的制備方法為將I液或已加入輔劑、調(diào)味劑的氣霧劑濃縮液分裝于一個(gè)能承受所用拋射劑蒸氣壓的耐壓容器(鉛罐或搪塑玻璃瓶)中，封裝好帶有定量閥體的蓋后，通過閥體充入一定量的拋射劑即得。此法所制得的氣霧劑制品靜置后形成三相氣相、水相和拋射劑相，主藥溶在水相中，經(jīng)搖動(dòng)攪拌后可得到具有較好供藥性能的混懸液。上述拋射劑是指二氯二氟甲烷(F12)，也可以是其他任何在常溫下具有足夠的蒸氣壓的氫碳氟化合物或含氫氯氟烴或其混合物，適當(dāng)優(yōu)選的拋射劑包括C1-4的含氫氯氟烴CFCl3，CF2ClCF2Cl，CH2ClF，CClF2CHClF，CF3CHClF，CHF2CCIF2，CHClFCHF2，CF3CHCl和CClF2CH3；C1-4的含氫碳氟化合物，例如CHF2CHF2，CF3CH2F，CHF2CH3和CF3CF2CF3和過氟化碳，例如CF3CF3和CF3CF2CF3。
本專業(yè)領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)很容易地看出采用上述方法制備藥用氣霧劑，其主藥可選擇其中單一抗菌素或其與其他抗菌素的混合物，以制成復(fù)方制劑；采用上述拋射劑可以是單一化合物或其與其他上述拋射劑的混合物。
本發(fā)明制劑的制備方法，主藥的溶劑為蒸餾水或生理鹽水。主藥與溶劑配成的濃縮液(I液)為水基質(zhì)溶液。主藥在濃縮液(I液)的濃度為0.02-10％。
本發(fā)明配制的藥用氣霧劑主藥濃度高于殺菌濃度，穩(wěn)定性好，利于患者自我給藥、自我治療。
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說明〖實(shí)施例1〗將洛美沙星10克放入100毫升蒸餾水中，得洛美沙星混懸液。再加10.5克乳糖酸，得洛美沙星乳糖酸鹽溶液，過濾、濃縮、結(jié)晶得洛美沙星乳糖酸鹽約19.38克。
將上述方法所得洛美沙星乳糖酸鹽或市售成品洛美沙星乳糖酸鹽按下列方法配制成洛美沙星氣霧劑濃縮液。
(1)用洛美沙星乳糖酸鹽2.02克(含洛美沙星1克)，氯化鈉0.42克，加入蒸餾水500ml，充分?jǐn)嚢枞芙?，用生理上可用的酸調(diào)pH至4.5-7.4，得每100ml含200mg的洛美沙星氣霧劑濃縮液。
(2)用洛美沙星乳糖酸鹽2.02克(含洛美沙星1克)，亞硫酸氫鈉0.05克，加入至蒸餾水50ml中，充分?jǐn)嚢枞芙猓蒙砩峡捎玫乃嵴{(diào)pH至4.5-7.4，得每10ml含200mg的洛美沙星氣霧劑濃縮液。
(3)用洛美沙星乳糖酸鹽2.02克(含洛美沙星1克)，L-半胱氨酸HCI0.01克，加入10ml蒸餾水中，充分?jǐn)嚢枞芙?，用生理上可用的酸調(diào)pH至4.5-7.4，得每1ml含100mg的洛美沙星氣霧劑濃縮液。
將上述濃縮液100℃滅菌30min，按每瓶8ml分裝至噴霧器瓶(如圖所示)，即可得到不同濃度的洛美沙星氣霧劑；或分裝至帶定量閥體的耐壓容器(搪塑玻璃瓶、鋁罐)中，封口后再經(jīng)閥體充入適量拋射劑即得三相型洛美沙星氣霧劑?！紝?shí)施例2〗將5g依諾沙星混懸于3倍量的蒸餾水中，再向其中加入3％的醋酸，成鹽時(shí)的摩爾比是，依諾沙星∶醋酸＝1∶1.5，溶解后加蒸餾水至總量為100ml，加活性炭0.2g脫色15min，過濾，檢查澄明度合格后，灌裝至如圖所示的噴霧器內(nèi)，即得主藥濃度為5％的氣霧劑；三相型氣霧劑需在灌裝、封口后再經(jīng)閥體充入2.5-50％的拋射劑?！紝?shí)施例3〗將10g依諾沙星混懸于10倍量的蒸餾水中，再向其中加入10％的醋酸，成鹽時(shí)的摩爾比是，依諾沙星∶醋酸＝1∶3，溶解后加蒸餾水至總量為100ml，加活性炭0.2g脫色15min，過濾，檢查澄明度合格后，滅菌、灌裝至如圖所示的噴霧器內(nèi)，即得主藥濃度為10％的氣霧劑；三相型氣霧劑需在灌裝、封口后再經(jīng)閥體充入2.5-50％的拋射劑?！紝?shí)施例4〗將15g依諾沙星混懸于15倍量的蒸餾水中，再向其中加入15％的醋酸，成鹽時(shí)的摩爾比是，依諾沙星∶醋酸＝1∶2，溶解后加蒸餾水至總量為100ml，加活性炭0.2g脫色15min，過濾，檢查澄明度合格后，滅菌、灌裝至如圖所示的噴霧器內(nèi)，即得主藥濃度為15％的氣霧劑；三相型氣霧劑需在灌裝、封口后再經(jīng)閥體充入2.5-50％的拋射劑?！紝?shí)施例5〗將諾氟沙星8.0g混懸于10倍量的蒸餾水中，再向其中加入冰醋酸4.0ml，水浴加熱溶解后加活性碳0.5g，脫色30min，趁熱過濾。濾液在室溫放置20h左右，濾出結(jié)晶，以95％乙醇洗滌3次，80℃以下干燥，得純晶體約7.5g。將諾氟沙星醋酸鹽5.49g，氯化鈉9.0g加蒸餾水至100ml，攪拌溶解后加蒸餾水至1000ml，過濾，濾液100℃滅菌30min，分裝于噴霧瓶或耐壓搪塑玻璃瓶中，每支8ml；封口后或經(jīng)閥體充入拋射劑后即得主藥為0.5％(濃溶液)的諾氟沙星氣霧劑。
權(quán)利要求
1.藥用氣霧劑的制備方法，其特征在于a.將主藥混懸于蒸餾水中，b.在主藥的混懸液中加入生理上可用的酸使主藥溶解，得主藥與酸結(jié)合的鹽溶液；或?qū)⒅魉幣c酸結(jié)合的鹽溶液過濾后，先濃縮結(jié)晶得固體主藥結(jié)晶鹽，再使結(jié)晶鹽溶入蒸餾水中，得主藥的鹽溶液。c.在主藥的鹽溶液加入抗光劑、抗氧劑、輔劑和調(diào)味劑，得氣霧劑濃縮液；d.將氣霧劑濃縮液滅菌、分裝至市售帶定量閥體的耐壓容器中，封蓋后經(jīng)閥體充入拋射劑得三相型氣霧劑；或?qū)忪F劑濃縮液分裝至市售帶噴霧裝置的噴霧瓶?jī)?nèi)即得所需藥用氣霧劑。
2.按照權(quán)利要求1所述氣霧劑的制備方法，其特征是主藥是洛美沙星、托舒沙星、替馬沙星、蘆氟沙星、氟羅沙星、左氟沙星、那氟沙星、斯帕沙星、BAY Y3118、依諾沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星。
3.按照權(quán)利要求1所述氣霧劑的制備方法，其特征是生理上可用的酸是醋酸、檸檬酸、富馬酸、谷氨酸、L-天冬氨酸、乳酸、葡萄糖酸、鹽酸、乳糖酸、半乳糖酸、抗壞血酸
4.按照權(quán)利要求1所述氣霧劑的制備方法，其特征是主藥在所配制之濃縮液中的濃度是0.02--10％。
5.按照權(quán)利要求1所述氣霧劑的制備方法，其特征是抗光劑是L-半胱氨酸。
6.按照權(quán)利要求1所述氣霧劑的制備方法，其特征是抗氧劑是L-半光氨酸、亞硫酸氫鈉、焦硫酸鈉。
7.按照權(quán)利要求1所述氣霧劑的制備方法，其特征是三相型氣霧劑分氣相、水相、拋射劑相。
8.按照權(quán)利要求1所述氣霧劑的制備方法，其特征是制得的氣霧劑是用于咽炎、鼻炎、扁桃體炎、喉炎、氣管炎支氣管炎、淋病及皮膚燒傷、燙傷和外傷感染的治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥用氣霧劑的制備方法,尤其涉及呲酮酸類抗菌素氣霧劑的制備方法。將呲酮酸類抗菌素混懸于蒸餾水中,向其中加入生理上可用的酸使之成鹽溶液或?qū)⑵涑善方Y(jié)晶鹽再溶入蒸餾水中得其鹽溶液,經(jīng)脫色、過濾、滅菌、灌裝、封口或再充拋射劑可制得藥用氣霧劑。本發(fā)明所制備的氣霧劑可用于咽炎、鼻炎、扁桃體炎、喉炎、氣管炎支氣管炎、淋病及皮膚燒傷、燙傷和外傷感染的治療。與現(xiàn)有劑型相比有藥物利用度高、因藥物不經(jīng)全身循環(huán)而降低了藥物毒副作用的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/12GK1179940SQ9611595
公開日1998年4月29日 申請(qǐng)日期1996年9月5日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月5日
發(fā)明者王世立 申請(qǐng)人:王世立