專利名稱：：血管緊張肽Ⅱ片段及其類似物在組織修復(fù)中的應(yīng)用的制作方法
背景技術(shù)：
：本發(fā)明一般地涉及生物化學(xué)和醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及用于加速組織生長(zhǎng)或愈合的組合物及方法。哺乳動(dòng)物組織創(chuàng)傷(即撕裂傷或開(kāi)放傷口)可導(dǎo)致創(chuàng)傷表面微血管的組織破壞及凝結(jié)。如此組織的修復(fù)是一種對(duì)傷處有規(guī)則的受控細(xì)胞應(yīng)答。所有軟組織損傷，無(wú)論大小，都以相似方式愈合。組織的生長(zhǎng)及修復(fù)是一種生物體系，其中在氧梯度存在下發(fā)生細(xì)胞增殖及血管生成。在組織修復(fù)期間相繼發(fā)生的形態(tài)及結(jié)構(gòu)改變的特征已經(jīng)詳細(xì)描述并在一些情況下被定量[Hunt，T.K.等人，＂血管生成和傷口愈合的凝結(jié)作用和巨噬細(xì)胞刺激作用＂inThesurgicalwound，pp.1-18，編輯F.Dineen&amp;G.Hildrick-Smith(lea&amp;Febiger，Philadelphia1981)]。細(xì)胞形態(tài)由三個(gè)不同區(qū)組成。中央無(wú)血管的創(chuàng)傷區(qū)是乏氧、酸中毒及高碳酸血且高乳酸水平的。與創(chuàng)傷區(qū)相鄰的是一個(gè)由分離的成纖維細(xì)胞聚集成的局部缺血的梯度區(qū)。在前導(dǎo)區(qū)之后是特征在于成熟成纖維細(xì)胞和大量新生成的毛細(xì)血管(即新血管生成)活性膠原合成的區(qū)域。盡管新血管生成是創(chuàng)傷組織愈合所必需的，但生成血管的制劑一般不能滿足提供組織修復(fù)附加的生物合成效應(yīng)的長(zhǎng)期需要。盡管需盡快愈合創(chuàng)傷(即嚴(yán)重?zé)齻⑹中g(shù)切口、撕裂傷及其它創(chuàng)傷)，但目前只獲得了用藥物制劑加速傷口愈合的有限的成功。授予DiZerga的U.S專利5,015,629(引入本文作參考)描述了一種提高創(chuàng)傷組織愈合速率的方法，包括在該組織中應(yīng)用適于所述提高的一定量的血管緊張肽II(AII)。血管緊張肽II在創(chuàng)傷組織的應(yīng)用有效提高了傷口愈合速率，導(dǎo)致更快的上皮再生及組織修復(fù)。術(shù)語(yǔ)“血管緊張肽II”指的是人體及其它物種體內(nèi)的一種八肽，其具有Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe[SEQIDNO1]的序列。血管緊張肽II是已知的升壓因子且可商購(gòu)得到。盡管血管緊張肽II可用于促進(jìn)傷口愈合，但還需要用于使傷口愈合的另外的制劑。此外，更有利的是使用一種比血管緊張肽II的誘導(dǎo)高血壓作用低的制劑。本發(fā)明的一個(gè)目的就是提供一種克服目前已知組合物不足的組合物及方法。發(fā)明概述本發(fā)明涉及AII的活性片段及其類似物在傷口愈合中的應(yīng)用。這些化合物構(gòu)成用于加速傷口愈合的組合物的基質(zhì)，該組合物包括至少一種加速傷口愈合有效量的如此化合物。優(yōu)選地，該組合物是基質(zhì)溶液或膠束溶液。附圖簡(jiǎn)述經(jīng)參考附圖可更好地了解本發(fā)明，其中圖1示出與賦形劑處理的對(duì)照相比，使用AIII在傷口愈合中提高的百分比；圖2示出與賦形劑處理的對(duì)照相比，使用各種AIII類似物在傷口愈合中相應(yīng)于對(duì)照應(yīng)答的百分比；圖3示出與賦形劑處理的對(duì)照相比，使用各種AIII類似物在傷口愈合中相應(yīng)于對(duì)照應(yīng)答的百分比；圖4示出使用各種AIII類似物在肉芽組織形成中相應(yīng)于對(duì)照應(yīng)答的百分比；圖5示出使用各種AIII類似物在肉芽組織形成中相應(yīng)于對(duì)照應(yīng)答的百分比；圖6示出與賦形劑處理的對(duì)照相比，使用各種AII片段在傷口愈合中相應(yīng)于對(duì)照應(yīng)答的百分比；圖7示出與賦形劑處理的對(duì)照相比，使用各種AII片段在傷口愈合中相應(yīng)于對(duì)照應(yīng)答的百分比；圖8示出使用各種AII片段在肉芽組織形成中相應(yīng)于對(duì)照應(yīng)答的百分比；圖9示出使用各種AII片段在肉芽組織形成中相應(yīng)于對(duì)照應(yīng)答的百分比；圖10示出使用各種AII片段在肉芽組織形成中相應(yīng)于對(duì)照應(yīng)答的百分比；圖11示出使用各種AII片段在肉芽組織形成中相應(yīng)于對(duì)照應(yīng)答的百分比；圖12示出使用各種AIII類似物在肉芽組織形成中相應(yīng)于對(duì)照應(yīng)答的百分比；圖13示出使用各種AIII類似物在肉芽組織形成中相應(yīng)于對(duì)照應(yīng)答的百分比；圖14示出與賦形劑處理的對(duì)照相比，使用各種AII片段在傷口愈合中相應(yīng)于對(duì)照應(yīng)答的百分比。發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，促進(jìn)哺乳動(dòng)物組織創(chuàng)傷愈合是通過(guò)使用包括有效量的至少一種AII活性片段或其類似物的組合物。該活性制劑通常以基質(zhì)溶液或膠束溶液給予且甚至以非常低的濃度給予就能有效加速上皮再生和組織修復(fù)。本發(fā)明特別感興趣的AII活性片段及其類似物的特征在于，其包括一種由至少三個(gè)、優(yōu)選至少四個(gè)相鄰氨基酸組成的序列，所述的相鄰氨基酸對(duì)應(yīng)于下述通式I序列中的基團(tuán)R1-R8的亞序列R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8其中R1和R2一起構(gòu)成式為X-RA-RB-的基團(tuán)，其中X是H或1-3肽基團(tuán)并且在RA和RB間的肽鍵易于被氨肽酶A裂解；R3選自由Val，Ala，Leu，Ile，Gly，Pro，Aib，Acpc及Tyr組成的一組；R4選自由Tyr，Thr，Ser及azaTyr組成的一組；R5選自由Ile，Ala，Leu，Val及Gly組成的一組；R6是His或Arg；R7是Pro或Ala；及R8選自由Phe，Phe(Br)，Ile及Tyr組成的一組，其中R4是末端Tyr基團(tuán)的序列不包括在內(nèi)。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，RA適于選自Asp，Glu，Asn，Acpc(1-氨基環(huán)戊烷羧酸)，Ala，Me2Gly，Pro，Bet，Glu(NH2)，Gly，Asp(NH2)和Suc。RB適于選自Ayg，Lys，Ala，Orn，Ser(Ac)，Sar，D-Arg和D-Lys。尤其優(yōu)選的RA和RB組合是Asp-Arg，Asp-Lys，Glu-Arg和Glu-Lys。更優(yōu)選的實(shí)施方案包括以下所述AIII或AII(2-8)，Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe[SEQIDNo2]；AII(3-8)，也稱為desl-AIII或AIV，Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe[SEQIDNo3]；AII(1-7)，Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro[SEQIDNO4]；AII(2-7)，Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro[SEQIDNo5]；AII(3-7)，Val-Tyr-Ile-His-Pro[SEQIDNo4]；AII(2-7)，Arg-Val-Iyr-Ile-His-Pro[SEQID-No5]；AII(3-7)，Val-Tyr-Ile-His-Pro[SEQIDNo6]；AII(5-8)，Ile-His-Pro-Phe[SEQIDNo7]；AII(1-6)，Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His[SEQIDNo8]；AII(1-5)，Asp-Arg-Val-Try-Ile[SEQIDNo9]；AII(1-4)，Asp-Arg-Val-Tyr[SEQIDNo10]；及AII(1-3)，Asp-Arg-Val[SEQIDNo11]。也測(cè)試了AII(6-8)，His-Pro-Phe[SEQIDNo12]及AII(4-8)，Tyr-Ile-His-Pro-Phe[SEQIDNo13]，發(fā)現(xiàn)它們沒(méi)有功效。本發(fā)明特別感興趣的另一類化合物是那些通式為II的化合物R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8其中R2選自由H，Arg，Lys，Ala，Orn，Ser(Ac)，Sar，D-Arg和D-Lys組成的一組；R3選自由Val，Ala，Leu，Ile，Gly，Pro，Aib，Acpc，Tyr組成的一組；R4選自由Tyr，Thr，Ser及azaTyr組成的一組；R5選自由Ile，Ala，Leu，Val和Gly組成的一組；R6是His或Arg；R7是Pro或Ala；以及R8選自由Ile，Phe，Phe(Br)和Tyr組成的一組。一種特別優(yōu)選的通式為II的化合物的亞類具有式R2-R3-Tyr-R5-His-Pro-Phe[SEQIDNo14]其中R2，R3和R5的定義如前述。特別優(yōu)選的是式為Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe[SEQIDNo2]的血管緊張肽III。AII(4-8)片段在重復(fù)試驗(yàn)中無(wú)效果，據(jù)信這是由于N末端上暴露的酪氨酸。在以上式中使用的是氨基酸三字母縮寫(xiě)。除非另有說(shuō)明，均指氨基酸的L-型。其它殘基縮寫(xiě)如下</tables>已有人提出，AIII及其類似物呈γ或β轉(zhuǎn)角[Regoli，D.，等人，(1974)，血管緊張肽藥物學(xué)；藥物學(xué)綜述2669]。通常據(jù)信R3、R5和R7位的中性側(cè)鏈參與保持R4、R6及R8位活性基團(tuán)之間的適當(dāng)距離以主要負(fù)責(zé)與受體結(jié)合和/或內(nèi)在活性。R3、R5和R8位的疏水側(cè)鏈在肽的完整構(gòu)象中也起重要作用和/有助于形成假設(shè)的疏水袋。在R2位氨基酸上的合適的側(cè)鏈可提供該化合物與靶受體的親和性和/或在肽構(gòu)象中起重要作用。由此，Arg和Lys特別優(yōu)選用作R2。根據(jù)本發(fā)明，據(jù)信R3可參與與R5(在γ轉(zhuǎn)角模型中)或R6(在β轉(zhuǎn)角模型中)形成線性或非線性氫鍵。在β反平行結(jié)構(gòu)(其已被認(rèn)為是可能的結(jié)構(gòu))中R3也參與在第一個(gè)轉(zhuǎn)角中。與通式I的其它位置相反，在該位置β和γ分支似乎是等效的。此外，一個(gè)氫鏈就足以保持相對(duì)穩(wěn)定的構(gòu)象。據(jù)此R3可合適地選自Val，Ala，Leu，Ile，Gly，Pro，Aib，Acpc和Tyr。至于R4，構(gòu)象分析已發(fā)現(xiàn)該位置的側(cè)鏈(以及R3與R5位的側(cè)鏈)參與提供一種據(jù)信對(duì)于受體占據(jù)和刺激所必需的疏水簇，因此R4優(yōu)選選自Tyr，Thr，Ser及azaTyr。在該位置特別優(yōu)選Tyr，因?yàn)槠淇梢耘c能接受來(lái)自苯酚羥基的氫的受體位點(diǎn)形成氫鍵[Regoli，等人，(1974)，同上]。在R5位，特別希望的是帶β脂族或脂環(huán)族鏈的氨基酸。因而盡管Gly適于在R5位，但優(yōu)選的是該位置的氨基酸選自Ile，Ala，Leu，Val。在本發(fā)明特別感興趣的類似物中，R6是His或Arg，組氨酸的咪唑環(huán)的獨(dú)特性質(zhì)(如，在生理pH值下離子化，能作為質(zhì)子供體或受體，芳族特性)據(jù)信尤其適于其用作R6。例如，構(gòu)象模型提示His可參與氫鍵形成(在β模型)或通過(guò)影響R7定位參與在反平行結(jié)構(gòu)的第二轉(zhuǎn)角中。類似地，目前認(rèn)為R7應(yīng)該是Pro以提供最希望的R8定位。在R8位，疏水環(huán)和陰離子羧基末端似乎在感興趣的類似物與受體的結(jié)合中特別有用，因而Tyr，特別是Phe優(yōu)選適用于本發(fā)明。血管緊張肽II是已知最有效的縮血管劑之一，可使分支形成毛細(xì)血管的小動(dòng)脈收縮。血管緊張肽的生物合成是通過(guò)腎素對(duì)血漿基質(zhì)血管緊張肽原的作用開(kāi)始的。如此合成的產(chǎn)物是十肽稱為血管緊張肽I，其通過(guò)轉(zhuǎn)化酶血管緊張肽酶除去血管緊張肽IC末端的His-Leu殘基轉(zhuǎn)化成血管緊張肽II。研究表明，腎素-血管緊張肽系統(tǒng)的血管活性產(chǎn)物，血管緊張肽II(AII)促進(jìn)參與傷口修復(fù)的生長(zhǎng)因子釋放，有絲分裂，趨化性及培養(yǎng)細(xì)胞的胞外基質(zhì)的釋放Dazu，V.E.等人(1989)，血管緊張肽在調(diào)節(jié)血管及心臟生長(zhǎng)中的分子機(jī)制，心血管分子細(xì)胞學(xué)雜志21(Supp.III)S7；Berk，B.C.等人，(1989)，在培養(yǎng)的血管平滑肌細(xì)胞中血管緊張肽II刺激蛋白質(zhì)合成，Hypertension13305-14；Kawahara，Y.等人(1988)，血管緊張肽II通過(guò)在培養(yǎng)的血管平滑肌細(xì)胞中蛋白激酶C激活作用及鈣離子活動(dòng)化作用誘導(dǎo)c-fos基因的表達(dá)，BBRC15052-9；Naftilan，A.J.等人(1989)，在培養(yǎng)的大鼠血管平滑肌細(xì)胞中血管緊張肽II對(duì)血小板衍生生長(zhǎng)因子A-鏈和c-myc基因表達(dá)的誘導(dǎo)，臨床研究雜志831419-24；Taubman，M.B.等人(1989)，血管緊張肽II誘導(dǎo)動(dòng)脈平滑肌中c-foxmRNA，Ca2+活動(dòng)化和蛋白激酶C激活的作用，J.Biol.Chem.264526-530；Nakahara，K.等人(1992)，在兔血管平滑肌中三種類型的PDGF-A鏈基因轉(zhuǎn)錄物的鑒別及其在發(fā)育過(guò)程中通過(guò)血管緊張肽II的調(diào)節(jié)表達(dá)，BBRD184811-8；Stouffer，G.A.和G.K.Owens(1992)，血管緊張肽II誘導(dǎo)的自發(fā)高血壓大鼠衍生的培養(yǎng)平滑肌細(xì)胞的分裂依賴于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的自泌產(chǎn)生，Circ.Res.70820；Wolf，G.等人(1992)，血管緊張肽II刺激培養(yǎng)的鼠腎小球膜細(xì)胞中I型膠原的增殖及生物合成，美國(guó)病理學(xué)雜志14095-107；Bell，L.和J.A.Madri(1990)，血管緊張肽系統(tǒng)對(duì)內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞移動(dòng)的影響，美國(guó)病理學(xué)雜志1377-12。另外，在兔角膜及雞絨毛尿囊膜模型中AII被證明促進(jìn)血管生成(Fernandez，L.A.等人(1985)，由血管緊張肽II產(chǎn)生的新生血管化作用，實(shí)驗(yàn)臨床醫(yī)學(xué)雜志105141；LeNoble，F(xiàn)AC等人(1991)，血管緊張肽II刺激雞胚的絨毛尿囊膜的血管發(fā)生，歐洲藥物學(xué)雜志195305-6)。因而通過(guò)新生血管化作用的提高，生長(zhǎng)因子釋放，上皮再生，和胞外基質(zhì)的產(chǎn)生AII可加速傷口修復(fù)。通過(guò)增加受傷組織處的血流及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，AII可提高傷口修復(fù)速度。AII也可通過(guò)在受傷部位生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生促進(jìn)傷口修復(fù)。生長(zhǎng)因子的外源加入已證明可通過(guò)多種機(jī)制加速傷口修復(fù)Grotendorst，G.R.等人(1985)，在正常及糖尿病大鼠中血小板衍生生長(zhǎng)因子對(duì)肉芽組織形成的刺激作用，臨床研究雜志762323-9；Mustoe，T.A.等人(1987)，由轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β誘導(dǎo)的大鼠切口的加速愈合，Science2371333-5；Pierce，G.F.等人(1988)，通過(guò)血小板衍生生長(zhǎng)因子及重組c-sis基因同二聚體蛋白加速的體內(nèi)切口愈合，實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志167974-87；Lynch，S.E.等人(1989)，傷口愈合中的生長(zhǎng)因子，臨床研究雜志84640-6；Greenhalgh，D.G.等人(1990)，在遺傳性糖尿病大鼠中PDGF與FGF刺激傷口愈合，美國(guó)病理學(xué)雜志1361235-46?，F(xiàn)有研究表明，AII能提高傷后頸動(dòng)脈及主動(dòng)脈中新生內(nèi)膜形成Powell，J.S.等人(1989)，血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑在脈管傷后可防止肌內(nèi)膜增生，Science245186-8；Powell，J.S.等人(1991)，對(duì)脈管傷的增殖性應(yīng)答由抑制轉(zhuǎn)化酶加以抑制，心血管藥物學(xué)雜志16(suppl.4)S42-9；Capron，L.等人(1991)，ramipril，一種血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑對(duì)大鼠胸主動(dòng)脈對(duì)用氣囊導(dǎo)管損傷的應(yīng)答的作用，心血管藥物學(xué)雜志18207-11；Osterriedes，W.等人(1991)，血管緊張肽II在鼠體內(nèi)損傷誘導(dǎo)的新生內(nèi)膜形成中的作用，Hypertension18Suppl.1160-64；Daemen，MJAP等人(1991)，血管緊張肽II誘導(dǎo)正常及受傷大鼠動(dòng)脈管壁的平滑肌細(xì)胞增殖，Circ.Res.68450-6。由于這些觀察結(jié)果，進(jìn)行了一些研究以確定內(nèi)源性AII可誘導(dǎo)內(nèi)膜增生的機(jī)制。結(jié)果表明AII可作為平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的促分裂原Schelling，P.等人(1979)，血管緊張肽II及其拮抗物saralysin對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)及3T3和SV3T3細(xì)胞中腎素的作用，細(xì)胞生理學(xué)雜志98503-13；Campbell-Boswell，M.和A.L.Robertson(1981)，血管緊張肽II及加壓素在體外對(duì)人平滑肌細(xì)胞的作用，實(shí)驗(yàn)分子病理學(xué)35265-76；Emmett，N.等人(1986)，saralasin(血管緊張肽II拮抗物)對(duì)3T3細(xì)胞生長(zhǎng)及增殖的作用，細(xì)胞生物學(xué)雜志103171(Abst)；Paquet，J.L.等人(1990)，在自發(fā)高血壓大鼠體內(nèi)血管緊張肽II誘導(dǎo)的動(dòng)脈肌細(xì)胞增殖，J.Hypertens.8565-72；Dzau等人，同上。AII也可提高血管平滑肌細(xì)胞的蛋白質(zhì)含量及大小Berk等人(1989)，同上；Geisterfer，A.A.T.等人(1988)，血管緊張肽II導(dǎo)致培養(yǎng)的大鼠動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)而非數(shù)量性增殖，Circ.Res.62749-56。研究表明AII可增加各種類型生長(zhǎng)因子包括PDGF，肝素結(jié)合EGF及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGFβ)及生長(zhǎng)相關(guān)的原癌基因從平滑肌細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞和心成纖維細(xì)胞的釋放Kawahara等人(1988)，同上；Naftilan，A.J.(1992)，血管緊張肽II在血管平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)中的作用，心血管藥物學(xué)雜志20537-40；Naftilan等人(1989)，同上；Taubman等人(1989)，同上；Nakahara等人(1992)，同上；Temizer等人(1992)，同上；Gibbons，G.H.等人(1992)，血管平滑肌細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)對(duì)數(shù)量性增殖，自泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1表達(dá)檢測(cè)對(duì)血管緊張肽II的生長(zhǎng)應(yīng)答，臨床研究雜志90456-61；Bell，L.等人(1992)，牛動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞移動(dòng)的自泌血管緊張肽系統(tǒng)調(diào)節(jié)及纖溶酶原激活物參與調(diào)節(jié)原癌基因pp60c-src的表達(dá)，臨床研究雜志80315-20，Stouffer和Owens(1992)，同上。由AII所致血管平滑肌細(xì)胞的過(guò)度生長(zhǎng)由PDGF介導(dǎo)[Berk，B.C.和G.N.Rao(1993)，血管緊張肽II誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)；PDGFA-鏈介導(dǎo)大小的增加，細(xì)胞生理學(xué)雜志54368-80]。因此，可確認(rèn)AII是通過(guò)提高在受傷組織中這些生長(zhǎng)因子的水平加速傷口修復(fù)。另外，AII顯示出刺激膠原合成，從而提示該因子在胞外基質(zhì)形成中的作用[Wolf，G.等人(1991)，在血管緊張肽II誘導(dǎo)的培養(yǎng)的近腎小管細(xì)胞的過(guò)度生長(zhǎng)后，IV型膠原轉(zhuǎn)錄和分泌的胞內(nèi)信號(hào)，Cell.Reg.2219-27；Wolf，等人，(1992)，同上；Zhou，G.等人(1992)，在培養(yǎng)的心成纖維細(xì)胞中膠原合成的血管緊張肽II介導(dǎo)的刺激作用，F(xiàn)ASEBJ6A1914]。傷口修復(fù)也涉及必需細(xì)胞類型對(duì)傷床的趨化性。在體外AII也顯示出能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞移動(dòng)[Bell和Modri(1990)，同上]。最近的研究還表明，AII受體的表達(dá)在傷口修復(fù)過(guò)程中是可變的[Viswanathan，M.和J.M.Saavedra(1992)，在大鼠皮膚傷口愈合實(shí)驗(yàn)期間血管緊張肽IIAT2受體的表達(dá)，Peptides13783-6；Kimura，B等人(1992)，在傷口愈合期間大鼠皮膚血管緊張肽II受體的變化，BBRC1871083-1090]。這些變化與在修復(fù)部位AII的局部含量增高這一事實(shí)一起提示AII在傷口修復(fù)過(guò)程中起關(guān)鍵作用。已觀察到AII與AIII在某些方面有非常不同的生物活性。例如，AII對(duì)于激發(fā)的神經(jīng)元去甲腎上腺素釋放呈雙相功能(早期降低而后提高)，而升高的自發(fā)去甲腎上腺素的釋放僅僅在12分鐘后；AIII則對(duì)激發(fā)和自發(fā)的神經(jīng)元去甲腎上腺素釋放均呈雙相功能[Vatta，MS等人(1992)，在大鼠腎上腺髓質(zhì)中血管緊張肽II及III對(duì)去甲腎上腺素的吸收與釋放的單相和雙相功能，Can.生理藥物學(xué)雜志70821]。另外AII與AIII對(duì)壓力感受器-心臟-反射的影響不同；AII增強(qiáng)反射敏感性而AIII削弱反射敏感性[Brattstrom，A.等人(1992)，在孤束核中的神經(jīng)肽調(diào)節(jié)中央心血管控制過(guò)程，腦研究進(jìn)展9175]。令人驚奇的是，盡管AII與AIII之間有明顯不同的生物學(xué)活性，AIII，尤其是其類似物可用于加速傷口愈合。許多研究集中于AII(1-7)以評(píng)價(jià)其活性。AII(1-7)的許多功能是通過(guò)AT2受體而起作用，但這不是一成不變的，根據(jù)所測(cè)組織的不同而變化。AII(1-7)不具備AII的許多功能。AII(1-7)沒(méi)有升高血壓的功能或根據(jù)受試模型及給藥方式對(duì)于血壓只有非常輕微的作用(在AII劑量的10000-10000倍才有效)。事實(shí)上，AII(1-7)具有降血壓功能，其可經(jīng)前列腺素類激素合成而介導(dǎo)。另外與AII作用相反，AII(1-7)不能引起兒茶酚胺釋放及醛固酮釋放且不是dipsogenic[webb等人，1992，在大鼠副神經(jīng)節(jié)瘤細(xì)胞中血管緊張肽II的II型受體的分子鑒定，Peptides13499-508；Cheng等人，1994，在貓肺血管床中對(duì)血管緊張肽I、II及III的升壓應(yīng)答的對(duì)比。美國(guó)生理學(xué)雜志266H2247-H2255；Moriguchi，A等人，1994，含有小鼠Ren-2基因的轉(zhuǎn)基因大鼠體內(nèi)中心升壓素的不同調(diào)節(jié)，美國(guó)生理學(xué)雜志267R786-R791；Schiavone等人，1990，血管緊張肽-[1-7]在腦中的新功能的證據(jù)，心血管藥物學(xué)雜志16(Suppl4)S19-S24；Ferrario等人，1991，血管緊張肽-(1-7)血管緊張肽系統(tǒng)的新激素，Hypertension19[supplIII]III-126-III-133]。在一篇報(bào)道中，AII(1-7)是一弱升壓素，需要大約比AII高10000倍以上才能有可比的應(yīng)答[Benter等人，1993，血管緊張肽(1-7)的心血管作用，Peptides14679-684]。在這一系統(tǒng)中，AII(1-7)具有劑量依賴型的長(zhǎng)期降壓功能。AII(3-7)的升壓功能不如AII(2-7)，但其沒(méi)有降壓功能。同樣注意到AII(1-7)，AII(2-7)及AII(3-7)可能影響多巴胺系統(tǒng)及記憶(提示有治療精神病的功能)。在某些系統(tǒng)中，AII(1-7)的功能明顯不同于AII。AII通過(guò)AT1受體在大鼠腎小球膜細(xì)胞中刺激膽堿產(chǎn)生；AII(1-7)與AII(1-6)在這項(xiàng)參數(shù)上作用微弱[Pfeilschifter等人，1992，在大鼠腎小球膜細(xì)胞中磷脂酶D的血管緊張肽II刺激作用由AT1受體亞型介導(dǎo)，歐洲藥物學(xué)雜志22557-62]。在豬主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中，AI和AII(1-7)刺激前列腺素E2和I2的釋放，但AII不具有該作用[Jaiswal等人，1992，血管緊張肽刺激內(nèi)皮細(xì)胞前列腺素的產(chǎn)生，受體的鑒別，Hypertension19(SupplII)II-49-II-55]。AII在其它細(xì)胞類型及未受損血管(但除人或豬內(nèi)皮細(xì)胞外)中能刺激前列腺素類激素的釋放。對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的這項(xiàng)作用是通過(guò)不同于AT1和AT2的受體完成的。在大鼠腎小球制備物中，AII通過(guò)AT1受體抑制在對(duì)組氨酸、5-羥色胺、甲狀旁腺素應(yīng)答中cAMP的形成[Edwards，RM和EJStack1993血管緊張肽II通過(guò)血管緊張肽II受體亞型1(AT1)抑制腎小球腺苷酸環(huán)化酶，藥物學(xué)實(shí)驗(yàn)及理論雜志266506-510]，AII(1-7)不具備該功能。在豬血管平滑肌細(xì)胞和人星形細(xì)胞中，AII和AI(1-7)增加前列腺素釋放；只有AII增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放[Jaiswal等人，1993，血管緊張肽在豬主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中的不同調(diào)節(jié)作用所涉及的血管緊張肽受體的亞型，藥物學(xué)和實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志265664-673；JaiswaI等人，1991，血管緊張肽受體亞型2介導(dǎo)人星形細(xì)胞中的前列腺素合成，Hypertension171115-1120]。AII(1-7)擴(kuò)張豬冠狀動(dòng)脈環(huán)，可能是通過(guò)氧化氮的作用[Porstietal，1994，由血管緊張肽-(1-7)導(dǎo)致的從豬冠狀內(nèi)皮釋放氧化氮新血管緊張肽受體的作用，英國(guó)藥物學(xué)雜志111652-654]。AII，AIII或AII(3-8)未觀測(cè)到有該功能。該功能經(jīng)AT1或AT2受體的拮抗物作用未被減弱。AII使從大鼠分離的多極神經(jīng)節(jié)去極化；AII(1-7)則不能[Widdop等人，1992，血管緊張肽在大鼠分離的多極神經(jīng)節(jié)上的電物理應(yīng)答，臨床及實(shí)驗(yàn)高血壓-理論和實(shí)踐A14597-613]。實(shí)際上，AII(1-7)可能在腦功能方面有新作用[Schiavone等人，1990，血管緊張肽(1-7)在腦中的新作用的證據(jù)，心血管藥物學(xué)雜志16(Suppl4)S19-S24]。AII(1-7)與AII有一些共有的功能，如在近腎小管細(xì)胞中釋放加壓素及調(diào)節(jié)磷脂酶A2活性[Andreatta-VanLeyen，S等人，1993，通過(guò)血管緊張肽(1-7)對(duì)磷脂酶A2活性及鈉轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)節(jié)，國(guó)際腎臟學(xué)44932-6；Moriguchi，A等人，1994，在含小鼠Ren-2基因的轉(zhuǎn)基因大鼠中中心加壓素的不同調(diào)節(jié)，美國(guó)生理學(xué)雜志267R786-R791；Ferrario等人，1991，血管緊張肽-(1-7)血管緊張肽系統(tǒng)的一種新激素，Hypertension19(suppl)III-126-III-133]。但這些功能不參與傷口修復(fù)。AII的其它片段的功能僅有幾個(gè)研究例子。Ang(1-7)，AII及AIII可興奮室旁核中的大多數(shù)神經(jīng)元，而AII(1-7)在該功能上較弱；在許多神經(jīng)元中，AII(2-7)是失活的[Ambuhl等人，1992，血管緊張肽類似物及血管緊張肽受體拮抗物對(duì)室旁核神經(jīng)元的作用，調(diào)節(jié)肽38111-120]。將AII注入側(cè)腦室可提高對(duì)條件回避反射的能動(dòng)性、定型(stereotypy)及認(rèn)知；而AII(1-6)及AII(2-6)無(wú)此治療精神病的功能[Holy，Z等人，1993，血管緊張肽IIN末端片段Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His及Arg-Val-Tyr-Ile-His治療大鼠精神病的功能，波蘭藥物學(xué)雜志4531-41]。當(dāng)AII(4-8)，AII(5-8)及AII(1-4)被注入大鼠前間腦中時(shí)，顯示在水吸收方面只有輕微的作用，而AII(1-7)則完全無(wú)活性(Fitzsimmons，JT，1971，注射入大鼠間腦的血管緊張肽II的肽前體和較短鏈肽片段對(duì)飲水的作用，生理學(xué)雜志214295-303]。甚至在大鼠腦室內(nèi)輸注比輸注AII升高血壓時(shí)的濃度高1000倍濃度的AII片段[AII(4-8)及AII(4-8)]，其對(duì)血壓的作用仍非常低[wright等人，1989，在大鼠中腦血管緊張肽對(duì)升壓作用的控制的結(jié)構(gòu)-功能分析，美國(guó)生理學(xué)雜志257R1551-R1557)。在所有這些研究中，直接將片段注入腦內(nèi)；這是非常人工化的且不允許全身代謝。根據(jù)本發(fā)明的方法，本發(fā)明的活性片段或其類似物以足以提高組織的愈合速率的量用于傷口組織。這些成份在體內(nèi)以毫摩爾水平就能有效加速愈合速率。對(duì)于任何所給定的活性制劑，其在給定的配制品中的最佳濃度可容易地經(jīng)實(shí)驗(yàn)確定。一般地，本發(fā)明適用的活性制劑的量大約在0.0001ug-10mg/kg體重范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物可以各種溶液應(yīng)用。本發(fā)明適用的溶液是無(wú)菌的、能溶解足夠量的肽且對(duì)傷口組織無(wú)毒副作用。由此，本發(fā)明的化合物是非常穩(wěn)定的但可被強(qiáng)酸和強(qiáng)堿水解。本發(fā)明的化合物可溶于有機(jī)溶劑及PH為5-8的水溶液中。任何可允許活性制劑經(jīng)過(guò)一段時(shí)間輸入組織中的應(yīng)用方法都可使用。例如，水溶液可通過(guò)紗布繃帶應(yīng)用于傷口組織，或可配制如此溶液以獲得定時(shí)的灌流(可使用如脂質(zhì)體、軟膏、膠束等)。這些含有本發(fā)明化合物的配制品的生產(chǎn)方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。應(yīng)用的活性制劑的濃度不是關(guān)鍵的，這是由于組織修復(fù)作用即使當(dāng)化合物以毫摩爾的量給予時(shí)也是存在的。優(yōu)選地，采用一種基質(zhì)溶液或膠束溶液，其中活性制劑以至少30ug/ml的濃度存在。一種特別適用于所述實(shí)施例的特殊的基質(zhì)溶液是HydroMedSciences，NewBrunswick，NewJersey所售，商標(biāo)為Hydron的一種半固體聚乙二醇聚合物。另一優(yōu)選的溶液是一種商品名PluronicsF108、由BASF，Ludwigshafen，Germany所售的膠束溶液。在室溫條件下，該溶液是液體的，但當(dāng)用于溫的組織時(shí)該溶液形成凝膠以使活性制劑在幾天時(shí)間里可輸入傷口組織中。其它優(yōu)選的配制品包括羧甲基纖維素制備物(用于本文的實(shí)施例中)，類晶體制備物(如鹽水，林格氏乳酸液、磷酸鹽緩沖鹽水等)，粘彈性體，聚乙二醇，聚丙二醇及傷口敷料(如繃帶等)。本發(fā)明的化合物的愈合作用可以各種實(shí)例提供?？蓪⑷芤壕植坑糜趥诮M織表面以治療潰瘍、損傷、外傷、糖尿病潰瘍、燒傷、創(chuàng)傷、郁滯潰瘍、牙周病、撕裂傷及其它疾病。另外，如由損傷性手術(shù)所致的腹膜內(nèi)傷口組織可用本發(fā)明的組合物治療以加速愈合。例如，在外科結(jié)腸或其它組織切除術(shù)后，手術(shù)創(chuàng)面可先用活性劑溶液涂覆然后封閉手術(shù)部位以加速內(nèi)部毛細(xì)血管灌注及愈合。另外，通過(guò)注射或其它方法皮下給予活性制劑可提高局部傷口愈合速率。參考實(shí)施例可更好地了解本發(fā)明，但其只作為例證并不限制如權(quán)利要求所述本發(fā)明范圍。實(shí)施例1雄性SpragueDawley鼠，12周齡，得自Simonsen實(shí)驗(yàn)室，Gilroy，CA.在進(jìn)行手術(shù)當(dāng)天，先將大鼠肌注氯胺酮/甲苯噻嗪麻醉。將鼠備皮并用聚烯吡酮碘清洗消毒。在大鼠背部表面做4個(gè)2×2cm切除表皮傷口。在對(duì)皮膚做切除之后，在玻片上畫(huà)出傷口大小并將藥物含在100微升Hydron溶液(含10％Hydron，1％聚乙二醇(MW400)及60％乙醇)中給予。隨機(jī)給予測(cè)試物質(zhì)；每傷口給予3和10微克的血管緊張肽III并評(píng)價(jià)，對(duì)照組只用賦形劑處理。在給予這些物質(zhì)之后，將大鼠傷口用繃帶包好并解除麻醉狀態(tài)。在第2、5、6、8、10天，在甲氧氟烷(商品名為Metofane，來(lái)自Pittman-Moore，Mundelein，IL)麻醉下，測(cè)定皮膚傷口的面積。傷口面積通過(guò)如下步驟測(cè)定(1)在圖紙上繪出傷口形狀(1×1mm見(jiàn)方)；(2)剪下傷口形狀；(3)將紙稱重并與剪下的2×2cm的紙對(duì)比重量；(4)計(jì)算平方數(shù)。如圖1所示，當(dāng)受試動(dòng)物用血管緊張肽III在3ug和10ug劑量下處理時(shí)，傷口愈合較對(duì)照組明顯增快。圖1示出與賦形劑處理的對(duì)照組相比，傷口愈合增加的百分比。實(shí)施例2雌性SpragueDawley大鼠，12周齡，來(lái)自Simonsen實(shí)驗(yàn)室，Gilroy，CA，并用如實(shí)施例1方式進(jìn)行術(shù)前準(zhǔn)備。在大鼠背部表面做2個(gè)1.5×1.5cm的切除表皮傷口。切除皮膚之后，在玻片上畫(huà)出傷口大小并將藥物含在100微升Hydron溶液(含10％Hydron，1％聚乙二醇(MW400)及60％乙醇)中給予。隨機(jī)給予測(cè)試物質(zhì)；所有物質(zhì)都在每傷口給予10微克的劑量下受試。對(duì)照組只用賦形劑處理。在給予上述物質(zhì)后，用繃帶將鼠包扎并解除麻醉狀態(tài)。在第2-3，5，7-8，9-10天，在甲氧氟烷(商品名Metofane，來(lái)自Pittman-Moore，Mundelein，IL)麻醉下測(cè)定皮膚傷口面積(測(cè)定的是使用類似物1A和2-8的情況)。傷口面積通過(guò)如下步驟測(cè)定(1)在圖紙上繪出傷口形狀(1×1mm見(jiàn)方)；(2)剪下傷口形狀；(3)將紙稱重并與剪下的1.5×1.5cm的紙對(duì)比重量；(4)計(jì)算平方數(shù)。另外，在第2-3，5及8天，用相似手段檢測(cè)肉芽組織的面積(測(cè)定的是使用類似物1A，1B及2-7的情況)。使用的類似物如下類似物1AIle7-血管緊張肽III類似物1BVal4-血管緊張肽III類似物2Lys1-血管緊張肽III類似物3Ala2-血管緊張肽III類似物4Thr3-血管緊張肽III類似物5Leu4-血管緊張肽III類似物6Arg5-血管緊張肽III類似物7Ala6-血管緊張肽III類似物8Tyr7-血管緊張肽III如圖2-5所示，當(dāng)受試傷口用通式I的類似物1-8處理時(shí)，與對(duì)照傷口相比傷口愈合明顯增快。圖2和圖3示出與用賦形劑處理的對(duì)照組相比，傷口愈合中相應(yīng)于對(duì)照應(yīng)答的百分比；在每種情況下，給予類似物其中任何一種都可在術(shù)后加速傷口愈合。圖4和圖5示出在肉芽組織形成中相應(yīng)于對(duì)照應(yīng)答的百分比；同樣，在每種情況下，與只給予賦形劑相比給予其中任何一種類似物均可加速肉芽組織形成。因此，這些類似物加速傷口愈合的作用是顯而易見(jiàn)的。實(shí)施例3雌性SpragueDawley大鼠，175-100g，來(lái)自Simonsen實(shí)驗(yàn)室，Gilroy.CA。在手術(shù)當(dāng)天，將大鼠肌內(nèi)給予氯胺酮/甲苯噻嗪麻醉做術(shù)前準(zhǔn)備。將大鼠備皮并用聚烯吡酮碘清洗消毒。在大鼠背部表面做2個(gè)1.5×1.5表皮切除傷口。切除皮膚后，在玻片上繪出傷口大小并將藥物含在100微升10％低粘度羧甲基纖維素(Sigma)中給予。隨機(jī)給予受試物質(zhì)；所有物質(zhì)在每傷口100微克下受試，對(duì)照組只用賦形劑處理。在給予上述物質(zhì)后，將大鼠用繃帶包扎傷口并解除麻醉狀態(tài)。在術(shù)后第1-4天，將大鼠用附加的100微克肽配制品處理。在第2、4、7、9天，在甲氧氟烷(商品名Metofane，來(lái)自Pittman-Moore，Mundelein，IL)麻醉下測(cè)定皮膚傷口面積。傷口面積通過(guò)如下步驟測(cè)定(1)在圖紙上繪出傷口形狀(1×1mm見(jiàn)方)；(2)剪下傷口形狀；(3)將紙稱重并與剪下的1.5×1.5cm的紙對(duì)比重量；(4)計(jì)算平方數(shù)。另外，在第2、4、7天，用相似方法檢測(cè)肉芽組織面積。如圖6-11所示，當(dāng)受試動(dòng)物用除AII(6-8)及AII(4-8)之外的所有片段處理時(shí)，傷口愈合比對(duì)照動(dòng)物明顯加快。圖6、圖7示出與賦形劑處理的對(duì)照組相比，使用此處限定的AII的片段的傷口愈合相應(yīng)于對(duì)照應(yīng)答的百分比。圖8-11示出在肉芽組織形成中相應(yīng)于對(duì)照應(yīng)答的百分比；圖8和圖9示出來(lái)自對(duì)照傷口的數(shù)據(jù)，其是圖10和圖11分別應(yīng)參照對(duì)比的。從以上所述，本領(lǐng)域技術(shù)人員可十分明了本發(fā)明的主要特征，并在不違背本發(fā)明的精神及范圍下可根據(jù)使用法及條件對(duì)本發(fā)明加以改動(dòng)。形式的改變及等價(jià)代換可由于情況變化而備用，盡管本文使用一些特定術(shù)語(yǔ)，但只是為具體描述而非限制目的。序列表(1)一般信息(i)申請(qǐng)人Rodgers，KathleenE.diZerega，GereS.(ii)發(fā)明名稱血管緊張肽II片段及其類似物在組織修復(fù)中的應(yīng)用(iii)序列數(shù)14(iv)通訊地址(A)收信人c/oRobbins，Berliner&amp;Carson(B)街道201NorthFigueroaStreet#500(C)城市洛杉磯(D)州加列福尼亞州(E)國(guó)家U.S.A.(F)郵編90012(V)計(jì)算機(jī)可讀形式(A)媒介類型軟盤(pán)(B)計(jì)算機(jī)IBMPC兼容(C)操作系統(tǒng)PC-DOS/MS-DOS(D)軟件PatentInRelease#1.0，Version#1.25(Vi)本申請(qǐng)資料(A)申請(qǐng)?zhí)?B)申請(qǐng)日(C)分類(vii)律師/代理人信息(A)姓名Spitals，JohnP.(B)注冊(cè)號(hào)29，215(C)參考/案號(hào)1920-360(viii)電訊信息(A)電話(213)977-1001(B)傳真(213)977-1003(2)SEQIDNO1的信息(i)序列特征(A)長(zhǎng)度8個(gè)氨基酸(B)類型氨基酸(C)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線型(ii)分子類型肽(xi)序列描述SEQIDNO1AspArgValTyrIleHisProPhe15(2)SEQIDNO2的信息(i)序列特征(A)長(zhǎng)度7個(gè)氨基酸(B)類型氨基酸(C)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線型(ii)分子類型肽(xi)序列描述SEQIDNO2ArgValTyrIleHisProPhe15(2)SEQIDNO3的信息(i)序列特征(A)長(zhǎng)度6個(gè)氨基酸(B)類型氨基酸(C)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線型(ii)分子類型肽(xi)序列描述SEQIDNO3ValTyrIleHisProPhe15(2)SEQIDNO4的信息(i)序列特征(A)長(zhǎng)度7個(gè)氨基酸(B)類型氨基酸(C)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線型(ii)分子類型肽(xi)序列描述SEQIDNO4AspArgValTyrIleHisPro15(2)SEQIDNO5的信息(i)序列特征(A)長(zhǎng)度6個(gè)氨基酸(B)類型氨基酸(C)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線型(ii)分子類型肽(xi)序列描述SEQIDNO5ArgValTyrIleHisPro15(2)SEQIDNO6的信息(i)序列特征(A)長(zhǎng)度5個(gè)氨基酸(B)類型氨基酸(C)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線型(ii)分子類型肽(xi)序列描述SEQIDNO6ValTyrIleHisPro15(2)SEQIDNO7的信息(i)序列特征(A)長(zhǎng)度4個(gè)氨基酸(B)類型氨基酸(C)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線型(ii)分子類型肽(xi)序列描述SEQIDNO7IleHisProPhe1(2)SEQIDNO8的信息(i)序列特征(A)長(zhǎng)度6個(gè)氨基酸(B)類型氨基酸(C)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線型(ii)分子類型肽(xi)序列描述SEQIDNO8AspArgValTyrIleHis15(2)SEQIDNO9的信息(i)序列特征(A)長(zhǎng)度5個(gè)氨基酸(B)類型氨基酸(C)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線型(ii)分子類型肽(xi)序列描述SEQIDNO9AspArgValTyrIle15(2)SEQIDNO10的信息(i)序列特征(A)長(zhǎng)度4個(gè)氨基酸(B)類型氨基酸(C)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線型(ii)分子類型肽(xi)序列描述SEQIDNO10AspArgValTyr1(2)SEQIDNO11的信息(i)序列特征(A)長(zhǎng)度3個(gè)氨基酸(B)類型氨基酸(C)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線型(ii)分子類型肽(xi)序列描述SEQIDNO11AspArgVal1(2)SEQIDNO12的信息(i)序列特征(A)長(zhǎng)度3個(gè)氨基酸(B)類型氨基酸(C)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線型(ii)分子類型肽(xi)序列描述SEQIDNO12HisProPhe1(2)SEQIDNO13的信息(i)序列特征(A)長(zhǎng)度5個(gè)氨基酸(B)類型氨基酸(C)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線型(ii)分子類型肽(xi)序列描述SEQIDNO13TyrIleHisProPhe15(2)SEQIDNO14的信息(i)序列特征(A)長(zhǎng)度7個(gè)氨基酸(B)類型氨基酸(C)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線型(ii)分子類型肽(xi)序列描述SEQIDNO14XaaXaaTyrXaaHisProPhe1權(quán)利要求1.一種加速傷口愈合的方法，包括在傷口應(yīng)用加速傷口愈合有效量的至少一種活性制劑，所述的活性制劑的特征在于其包括一種由至少三個(gè)相鄰氨基酸組成的序列，所述的相鄰氨基酸對(duì)應(yīng)于下述通式I序列中的基團(tuán)R1-R8的亞序列R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8其中R1和R2一起構(gòu)成式為X-RA-RB-的基團(tuán)，其中X是H或1-3肽基團(tuán)并且在RA和RB間的肽鍵易于被氨肽酶A裂解；R3選自由Val，Ala，Leu，Ile，Gly，Pro，Aib，Acpc及Tyr組成的一組；R4選自由Tyr，Thr，Ser及azaTyr組成的一組；R5選自由Ile，Ala，Leu，Val及Gly組成的一組；R6是His或Arg；R7是Pro或Ala；及R8選自由Phe，Phe(Br)，Ile及Tyr組成的一組，其中R4是末端Tyr基團(tuán)的序列不包括在內(nèi)。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中RA選自由Asp，Glu，Asn，Acpc，Ala，Me2Gly，Pro，Bet，Glu(NH2)，Gly，Asp(NH2)及Suc組成的一組。3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中RB選自由Arg，Lys，Ala，Orn，Ser(Ac)，Sar，D-Arg及D-Lys組成的一組。4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中活性制劑以基質(zhì)溶液或膠束溶液形式給予。5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中活性制劑以在適當(dāng)載體或稀釋劑內(nèi)的至少每公斤體重0.1ng的比率給予。6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中載體或稀釋劑選自由羧甲基纖維素制備物，類晶體制備物，粘彈性體，聚乙二醇和聚丙二醇組成的一組。7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中活性制劑與傷口敷料一起給予。8.一種加速傷口愈合的組合物，包括一合適載體或稀釋劑及加速傷口愈合有效量的至少一種活性制劑，所述的活性制劑的特征在于其包括一種由至少三個(gè)相鄰氨基酸組成的序列，所述的相鄰氨基酸對(duì)應(yīng)于下述通式I序列中的基團(tuán)R1-R8的亞序列R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8其中R1和R2一起構(gòu)成式為X-RA-RB-的基團(tuán)，其中X是H或1-3肽基團(tuán)并且在RA和RB間的肽鍵易于被氨肽酶A裂解；R3選自由Val，Ala，Leu，Ile，Gly，Pro，Aib，Acpc及Tyr組成的一組；R4選自由Tyr，Thr，Ser及azaTyr組成的一組；R5選自由Ile，Ala，Leu，Val及Gly組成的一組；R6是His或Arg；R7是Pro或Ala；及R8選自由Phe，Phe(Br)，Ile及Tyr組成的一組，其中R4是末端Tyr基團(tuán)的序列不包括在內(nèi)。9.如權(quán)利要求8所述組合物，其中RA選自由Asp，Glu，Asn，Acpc，Ala，Me2Gly，Pro，Bet，Glu(NH2)，Gly，Asp(NH2)及Suc組成的一組。10.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中RB選自由Arg，Lys，Ala，Orn，Ser(Ae)，Sar，D-Arg及D-Lys組成的一組。11.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中活性制劑以基質(zhì)溶液或膠束溶液給予。12.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中活性制劑以在合適載體或稀釋劑中的至少每公斤體重0.1ng的比率給予。13.如權(quán)利要求12所述的組合物，其中載體或稀釋劑選自由羧甲基纖維素制備物，類晶體制備物，粘彈性體，聚乙二醇和聚丙二醇組成的一組。14.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中活性制劑與傷口敷料一起給予。全文摘要血管緊張肽Ⅱ片段及其類似物可用于加速傷口愈合。這些化合物構(gòu)成用于加速傷口愈合的組合物的基質(zhì),其中的活性制劑以加速傷口愈合的有效量存在。優(yōu)選地,組合物是基質(zhì)溶液或膠束溶液。文檔編號(hào)A61P17/02GK1172434SQ95197307公開(kāi)日1998年2月4日申請(qǐng)日期1995年11月14日優(yōu)先權(quán)日1994年11月14日發(fā)明者凱瑟琳·羅杰斯,杰雷·斯托德·迪澤里戈申請(qǐng)人:南加利福尼亞大學(xué)