專利名稱：在膠囊中填充囊芯的方法和由該方法制得的固體劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在膠囊中填充囊芯(caplet)的方法和由該方法制得的固體劑型，特別涉及含有藥物活性組合物的防碎膠囊。
背景技術(shù)：
可將多種口服藥物制成囊芯形式，在患者服藥時(shí)吞服。但囊芯與具有例如明膠包衣的膠囊相比，不易被患者吞服。另外，希望在囊芯外包衣，這是因?yàn)榘驴商峁┲行钥诟?，相反，囊芯本身有時(shí)含有例如苦味的藥物。因此，患者特別是兒童拒絕吞服這種囊芯。嘗試通過(guò)明膠包覆將囊芯填充入膠囊。
在美國(guó)專利4867983中Berta描述了一種明膠包衣囊芯的雙蘸膠(double dipping)方法。該方法提供了對(duì)固體芯如囊芯的包衣步驟，在一端先用凝膠包衣，然后在另一端經(jīng)二次凝膠包衣，包衣比第一層厚，過(guò)程類似于空膠囊的鎖口步驟。第二層厚凝膠包衣可以是單層明膠包衣，所使用的明膠浴的粘度比第一層凝膠包衣所使用的浴粘度高?；蛘撸部赏ㄟ^(guò)雙蘸膠形成凝膠材料層或明膠層，從而構(gòu)成第二層凝膠包衣。該已知包衣的缺點(diǎn)在于由該方法生產(chǎn)的囊芯外的凝膠包衣及顏色分布不均勻。而且，不同包衣的重疊會(huì)造成包衣顏色變化。另外，由該方法制得的蘸膠邊緣不整齊。另外，如果該包衣囊芯在干燥和/或高溫下貯存，由上述專利生產(chǎn)的包衣受力時(shí)會(huì)產(chǎn)生碎裂。最后一點(diǎn)，美國(guó)專利4867983的蘸膠包衣法費(fèi)時(shí)且成本高。
美國(guó)專利5081822(Boyd等人)中，公開(kāi)了一種自動(dòng)囊芯填充機(jī)，可用于將囊芯填充入明膠膠囊中。但由該自動(dòng)囊芯填充機(jī)形成的膠囊的缺點(diǎn)在于其易被影響。通過(guò)輔助明膠封條或通過(guò)將膠囊中的囊芯與粘合劑(例如在美國(guó)專利4928840或歐洲專利申請(qǐng)0435726中所述)粘合在一起以使膠囊封口。這種對(duì)膠囊的再加工會(huì)在膠囊中除藥品外還混入其它物質(zhì)。一方面，如果加入含水粘合劑使膠囊的兩部分扣合，則膠囊和囊芯會(huì)變形。另一方面，如果使用了含有機(jī)溶劑的粘合劑，會(huì)造成膠囊脆化。最后一點(diǎn)，若膠囊的帽和體套是通過(guò)熱縮法連接時(shí)，膠囊的兩部分之間會(huì)存在一條明顯的溝紋。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種在膠囊中填充囊芯以制成防碎劑型的方法。本發(fā)明的另一目的是提供一種易于制造防碎固體劑型較經(jīng)濟(jì)的方法。本發(fā)明的另一目的是提供一種固體劑型，該劑型包含包覆有膠囊的囊芯。本發(fā)明的另一目的是提供一種藥物劑型，它比已知產(chǎn)品的防碎性強(qiáng)。本發(fā)明的另一目的是提供一種防碎固體劑型。發(fā)明簡(jiǎn)述首先，本發(fā)明提供一種在膠囊中填充囊芯的方法，該方法是通過(guò)將填有囊芯的膠囊帽和體套部分經(jīng)冷縮法扣合。另外，本發(fā)明提供由該方法制得的固體劑型。本發(fā)明中的固體劑型是防碎的，除非損壞膠囊，否則其中所含的囊芯不會(huì)脫離出來(lái)。
因此，本發(fā)明的方法是提供一種膠囊產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含幾個(gè)部分，這幾部分是經(jīng)冷縮法扣合，因此彼此之間不存在溝紋。本發(fā)明的固體劑型的表面完全光滑，因此患者更易吞服。
特別是提供一種在膠囊中填充囊芯的方法，包括以下步驟a.預(yù)備空膠囊部分，b.在至少一個(gè)所述膠囊部分中填充一種或多種囊芯，c.將所述膠囊部分扣合，并且d.將扣合的膠囊經(jīng)冷縮處理。
另外還描述了由該方法制得的固體劑型，該劑型包含囊芯和膠囊包衣。
發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案用于包覆囊芯的膠囊殼優(yōu)選包含兩部分，即體套和帽套兩部分。其它類膠囊也可以含有兩個(gè)以上部分。膠囊一般為圓柱形空殼，其直徑和長(zhǎng)度足以使囊芯適于填充于該膠囊中。膠囊殼與囊芯的間距優(yōu)選約為+0.5mm。本發(fā)明的特別優(yōu)選實(shí)施方案中，膠囊殼與囊芯的間距約為0至-0.5mm，表示囊芯是經(jīng)壓制填充入膠囊的。
本發(fā)明特別優(yōu)選的方法實(shí)施如下。制備空膠囊殼部分，然后在相對(duì)濕度約為40-90％、優(yōu)選約60-80％條件下保存，使其所含水分約占膠囊重量的16-18％，或者在加入膠囊填充機(jī)前經(jīng)再潤(rùn)濕使空殼的水分含量達(dá)到所述要求。
在填充機(jī)中第一部分膠囊空殼在潮溫條件下以所述的水分含量經(jīng)凈化和組裝，組裝時(shí)囊芯的水分含量約為0-12％(重量)。
第二部分膠囊空殼或其他部分膠囊空殼的制備步驟與第一部分相同。最后，將填充好的劑型在相對(duì)濕度約為20-40％、溫度約為15-60℃的條件下干燥，優(yōu)選溫度約為15-40℃、更優(yōu)選約為18-25℃。
特別適用于本發(fā)明方法的囊芯水分含量較低，約為0-6％(重量)，更優(yōu)選約為0-3％(重量)。囊芯的錐端使囊芯更易填充入膠囊套中。膠囊套部分經(jīng)干燥和冷縮后，還可經(jīng)薄膜包衣，該包衣可為腸溶衣。
膠囊殼材料可為親水性聚合物，優(yōu)選明膠。其它適用的膠囊殼材料包括淀粉、酪蛋白、聚氨基葡糖、大豆蛋白、紅花蛋白、藻酸鹽、gellan膠、角叉菜膠、呫噸膠、鄰苯二甲酸酯化明膠、琥珀酸酯化明膠、纖維素鄰苯二甲酸酯-乙酸酯、聚乙酸乙烯酯、羥丙甲基纖維素、聚乙酸乙烯酯-鄰苯二甲酸酯、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的聚合產(chǎn)物或其混合物。膠囊殼材料中還可含有約占親水性聚合物重量0-40％的可藥用增塑劑。適用的增塑劑可選自聚乙二醇、甘油、山梨醇、二辛基磺基琥珀酸鈉、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、1，2-丙二醇、甘油單乙酯、二乙酯或三乙酯或其混合物。
另外，膠囊殼材料中可含有約占親水性聚合物重量的0-10％的可藥用潤(rùn)滑劑。該潤(rùn)滑劑可選自硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸錫等，滑石粉、十二烷基硫酸鈉、卵磷脂、礦物油、硬脂酸或硅氧烷或其混合物。
另外，膠囊殼材料中還可含有約占親水性聚合物重量的0-10％的可藥用著色劑。該著色劑可選自偶氮-喹啉鄰羧基苯乙酮染料、三苯基甲烷染料、呫噸染料、鐵的氧化物或氫氧化物、二氧化鈦或天然染料或其混合物。其它適用的著色劑有落日黃、allura紅、莧菜紅、胭脂蟲(chóng)紅、偶氮直接猩紅、酒石黃、亮黑、cantha黃、專利藍(lán)、牢固綠、亮藍(lán)、酸性綠、赤鮮紅、喹啉黃、靛藍(lán)、姜黃或碳黑。
另外，膠囊殼材料中還可含有約占親水性聚合物0-95％的可藥用補(bǔ)充劑。該補(bǔ)充劑可選自紅花蛋白、大豆蛋白、棉籽蛋白、花生蛋白、菜籽蛋白、乳糖、阿拉伯膠、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、纖維素鄰苯二甲酸乙酯、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、蟲(chóng)膠、膨潤(rùn)土、聚乙酸乙烯酯-鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸酯化明膠、琥珀酸酯化明膠、瓊脂、羥烷基淀粉或其混合物。
本發(fā)明的固體劑型還可含有包衣，包衣選自纖維素鄰苯二甲酸乙酯、聚乙酸乙烯酯-鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸聚合物、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥烷基甲基纖維素苯二甲酸酯或其混合物。
本發(fā)明固體劑型的膠囊各部分的長(zhǎng)度和顏色可相同或不同。膠囊各部分的套合部位可以是扣緊的或易于拔開(kāi)的。膠囊中所含的囊芯可經(jīng)預(yù)制步驟或插入膠囊拔開(kāi)的部分里。另外，為進(jìn)一步改進(jìn)膠囊中所含的囊芯，還可采用片劑包衣步驟對(duì)囊芯包覆適用的包衣。有時(shí)也優(yōu)選未包衣的囊芯。通過(guò)使殼內(nèi)和/或囊芯表面經(jīng)粘合劑處理可使膠囊的殼內(nèi)部分與囊芯更好地接觸。采用適用的施用粘結(jié)劑的技術(shù)在組配前對(duì)殼和囊芯進(jìn)行噴霧。適用的粘合劑是例如粘糊精(tactidex)或明膠水溶液。
本發(fā)明的固體劑型中可含有例如一種藥物或農(nóng)業(yè)化學(xué)活性組合物。另外，該固體劑型中可包含食品或染料。如果本發(fā)明的固體劑型含有藥物組合物，該活性成分可選自，例如倍他半松、硫辛酸、索他洛爾、沙丁胺醇、去甲苯福林、水飛薊素、甲磺酸雙氫麥角胺、丁咯地爾、依托貝特、吲哚美辛、奧沙西泮、乙酰洋地黃毒甙、吡羅昔康、氟哌啶醇、單硝酸異山梨酯、阿米替林、雙氯酚酸、硝苯地平、維拉帕米、吡硫醇、尼群地平、多西環(huán)素、溴己新、甲潑尼龍、可樂(lè)定、非諾貝特、別嘌醇、哌侖西平、左甲狀腺素、他莫昔芬、甲地高辛、0-(β-羥乙基)-蘆丁、丙匹西林、單硝酸阿昔洛韋、對(duì)乙酰氨基酚、萘呋胺、己酮可可堿、普羅帕酮、醋丁洛爾、左旋甲狀腺素、曲馬朵、溴隱亭、洛哌丁氨、酮替芬、非諾特羅、氫醌磺酸鈣、普萘洛爾、米諾環(huán)素、尼麥角林、氨溴索、美托洛爾、β-谷甾醇、馬來(lái)酸氫依那普利、苯扎貝特、二硝酸異山梨酯、加洛帕米、占替諾煙酸鹽、洋地黃毒甙、氟硝甲泮、芐環(huán)烷、右汪醇、吲哚洛爾、勞拉西泮、地爾硫、吡拉西坦、青霉素V、呋塞米、溴西泮、氟桂利嗪、紅霉素、甲氧氯普胺、阿西美辛、雷尼替丁、吡哌三登、安乃近、多塞平、氯azepat二鉀、四氫西泮、雌莫司汀磷酸鹽、特布他林、卡托普利、馬普替林、哌唑嗪、阿替洛爾、格列本脲、頭孢克洛、依替福林、西米替丁、茶堿、氫嗎啡酮、布洛芬、撲米酮、氯巴占、奧沙西羅、甲羥孕酮、氟卡尼、吡哆醛磷酸鎂谷氨酸酯、羥甲香豆素、益多酯、長(zhǎng)春胺、桂利嗪、地西泮、酮洛芬、氟哌噻噸、嗎多明、格列波腺、二甲茚定、美哌隆、索喹洛爾、多氫可待因、氯美噻唑、氯馬斯丁、格列派特、血管舒張素、奧昔非君、巴氯芬、羥甲cystsin、硫利達(dá)嗪、倍他司汀、1-色氨酸、桃金娘油、菠蘿蛋白酶、雙苯丙胺、柳氮磺胺的吡啶、阿司咪唑、舒必利、benzerazid、二苯西平、阿司匹林、咪康唑、制真菌素、酮康唑、吡考硫酸鈉、考米烯胺、吉非貝齊、利福平、氟孕烷四醇酮、美西律、阿莫西林、特非那定、聚硫酸粘多糖、三唑侖、米安色林、噻洛芬酸、硫酸amenziniummetil、甲氟喹、普羅布考、奎尼丁、卡馬西平、1-門冬氨酸鎂、噴布洛爾、吡咯他尼、阿米替林、caproteron、丙戊酸鈉、美貝維林、比沙可啶、5-氨基水楊酸、雙肼屈嗪、鎂加鋁、苯丙香豆素金剛烷胺、苯普生、卡替洛爾、法莫替丁、甲基多巴、金諾芬、雌二醇、納多洛爾、左美丙嗪、阿霉素、medofenoxat、硫唑嘌呤、氟他胺、諾氟沙星、芬地林、普拉馬林重酒石酸鹽、七葉皂甙、acromycin、阿尼帕米、苯佐卡因、β-胡蘿卜素、氯霉素、chlorodiazepoxid、氯地孕酮、氯噻嗪、桂利嗪、氯硝西泮、可待因、地塞米松、雙香豆素、地高辛、屈他維林、短桿菌肽、灰黃霉素、海李比妥、鹽酸噻嗪、氫化可的松、氫氟噻嗪、酮洛芬、Lonetil、美達(dá)西泮、美夫西特、羥甲孕酮、磺胺培林、萘啶酸、硝西泮、呋喃妥因、雌二醇、罌粟堿、非那西丁、苯巴比妥、保泰松、苯妥英、潑尼松、利血平、螺內(nèi)酯、鏈霉素、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺噁唑、磺胺對(duì)甲氧嘧啶、磺胺噻唑、磺胺異噁唑、睪酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、甲氧芐啶、短桿菌素或其混合物。
以上描述僅用于說(shuō)明本發(fā)明的組成和用途，但并非限定。在不背離本發(fā)明精神或范圍的基礎(chǔ)上對(duì)本發(fā)明的方法和產(chǎn)品進(jìn)行的各種改進(jìn)和變化對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員都是顯而易見(jiàn)的。
權(quán)利要求
1.一種在膠囊中填充囊芯的方法，包括以下步驟a.預(yù)備第一半空膠囊部分和第二半空膠囊部分，b.在至少一個(gè)所述膠囊部分中填充一種或多種囊芯，c.將所述膠囊部分扣合，并且d.將扣合的膠囊經(jīng)冷縮處理。
2.權(quán)利要求1的方法，其中的囊芯包括壓制材料。
3.權(quán)利要求1的方法，其中預(yù)制空膠囊殼部分后，在相對(duì)濕度約為40-90％條件下保存，使其所含水分占膠囊重量的16-18％，或者在將該空殼加入膠囊填充機(jī)前經(jīng)再潤(rùn)濕使其水分含量達(dá)到所述要求，在填充機(jī)中第一部分膠囊空殼在潮濕條件下以所述的水分含量經(jīng)凈化和組裝，組裝時(shí)囊芯的水分含量約為0-12％(重量)，按相同步驟制備第二部分膠囊空殼，將填充好的劑型在相對(duì)濕度為20-40％、溫度為15-60℃條件下干燥。
4.權(quán)利要求3的方法，其中約在15-60℃溫度下干燥該填充好的膠囊。
5.權(quán)利要求4的方法，其中約在18-25℃溫度下干燥該填充好的膠囊。
6.權(quán)利要求3的方法，其中膠囊空殼部分在加入膠囊填充機(jī)、凈化和組裝步驟中，其相對(duì)濕度條件約為60-80％。
7.權(quán)利要求3的方法，其中空膠囊部分的水分含量約為16-18％(重量)。
8.權(quán)利要求3的方法，其中囊芯的水分含量約為0-6％(重量)。
9.權(quán)利要求3的方法，其中囊芯的水分含量約為0-3％(重量)。
10.權(quán)利要求3的方法，其中囊芯為錐端。
11.權(quán)利要求3的方法，其中空膠囊部分和囊芯的間矩為0至0.5mm。
12.權(quán)利要求11的方法，其中空膠囊部分和囊芯的間矩為0至-0.5mm。
13.權(quán)利要求3的方法，其中膠囊經(jīng)干燥和冷縮后，對(duì)該填充好的膠囊劑型進(jìn)行包衣。
14.權(quán)利要求13的方法，其中的包衣是腸溶衣。
15.一種由權(quán)利要求1的方法制得的固體劑型。
16.一種由權(quán)利要求3的方法制得的固體劑型。
17.權(quán)利要求6的固體劑型，其中空膠囊部分的材料包含親水性聚合物。
18.權(quán)利要求6的固體劑型，其中空膠囊部分的材料選自明膠、淀粉、酪蛋白、聚氨基葡糖、大豆蛋白、紅花蛋白、藻酸鹽、gellan膠、角叉菜膠、呫噸膠、鄰苯二甲酸酯化明膠、琥珀酸酯化明膠、纖維素鄰苯二甲酸酯-乙酸酯、聚乙酸乙烯酯，羥丙基甲基纖維素，聚乙酸乙烯酯-鄰苯二甲酸酯、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的聚合產(chǎn)物或其混合物。
19.權(quán)利要求17的固體劑型，其中空膠囊部分的材料中包含約占親水性聚合物重量0-40％的可藥用增塑劑。
20.權(quán)利要求19的固體劑型，其中增塑劑選自聚乙二醇、甘油、山梨醇、二辛基磺基琥珀酸鈉、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、1，2-丙二醇、甘油單乙酯、二乙酯或三乙酯或其混合物。
21.權(quán)利要求17的固體劑型，其中空膠囊部分的材料包含約占親水性聚合物0-10％的可藥用潤(rùn)滑劑。
22.權(quán)利要求21的固體劑型，其中的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸錫、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、卵磷脂、礦物油、硬脂酸或硅氧烷或其混合物。
23.權(quán)利要求17的固體劑型，其中空膠囊部分的材料包含約占親水性聚合物0-10％的可藥用著色劑。
24.權(quán)利要求23的固體劑型，其中的著色劑選自偶氮-喹啉鄰羥基苯乙酮染料、三苯基甲烷染料、呫噸染料、鐵的氧化物或氫氧化物、二氧化鈦或天然染料或其混合物。
25.權(quán)利要求23的固體劑型，其中的著色劑選自落日黃、allura紅、莧菜紅、胭脂蟲(chóng)紅、偶氮直接猩紅、酒石黃、亮黑、cantha黃、專利藍(lán)、牢固綠、亮藍(lán)、酸性綠、赤蘚紅、喹啉黃、靛藍(lán)、姜黃或碳黑。
26.權(quán)利要求17的固體劑型，其中空膠囊部分的材料含有約占親水性聚合物0-95％的可藥用補(bǔ)充劑。
27.權(quán)利要求4的固體劑型，其中空膠囊部分的材料中包含補(bǔ)充劑。
28.權(quán)利要求27的固體劑型，其中補(bǔ)充劑選自紅花蛋白、大豆蛋白、棉籽蛋白、花生蛋白、菜籽蛋白、乳糖、阿拉伯膠、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、纖維素鄰苯二甲酸乙酯、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、蟲(chóng)膠、膨潤(rùn)土、聚乙酸乙烯酯-鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸酯化明膠、琥珀酸酯化明膠、瓊脂、羥烷基淀粉或其混合物。
29.一種由權(quán)利要求13的方法制得的固體劑型。
30.一種由權(quán)利要求14的方法制得的固體藥物劑型。
31.權(quán)利要求13的固體藥物劑型，所含的包衣選自纖維素鄰苯二甲酸乙酯、聚乙酸乙烯酯-鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸聚合物、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥烷基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或其混合物。
32.權(quán)利要求6的固體劑型，其中第一部分膠囊殼與第二部分膠囊殼的長(zhǎng)度可相同或不同。
33.權(quán)利要求6的固體劑型，其中第一部分膠囊殼與第二部分膠囊殼的顏色可相同或不同。
34.權(quán)利要求6的固體劑型，其中膠囊各部分的套合部位可以是扣緊的。
35.權(quán)利要求6的固體劑型，其中膠囊各部分的套合部位可以是易于拔開(kāi)的。
36.權(quán)利要求2的固體劑型，其中膠囊中所含的囊芯經(jīng)預(yù)制步驟或或開(kāi)槽以便固體劑型可分成分離部分。
37.權(quán)利要求6的固體劑型，其中膠囊中所含的囊芯可經(jīng)片劑包衣步驟包覆或不包覆適用的包衣。
38.權(quán)利要求1的方法，其中在組配前在囊芯的表面和/或膠囊殼部分的內(nèi)表面上經(jīng)噴霧涂布粘合劑。
39.權(quán)利要求38的方法，其中的粘合劑是粘糊精(takidex)或明膠水溶液。
40.權(quán)利要求15的固體劑型，它包含藥物活性組合物。
41.權(quán)利要求15的固體劑型，它包含農(nóng)業(yè)化學(xué)活性組合物。
42.權(quán)利要求15的固體劑型，它包含食品組合物。
43.權(quán)利要求15的固體劑型，它包含染料組合物。
44.權(quán)利要求40的固體劑型，其中膠囊中所含的囊芯是含活性物質(zhì)的藥物組合物，該活性物質(zhì)選自倍他半松、硫辛酸、索他洛爾、沙丁胺醇、去甲苯福林、水飛薊素、甲磺酸雙氫麥角胺、丁咯地爾、依托貝特、吲哚美辛、奧沙西泮、乙酰洋地黃毒甙、吡羅昔康、氟哌啶醇、單硝酸異山梨酯、阿半替林、雙氯酚酸、硝苯地平、維拉帕米、吡硫醇、尼群地平、多西環(huán)素、溴己新、甲潑尼龍、可樂(lè)定、非諾貝特、別嘌醇、哌侖西平、左甲狀腺素、他莫昔芬、甲地高辛、0-(β-羥乙基)-蘆丁、丙匹西林、單硝酸阿昔洛韋、對(duì)乙酰氨基酚、萘呋胺、己酮可可堿、普羅帕酮、醋丁洛爾、左旋甲狀腺素、曲馬朵、溴隱亭、洛哌丁氨、酮替芬、非諾特羅、氫醌磺酸鈣、普萘洛爾、米諾環(huán)素、尼麥角林、氨溴索、美托洛爾、β-谷甾醇、馬來(lái)酸氫依那普利、苯扎貝特、二硝酸異山梨酯、加洛帕米、占替諾煙酸鹽、洋地黃毒甙、氟硝甲泮、芐環(huán)烷、右汪醇、吲哚洛爾、勞拉西泮、地爾硫、吡拉西坦、青霉素V、呋塞米、溴西泮、氟桂利嗪、紅霉素、甲氧氯普胺、阿西美辛、雷尼替丁、吡哌三登、安乃近、多塞平、氯azepat二鉀、四氫西泮、雌莫司汀磷酸鹽、特布他林、卡托普利、馬普替林、哌唑嗪、阿替洛爾、格列本脲、頭孢克洛、依替福林、西米替丁、茶堿、氫嗎啡酮、布洛芬、撲米酮、氯巴占、奧沙西羅、甲羥孕酮、氟卡尼、吡哆醛磷酸鎂谷氨酸酯、羥甲香豆素、益多酯、長(zhǎng)春胺、桂利嗪、地西泮、酮洛芬、氟哌噻噸、嗎多明、格列波腺、二甲茚定、美哌隆、索喹洛爾、多氫可待因、氯美噻唑、氯馬斯丁、格列派特、血管舒張素、奧昔非君、巴氯芬、羥甲cystsin、硫利達(dá)嗪、倍他司汀、1-色氨酸、桃金娘油、菠蘿蛋白酶、雙苯丙胺、柳氮磺胺的吡啶、阿司咪唑、舒必利、benzerazid、二苯西平、阿司匹林、咪康唑、制真菌素、酮康唑、吡考硫酸鈉、考米烯胺、吉非貝齊、利福平、氟孕烷四醇酮、美西律、阿莫西林、特非那定、聚硫酸粘多糖、三唑侖、米安色林、噻洛芬酸、硫酸amenziniummetil、甲氟喹、普羅布考、奎尼丁、卡馬西平、1-門冬氨酸鎂、噴布洛爾、吡咯他尼、阿米替林、caproteron、丙戊酸鈉、美貝維林、比沙可啶、5-氨基水楊酸、雙肼屈嗪、鎂加鋁、苯丙香豆素、金剛烷胺、萘普生、卡替洛爾、法莫替丁、甲基多巴、金諾芬、雌二醇、納多洛爾、左美丙嗪、阿霉素、medofenoxat、硫唑嘌呤、氟他胺、諾氟沙星、芬地林、普拉馬林重酒石酸鹽、七葉皂甙、acromycin、阿尼帕米、苯佐卡因、β-胡蘿卜素、氯霉素、chlorodiazepoxid、氯地孕酮、氯噻嗪、桂利嗪、氯硝西泮、可待因、地塞米松、雙香豆素、地高辛、屈他維林、短桿菌肽、灰黃霉素、海索比妥、鹽酸噻嗪、氫化可的松、氫氟噻嗪、酮洛芬、Lonetil、美達(dá)西泮、美夫西特、羥甲孕酮、磺胺培林、萘啶酸、硝西泮、呋喃妥因、雌二醇、罌粟堿、非那西丁、苯巴比妥、保泰松、苯妥英、潑尼松、利血平、螺內(nèi)酯、鏈霉素、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺噁唑、磺胺對(duì)甲氧嘧啶、磺胺噻唑、磺胺異噁唑、睪酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、甲氧芐啶、短桿菌素或其混合物。
全文摘要
一種在膠囊中填充囊芯的方法,包括以下步驟:a)預(yù)備空膠囊部分;b)在至少一個(gè)所述膠囊部分中填充一種或多種囊芯;c)將所述膠囊部分扣合,并且d)將扣合的膠囊經(jīng)冷縮處理。由該方法得到的固體劑型是防碎的,它們?cè)谠偌庸r(shí)不會(huì)裂開(kāi),該再加工步驟在所公開(kāi)的方法中未顯示。
文檔編號(hào)A61K9/48GK1170346SQ95196811
公開(kāi)日1998年1月14日 申請(qǐng)日期1995年11月9日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月16日
發(fā)明者J·阿美伊, D·卡德, P·馬伊斯, R·斯考特 申請(qǐng)人:沃尼爾·朗伯公司