專利名稱：含有松三糖作為稀釋劑的粉劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有醫(yī)藥用多肽的粉劑。
背景技術(shù)：
可制備含有醫(yī)藥用多肽和可藥用載體或稀釋劑的多肽粉末供吸入或其它方式給藥。吸入用多肽粉末制劑已在WO95/00127和WO95/00128中描述。
藥物制劑特別是吸入用制劑中常含有稀釋劑。它們用于在生產(chǎn)和貯存中穩(wěn)定藥物以及調(diào)整組成單位劑量的粉末量一般而言，粉末吸入劑僅在某些劑量范圍可精確給藥，但是不同的藥物具有不同的效力，因此必須以不同的劑量給藥。由于這些劑量常常太小以致于不能保證適當(dāng)?shù)膭┝繙蚀_度，因此加入稀釋劑以獲得所需的劑量大小。
先前，在多肽粉劑中已使用還原糖如乳糖和葡萄糖作為稀釋劑。但是它們易于與多肽反應(yīng)，因此不令人滿意。
在涉及吸入用多肽粉末的WO95/00127和WO95/00128中建議，在多肽粉末中以非還原糖如棉子糖、松三糖、乳糖醇、麥芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露糖醇和淀粉為優(yōu)選的添加劑。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，松三糖與其它可能用于多肽粉劑的非還原糖稀釋劑相比，是一種特別好的稀釋劑，吸入后可得到意外高的可呼吸部分。發(fā)明概述因此，本發(fā)明提供了用于給予醫(yī)藥用多肽的粉劑，其含有醫(yī)藥用多肽和作為稀釋劑的松三糖。
優(yōu)選通過吸入給藥。
松三糖可包括如D-松三糖(α-D-松三糖)、β-D-吡喃葡糖甙、O-α-D-吡喃葡糖甙基-1，3-β-D-呋喃果糖甙及(β-D-松三糖)或異松三糖。松三糖可以是如一水或二水合形式。
已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的粉劑經(jīng)口吸入時非常有效，與本文所述的使用其它稀釋劑的粉劑相比，本發(fā)明粉劑可獲得更多的可呼吸顆粒。因此，有更多的吸入粉末到達肺，從而可利用更多的多肽。
本發(fā)明的粉劑也適用于鼻吸入。
本發(fā)明的粉劑適用于全身和局部治療。當(dāng)需要在呼吸道發(fā)揮局部作用時，粉劑中可不含其它組分。當(dāng)需要全身作用時，通常在制劑中應(yīng)包括促進劑，即可促進多肽在呼吸道吸收的物質(zhì)。這些物質(zhì)包括在WO95/00127和WO95/00128中，在此引入作為參考。在某些情況下，小的多肽可在呼吸道吸收而不必借助促進劑。在這些情況下，松三糖和醫(yī)藥用多肽的制劑可不含促進劑。因此，本發(fā)明的不同實例中提供了含有醫(yī)藥用多肽和松三糖的粉末；含有醫(yī)藥用多肽和松三糖并特定包含促進劑的粉末；含有醫(yī)藥用多肽和松三糖并特定不合促進劑的粉末。本發(fā)明中不含促進劑的粉末在以下情況特別有用(a)當(dāng)需要多肽的局部作用時；或(b)當(dāng)需要即可在不必借助促進劑呼吸道吸收的較小多肽的全身作用時。不必借助促進劑即可在呼吸道吸收的多肽可用常規(guī)細胞或者優(yōu)選動物模型來識別，后者通過比較服用含有及不含促進劑的粉末后的血漿多肽水平來識別，例如通過Wright Dust Feed裝置測定。當(dāng)需要多肽的全身作用時(該多肽在沒有促進劑的幫助下不能在呼吸道吸收)，本發(fā)明中特定包含促進劑的粉末最有用。
優(yōu)選的促進劑包括C8-16脂肪酸及其鹽、膽汁鹽、磷脂和烷基糖類。
在脂肪酸及其鹽中，優(yōu)選C8-16脂肪酸鹽。優(yōu)選的脂肪鹽的例子有辛酸(C8)、癸酸(C10)、月桂酸(C12)和肉豆蔻酸(C14)的鈉鹽、鉀鹽和賴氨酸鹽。由于相反離子的性質(zhì)不特別顯著，因此脂肪酸的任何鹽都有用。特別優(yōu)選的脂肪酸鹽是癸酸鈉。
適當(dāng)?shù)哪懼猁}如膽汁酸、鵝脫氧膽酸、甘氨膽酸、?；悄懰?、甘鵝脫氧膽酸、?；蛆Z脫氧膽酸、脫氧膽酸、甘脫氧膽酸、?；敲撗跄懰?、石膽酸和熊脫氧膽酸的鹽。
在膽汁鹽中，優(yōu)選三羥基膽汁鹽。更優(yōu)選的是膽酸、甘膽酸和牛磺膽酸的鹽，特別是其鈉鹽和鉀鹽。最優(yōu)選的膽汁鹽是?；悄懰徕c。
適當(dāng)?shù)牧字鐔捂溋字?，例如溶血磷脂膽堿、溶血磷脂甘油、溶血磷脂乙醇胺、溶血磷脂肌醇和溶血磷脂絲氨酸或雙鏈磷脂，例如二?；字憠A、二?；字视?、二酰基磷脂乙醇胺、二酰基磷脂肌醇和二?；字z氨酸。
在磷脂中，優(yōu)選二?；字视秃投；字憠A，例如二辛酰磷脂甘油和二辛酰磷脂膽堿。
適當(dāng)?shù)耐榛怯腥缤榛咸沁盎蛲榛溠刻沁埃绻锘咸沁昂褪榛溠刻沁啊?br> 最優(yōu)選的促進劑是膽汁鹽。
多肽可以是任何醫(yī)藥用或診斷用小至中等大小(即至約40kD的分子量(MW))的肽或蛋白質(zhì)。預(yù)計分子量至30kD的多肽是本發(fā)明最有用的，例如分子量達25kD或20kD，特別是分子量達15kD、10kD或5kD的多肽。
該多肽優(yōu)選為肽激素，例如胰島素、胰高血糖素、胰島素的C-肽、后葉加壓素、去氨加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)、促性腺激素釋放激素(GnRH)、促性腺激素釋放激素激動劑和拮抗劑，促性腺激素(促黃體生成激素，或LHRH)，降鈣素、甲狀旁腺激素(PTH)、PTH生物活性片斷如PTH(34)和PTH(38)、生長激素(GH)(例如人生長激素(hGH)、生長激素釋放激素(GHRH))、生長抑素、催產(chǎn)素、心鈉素(ANF)、促甲狀腺素釋放激素(TRH)、脫氧核糖核酸酶(DNase)、催乳素和促卵泡成熟激素(FSH)以及上述各肽激素類似物。
其它可能的多肽包括生長因子、白介素、多肽疫苗、酶、內(nèi)啡肽、糖蛋白、脂蛋白和參與凝血級聯(lián)的多肽。
優(yōu)選的多肽是胰島素。
在本發(fā)明的粉劑中，松三糖的量可以占總粉末重量的幾乎100％。例如，松三糖的量可占粉末總重量的20％和幾乎100％之間，例如在30％和幾乎100％之間或者40％和幾乎100％之間，或者50％和幾乎100％之間，即60％和幾乎100％之間，或者65％和幾乎100％之間，例如65％和99％之間，或者約70％和約99％之間，例如在80％和98％之間。
和所有藥物制劑一樣，在本制劑中也可含有某些添加劑，例如用于調(diào)節(jié)pH值的有機或無機鹽，用于調(diào)味或用于增加穩(wěn)定性如防腐劑、碳水化合物、氨基酸、肽和蛋白質(zhì)。
當(dāng)本發(fā)明的粉劑用于經(jīng)口吸入時，多肽應(yīng)有以下組成(a)直徑小于約10微米的主要顆粒，例如0.01和10微米之間，優(yōu)選0.1和6微米之間，例如0.01和5微米之間，或者(b)所述顆粒的團塊。優(yōu)選至少50％的多肽由所需粒度范圍的顆粒組成。當(dāng)需要經(jīng)口吸入時，例如至少60％，優(yōu)選至少70％，更優(yōu)選至少80％，最優(yōu)選至少90％的多肽由所需粒度范圍的顆粒組成。
經(jīng)口吸入的制劑中的松三糖可主要由直徑小于約10微米的顆粒組成，這樣所得粉末總體由選擇性成團的直徑小于約10微米的主要顆粒組成；另外，松三糖可主要由更大的顆粒(“粗顆粒”)組成，這樣可在活性化合物和松三糖之間形成“有序混合物”。在混合物中(也稱作相互作用或粘合混合物)，多肽顆?？上喈?dāng)均勻地分布在粗松三糖表面上。在這種情況下，優(yōu)選活性化合物在形成混合物之前不是團塊形式。粗顆粒的直徑可超過20微米，例如超過60微米。在這些下限之上，粗顆粒的直徑并不十分主要，因此如果需要，可根據(jù)特殊制劑的實際要求使用各種粗顆粒粒度。粗顆粒在混合物粒度不強求一致，但是粗顆?；旌衔镏辛６冉聘?。優(yōu)選，粗顆粒的直徑為60-800微米。
顆粒的粒度在鼻吸入劑中不太重要，但使用小顆粒更好。通常鼻吸入劑不使用有序混合物所定混合物不應(yīng)用于鼻吸入劑中粒度近似更好。
一種可將粉末釋放到患者呼吸道中的實用設(shè)備是適于干粉吸入的便攜式吸入裝置。市場上有許多這種裝置出售，它們的設(shè)計主要是用于平喘藥或抗炎藥的呼吸系統(tǒng)給藥。
所述的粉劑可以用常規(guī)技術(shù)以幾種方式生產(chǎn)?？赏ㄟ^任何已知方法，例如冷凍干燥或控制結(jié)晶法(例如用超臨界流體結(jié)晶)或者微粉化法獲得所需粒度范圍的顆粒。例如，可干燥混合多肽和松三糖(即所選促進劑)粉，然后將這些物質(zhì)一起微粉化；或者，可分別將這些物質(zhì)微粉化，然后混合。如果要混合的化合物具有不同的物理性質(zhì)例如硬度和脆性，對微粉化的抗性不同，則需要不同的壓力使之破碎成適當(dāng)?shù)念w粒度。因此，當(dāng)一起微粉化時，其中一種組分所得的顆粒度可能不令人滿意。在這種情況下，將不同組分分別微粉化然后再將其混合會更為有利。
當(dāng)不需制備有序混合物時，亦可先將各組分溶于適當(dāng)溶劑如水中，在分子水平混合。這一方法也可使pH值調(diào)節(jié)到所需水平。為了得到粉末，必需通過一種可保持多肽生物活性的方法除去溶劑。適當(dāng)?shù)母稍锓椒òㄕ婵諠饪s、開放干燥、噴霧干燥和冷凍干燥。通常應(yīng)避免溫度超過40℃數(shù)分鐘，因為多肽可能會發(fā)生某些降解。干燥步驟后，如果需要，可將固體物質(zhì)研磨成粗粉，然后，如果需要，再微粉化。
如果需要，可處理粉末以改善流動性，例如在填充入預(yù)定吸入裝置前，可通過干法制粒形成具有優(yōu)良處理特性的球形團塊。在這種情況下，應(yīng)設(shè)計裝置使之確保團塊在離開裝置前基本上解聚，這樣進入患者呼吸道的顆粒主要在所需粒度范圍之內(nèi)。
當(dāng)需要混合物時，可處理活性化合物，如微粉化，以獲得特定粒度范圍內(nèi)的顆粒。也可處理松三糖以獲得所需粒度和期望的表面特性，例如特定的表面與重量比，或者一定的粗糙度，以確保所定混合物中最佳的粘合力。這種對有序混合物的物理要求是眾所周知的，同樣為得到滿足這些要求的有序混合物所采取的不同手段也是為人們所熟悉的，同時是否達到這些要求也可由技術(shù)人員在特定場合下方便地測得。
本發(fā)明的粉劑可用于局部或全身治療疾病，可以經(jīng)過上下呼吸道(包括鼻途徑)給藥。因此本發(fā)明也提供了所述粉劑在治療中的用途；該粉劑在生產(chǎn)用于經(jīng)呼吸道治療疾病的藥物中的用途；治療需治療患者的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的本發(fā)明粉劑。
可以用本發(fā)明粉劑治療的疾病是那些在各病例中可用特種多肽治療的疾?。焕绫景l(fā)明中含有胰島素的粉劑可用于例如糖尿病的治療；含有促腎上腺皮質(zhì)激素的粉劑可用于例如炎癥疾病的治療；含有GnRH的粉劑可用于例如男性不育癥的治療。所述多肽的適應(yīng)癥是眾所周知的。本發(fā)明的粉劑也可用于預(yù)防治療。
盡管本發(fā)明的粉劑特別涉及從干粉吸入裝置吸入的多肽粉劑，該多肽粉劑也可包含在其它給藥形式的組合物中，例如在注射溶液和氣霧劑中。
經(jīng)口吸入本發(fā)明粉劑的可呼吸部分可以通過本文實施例所述的方法確定。
以下實施例闡述了某些實例，其不應(yīng)被認為是限定本發(fā)明實施例1將胰島素(0.6克)溶于蒸餾水(50毫升)。加入稀釋劑(14.4克)并溶解，將pH值調(diào)節(jié)至7.4。壓碎所得固體塊，過篩，在氣流粉碎機中微粉化。微粉化后的粉末結(jié)成團塊，填充到Turbuhaler干粉吸入器中，在不同情況下以60L/分鐘的空氣流速釋放劑量。
用多步塵埃測定器(multi-statge impinger)收集釋放的劑量；用液相色譜法(在235nm檢測)測定塵埃測定器每一步驟胰島素的含量。結(jié)果如下
**該制劑在敞口盤中吸濕三天。
可明顯看出，在所有情況下松三糖給出最大部分的可呼吸顆粒。另外，當(dāng)松三糖為稀釋劑時，可呼吸部分不取決于外部因素。實施例2將胰島素(12份)溶于蒸餾水。加入牛磺膽酸鈉(促進劑，4份)。加入不同稀釋劑(84份)并溶解，將pH值調(diào)節(jié)至7.4。通過蒸發(fā)水濃縮溶液。壓碎固體塊，過篩，在氣流粉碎機中微粉化。微粉化后的粉末結(jié)成團塊，填充到Turbuhaler干粉吸入器中，在不同情況下以60L/分鐘的空氣流速釋放劑量。
用多步塵埃測定器(multi-statge impinger)收集釋放的劑量；用液相色譜法(在235nm檢測)測定塵埃測定器每一步驟胰島素的含量。結(jié)果如下
這些結(jié)果表明，含有松三糖的制劑受空氣中高濕度的影響更小。實施例3將含有脫氧核糖核酸酶(DNase)、表面活性劑(?；悄懰徕c或二辛酰基磷脂甘油)和松三糖的微粉化制劑(DNase表面活性劑松三糖的比為1∶0.33∶98.67，總重量是50毫克)加到塑料包封玻璃瓶中的助推劑134a或助推劑227(約10毫升)中。用ultra turrax將制劑混合約10分鐘。
制備相同的制劑，用ultraturrax裝置混合約10分鐘前加5％乙醇。
即刻以及20小時后評價所形成懸浮液的質(zhì)量。在所有情況下都觀察到了良好的懸浮液。
這表明，本發(fā)明含有松三糖的制劑適于用在干粉吸入劑以外的制劑中，本實施例為氣霧劑。
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)藥用多肽的粉劑，該粉劑包括醫(yī)藥用多肽和用作稀釋劑的松三糖。
2.權(quán)利要求1的粉劑，其中松三糖可包括D-松三糖(α-D-松三糖)、β-D-吡喃葡糖甙、0-α-D-吡喃葡糖甙基-1，3-β-D-呋喃果糖甙及(β-D-松三糖)或異松三糖。
3.權(quán)利要求1或2的粉劑，其中松三糖是一水或二水合形式。
4.權(quán)利要求1-3任一權(quán)利要求的粉劑，其中該制劑包括一種促進劑，該促進劑可促進醫(yī)藥用多肽在下呼吸道中的吸收。
5.權(quán)利要求4的粉劑，其中該促進劑選自C8-16脂肪酸及其鹽、膽汁鹽、磷脂和烷基糖類。
6.權(quán)利要求4的粉劑，其中該促進劑選自辛酸(C8)、癸酸(C10)、月桂酸(C12)和肉豆蔻酸(C14)的鈉鹽、鉀鹽和賴氨酸鹽。
7.權(quán)利要求4的粉劑，其中促進劑選自膽汁鹽，所述膽汁鹽選自膽汁酸、鵝脫氧膽酸、甘氨膽酸、?；悄懰?、甘鵝脫氧膽酸、牛磺鵝脫氧膽酸、脫氧膽酸、甘脫氧膽酸、牛磺脫氧膽酸、石膽酸和熊脫氧膽酸的鹽。
8.權(quán)利要求4的粉劑，其中該促進劑選自三羥基膽汁鹽。
9.權(quán)利要求4的粉劑，其中該促進劑選自膽酸、甘膽酸和牛磺膽酸的鹽。
10.權(quán)利要求4的粉劑，其中該促進劑選自膽酸、甘膽酸和?；悄懰徕c鹽和鉀鹽。
11.權(quán)利要求4的粉劑，其中該促進劑是?；悄懰徕c。
12.權(quán)利要求4的粉劑，其中該促進劑選自單鏈磷脂。
13.權(quán)利要求4的粉劑，其中該促進劑選自溶血磷脂膽堿、溶血磷脂甘油、溶血磷脂乙醇胺、溶血磷脂肌醇和溶血磷脂絲氨酸。
14.權(quán)利要求4的粉劑，其中該促進劑選自雙鏈磷脂。
15.權(quán)利要求4的粉劑，其中該促進劑選自二?；字憠A、二?；字视?、二?；字掖及贰⒍；字〈己投；字z氨酸。
16.權(quán)利要求4的粉劑，其中該促進劑選自二辛?；字视秃投刘；字憠A。
17.權(quán)利要求4的粉劑，其中該促進劑選自烷基葡糖甙或烷基麥芽糖甙，例如癸基葡糖甙和十二烷基麥芽糖甙。
18.權(quán)利要求1-17任一權(quán)利要求的粉劑，其中多肽選自胰島素、胰高血糖素、胰島素的C-肽、后葉加壓素、去氨加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)、促性腺激素釋放激素(GnRH)、促性腺激素釋放激素激動劑和拮抗劑，促性腺激素(促黃體生成激素，或LHRH)，降鈣素、甲狀旁腺激素(PTH)、PTH生物活性片斷如PTH(34)和PTH(38)、生長激素(GH)(例如人生長激素(hGH)、生長激素釋放激素(GHRH))、生長抑素、催產(chǎn)素、心鈉素(ANF)、促甲狀腺素釋放激素(TRH)、脫氧核糖核酸酶(DNase)、催乳素和促卵泡成熟激素(FSH)及其類似物。
19.權(quán)利要求1-18任一權(quán)利要求的粉劑，其中多肽的分子量(MW)至約40kD。
20.權(quán)利要求19的粉劑，其中多肽的分子量達30kD。
21.權(quán)利要求19的粉劑，其中多肽的分子量達25kD。
22.權(quán)利要求19的粉劑，其中多肽的分子量達20kD。
23.權(quán)利要求19的粉劑，其中多肽的分子量達15kD。
24.權(quán)利要求19的粉劑，其中多肽的分子量達10kD。
25.權(quán)利要求19的粉劑，其中多肽的分子量達5kD。
26.權(quán)利要求18的粉劑，其中的多肽是胰島素。
27.前述任一權(quán)利要求的粉劑，其中松三糖占粉劑重量的20％和幾乎100％之間。
28.權(quán)利要求27的粉劑，其中松三糖占粉劑重量的30％和幾乎100％之間。
29.權(quán)利要求28的粉劑，其中松三糖占粉劑重量的40％和幾乎100％之間。
30.權(quán)利要求29的粉劑，其中松三糖占粉劑重量的50％和幾乎100％之間。
31.權(quán)利要求30的粉劑，其中松三糖占粉劑重量的60％和幾乎100％之間。
32.權(quán)利要求31的粉劑，其中松三糖占粉劑重量的65％和幾乎100％之間。
33.權(quán)利要求32的粉劑，其中松三糖占粉劑重量的65％和99％之間。
34.權(quán)利要求33的粉劑，其中松三糖占粉劑重量的70％和99％之間。
35.權(quán)利要求34的粉劑，其中松三糖占粉劑重量的80％和98％之間。
36.前述任一權(quán)利要求的粉劑，其中多肽含有(a)直徑在0.01和10微米之間的主要顆粒，或(b)所述顆粒的團塊。
37.前述任一權(quán)利要求的粉劑，其中多肽含有(a)直徑在1和6微米之間的主要顆粒，或(b)所述顆粒的團塊。
38.權(quán)利要求35或36的粉劑，其中至少50％的多肽由所需粒度范圍內(nèi)的顆粒組成。
39.權(quán)利要求38的粉劑，其中至少60％的多肽由所需粒度范圍內(nèi)的顆粒組成。
40.權(quán)利要求39的粉劑，其中至少70％的多肽由所需粒度范圍內(nèi)的顆粒組成。
41.權(quán)利要求40的粉劑，其中至少80％的多肽由所需粒度范圍內(nèi)的顆粒組成。
42.權(quán)利要求41的粉劑，其中至少90％的多肽由所需粒度范圍內(nèi)的顆粒組成。
43.前述任一權(quán)利要求的粉劑，其中松三糖由直徑小于約10微米的顆粒組成。
44.權(quán)利要求1-43任一權(quán)利要求的粉劑，其中松三糖由直徑超過20微米的粗顆粒組成。
45.權(quán)利要求44的粉劑，其中松三糖由直徑為60-800微米的粗顆粒組成。
46.權(quán)利要求1-45任一權(quán)利要求的粉劑，其中該制劑中不含促進劑。
47.一種生產(chǎn)權(quán)利要求1-43及46的粉劑的方法，包括以下步驟干燥混合多肽和松三糖以及所選促進劑粉末；將所述物質(zhì)一起微粉化。
48.一種生產(chǎn)權(quán)利要求1-43及46的粉劑的方法，包括以下步驟分別將多肽、松三糖以及所選的促進劑粉末微粉化；混合該微粉化后的粉末。
49.一種生產(chǎn)權(quán)利要求1-43及46的粉劑的方法，包括以下步驟將各成分溶于可一種溶劑；可將pH值調(diào)節(jié)至所需水平；除去溶劑；干燥；可將所得固體微粉化。
50.一種生產(chǎn)權(quán)利要求44或45粉劑的方法，包括干燥混合松三糖和微粉化后的多肽粉末。
51.權(quán)利要求1-50的粉劑，用于治療。
52.權(quán)利要求1-50任一權(quán)利要求的粉劑在生產(chǎn)經(jīng)呼吸道治療疾病的藥物中的方法。
53.一種用于治療所需治療的患者的方法，包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1-50任一權(quán)利要求的粉劑。
全文摘要
一種醫(yī)藥用多肽的粉劑,該粉劑包括醫(yī)藥用多肽如用作稀釋劑的松三糖。
文檔編號A61K47/26GK1171049SQ9519696
公開日1998年1月21日 申請日期1995年12月19日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月22日
發(fā)明者K·貝克斯特蘭, A·約翰森, H·林頓 申請人:阿斯特拉公司