專利名稱：：金屬?gòu)?fù)合物作為ct掃描中的肝膽放射造影劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及肝膽的放射診斷學(xué)中、尤其是CT診斷學(xué)中金屬?gòu)?fù)合物的應(yīng)用。早期鑒別病灶性肝臟疾病、尤其是肝轉(zhuǎn)移瘤和肝腫瘤是腫瘤學(xué)中最重要的診斷問題之一。對(duì)此可應(yīng)用四種影像學(xué)方法閃爍掃描術(shù)、超聲波描記術(shù)、計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)(CT)和磁共振斷層掃描術(shù)(MR)。每一種方法均有其優(yōu)缺點(diǎn)、而沒有一種方法本身按照現(xiàn)今的標(biāo)準(zhǔn)是最佳的，并且實(shí)際上每一種方法均得益于特殊的、可耐受的、可靜脈內(nèi)注射的造影劑[Harned，R.K.、Chezmar，J.L.、Nelson，R.C.可切除的隱匿性肝內(nèi)新生物的影像學(xué)，美國(guó)放射學(xué)雜志(AJR)159，1191-1194(1992)]。閃爍掃描術(shù)的空間分辨率太小，并且因?yàn)槠浞派渌幬锏奶禺愋圆粔蚧蛱?只可用于少數(shù)腫瘤類型)而使其應(yīng)用受限，因此未在概要標(biāo)題中提及它。目前超聲波描記術(shù)對(duì)證明實(shí)體性病灶性肝內(nèi)病變同樣不夠可靠，因?yàn)檫@些病灶在其聲學(xué)特性上常常不能完全與正常肝組織相區(qū)別。手術(shù)中暴露肝臟后和利用高頻探頭時(shí)方能證實(shí)肝組織中的小病灶。磁共振斷層掃描術(shù)(MR)能夠顯示整個(gè)肝臟，同時(shí)具有高的空間分辨率，并且視其測(cè)量方法還能具有高的組織分辨率。已經(jīng)有具備良好耐受性的靜脈內(nèi)注射用造影劑用于MR的臨床試驗(yàn)，這些造影劑能提高該影像方法的利用價(jià)值。但缺點(diǎn)是持續(xù)幾分鐘的高分辨率測(cè)量過程中有動(dòng)作偽影、機(jī)器本身費(fèi)用昂貴，因而限制了它的應(yīng)用。計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)(CT)本來是理想的肝臟診斷技術(shù)。用現(xiàn)代化的儀器可以在30秒鐘內(nèi)以極佳的空間分辨率顯示整個(gè)肝臟。一個(gè)肝臟層面需時(shí)約1秒鐘，那么呼吸和腸蠕動(dòng)所致的移動(dòng)幾乎不起作用。CT的費(fèi)用明顯低廉于MR。組織密度分辨率低這一缺點(diǎn)自然必須通過造影劑來彌補(bǔ)。目前應(yīng)用于臨床的造影劑有以下幾種可能性1.高劑量(50-100g)迅速靜脈內(nèi)注射或灌注造影劑。一些病例可在病灶和正常肝組織間出現(xiàn)幾分鐘的造影增強(qiáng)差別，其原理為基于灌注量、組織相對(duì)血流量和細(xì)胞外間隙的差別。只有應(yīng)用所提及的非常高速的現(xiàn)代化CT機(jī)方可將造影劑不均一分布的這一瞬時(shí)效應(yīng)用于診斷。2.給予常用的尿路造影劑至少120g后4-6小時(shí)，在極少數(shù)病人可觀察到吸收造影劑的正常肝實(shí)質(zhì)和多數(shù)情況下不吸收造影劑的肝病灶之間有較好的增強(qiáng)對(duì)比。這種技術(shù)叫作延遲掃描，其可靠性和說服力仍不足，所以不能常規(guī)應(yīng)用。3.在動(dòng)脈性門靜脈造影術(shù)中必須將一個(gè)導(dǎo)管例如導(dǎo)入腸系膜動(dòng)脈內(nèi)，然后將病人送至CT機(jī)，在注射約150ml造影劑的同時(shí)進(jìn)行掃描。該技術(shù)具創(chuàng)傷性、費(fèi)時(shí)并且昂貴，但在目前能提供肝轉(zhuǎn)移瘤的存在和定位的最可靠的依據(jù)。該依據(jù)對(duì)決定可否切除轉(zhuǎn)移灶具有決定性的意義。因此盡管動(dòng)脈性門靜脈造影CT檢查花費(fèi)高卻仍然在術(shù)前常規(guī)進(jìn)行。以上所述的問題在于目前所使用的放射造影劑本身為尿路造影劑性產(chǎn)品，并非聚集在肝臟內(nèi)。但為了獲得一定的對(duì)比度，可用很大量的造影劑通過血流短時(shí)地灌注肝臟(動(dòng)態(tài)掃描)，或者利用部分病人的肝實(shí)質(zhì)內(nèi)在很晚時(shí)所能出現(xiàn)的1-2％的造影劑(“延遲掃描”)。顯然很有必要改善肝臟病灶的診斷，因?yàn)楫?dāng)前的方法效率太低、太貴或者對(duì)病人負(fù)荷太大。因此幾十年來有無數(shù)的試驗(yàn)欲獲得靜脈內(nèi)可注射的肝特異性的放射造影劑。從大量受檢的藥品中僅提及幾個(gè)(見表1-2)膠質(zhì)二氧化釷(二氧化釷的膠質(zhì)乳液)可以形成極佳的肝臟造影對(duì)比，但不能被排泄出。α-放射體釷在注射后的數(shù)十年內(nèi)導(dǎo)致肝臟腫瘤。先靈公司于1940年推出Hepatoselectan進(jìn)入市場(chǎng)，它為一種三碘化物油的最細(xì)小點(diǎn)滴的乳劑。但因急性副作用而不得不退出市場(chǎng)。其它公司和研究組的代替產(chǎn)品(EOE-13，AG-60-99等)尚在臨床試驗(yàn)階段時(shí)便因同樣的問題而被放棄。表1乳液類靜脈注射用油狀乳液名稱公司檢驗(yàn)者狀況AG60-99GuerbetLamarque100病人，終止EOE13---Vermess幾百病人，終止EOE14Abbott---僅臨床前期全氟辛基溴化物BoehringerBruneton臨床檢驗(yàn)終止Ingelheim內(nèi)碘咯(Intraiodol)---Lunderquist臨床檢驗(yàn)終止動(dòng)脈注射用油狀混懸液脂碘咯(Lipiodol)---眾多使用者未經(jīng)許可表2脂質(zhì)體脂質(zhì)體名稱公司檢驗(yàn)者狀況Amidotrizoat---Rosenberg對(duì)人類副作用率或IotroIan高，未予許可Iopromid先靈Krause動(dòng)物試驗(yàn)IopamidolBraccoMusu動(dòng)物試驗(yàn)IoxagIatGuerbetCorot動(dòng)物試驗(yàn)所有藥劑(混懸液、乳劑、脂質(zhì)體)的制備除存在許多的制藥學(xué)問題外，還另有缺點(diǎn)，即用于放射診斷的高劑量(5-20g)可引起難以避免的特異副作用。因此在六十年代和八十年代初付出了很大的努力來尋求在CT檢查中能足量聚集在肝臟內(nèi)的水溶性放射造影劑。這樣的物質(zhì)每分子至多配備6個(gè)碘原子，同時(shí)在動(dòng)物試驗(yàn)性的檢驗(yàn)中非常有效并且耐受良好。引人注意的是在一些不同動(dòng)物種類中的作用有較大不同。至今仍沒有一種經(jīng)過檢測(cè)的、含碘水溶性造影劑能在人體肝臟內(nèi)達(dá)到足夠的濃度，以致于它有希望被開發(fā)用于CT檢查。許多失敗的試驗(yàn)中有一個(gè)典型實(shí)例發(fā)表在Muetzel，W.、WegenerO.H.、Souchon，R.和Weinmann，H.-J.的“水溶性造影劑用于肝臟的CT檢查狗試驗(yàn)研究”。InAmiel(編輯)放射學(xué)中的造影劑，Lyon1981，斯普林格出版社，柏林，海德堡，紐約，1982，320-323頁(yè)，表1。該文中與許多動(dòng)物種類相比較，在人類也未獲得足夠的肝臟造影增強(qiáng)。靜脈內(nèi)膽管造影劑如Introxinat和Ioglycamat可在肝內(nèi)選擇性地聚集。當(dāng)然這一過程在容量上很有其局限性。當(dāng)濃度為5μg碘/ml血漿時(shí)肝內(nèi)還可達(dá)到5倍的濃度，而當(dāng)濃度為50μg碘/ml時(shí)肝內(nèi)的濃度只有2倍的濃度，濃度為500μ碘g/ml時(shí)則肝內(nèi)的濃度明顯低于血漿內(nèi)的濃度而失去了診斷意義，因?yàn)榇藭r(shí)已不能區(qū)分聚集了的組織和單純的灌注。而CT能鑒別的是1mg/ml以上的碘濃度(Speck，U.、Muetzel，W.、Herz-Huebner，U.、Siefert，H.M.Iotroxin酸的藥理學(xué)，一種新的靜脈內(nèi)注射用膽道造影劑I。動(dòng)物藥物動(dòng)力學(xué)和放射學(xué)。藥物研究，28，2143-2149(1978))。因此可以確認(rèn)，需要一種優(yōu)選水溶性的和制藥學(xué)上有良好特性的、穩(wěn)定的、可耐受的、特異性的和以不太高的劑量起作用的放射造影劑，盡管迄今為止經(jīng)歷了幾十年的努力，在市面上仍沒有任何一種產(chǎn)品，或者只是處于有前景的臨床試驗(yàn)期。這樣的藥劑難以尋求，因?yàn)椴荒芙柚趧?dòng)物試驗(yàn)性檢測(cè)預(yù)知其吸收、聚集和通過肝臟排泄的種類相關(guān)性；此外動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果用在人類時(shí)得出許多令人失望的結(jié)果后，已被認(rèn)為不能再作為一種物質(zhì)或物質(zhì)類合適或不合適的標(biāo)志。用于磁共振斷層掃描技術(shù)的含金屬造影劑也吸收放射線。因此在一些病例中試驗(yàn)過將這些物質(zhì)用于CT(Schild，H.H.等釓DTPA(Magnevist)作為動(dòng)脈性DSA的造影劑。放射學(xué)進(jìn)展，160，218-221(1994)；Quinn，A.D.等Gd-DTPA一種可供選擇的CT造影劑。計(jì)算機(jī)輔助斷層掃描技術(shù)雜志18期，634-636(1994))。必須考慮到的是，目前可使用的金屬?gòu)?fù)合物每分子只結(jié)合一個(gè)形成造影對(duì)比的金屬離子，而含碘的放射造影劑含有3或6個(gè)碘原子。盡管一些金屬離子較碘有較高的作用效能(Zwicker，C.、Langer，M.、Langer，R.、Keske，U.用于CT的、碘化和非碘化造影劑的比較。放射研究26，162-164(1991))，含碘造影劑至今還沒有在任何一種重要的說明書或出版物中中被金屬螯合物所代替。利用金屬螯合物作為放射造影劑的一個(gè)主要缺點(diǎn)是，分子中吸收放射線的元素含量很低(含碘放射造影劑3至6個(gè)碘原子/分子；MR造影劑1個(gè)金屬離子/分子)。所形成的造影對(duì)比同樣微弱，因此金屬?gòu)?fù)合物幾乎僅僅用于放射線的試驗(yàn)性檢查。這樣低的金屬離子濃度在MR中卻已足夠，因?yàn)樗鼈冇绊懰锌焖僮儞Q的質(zhì)子，而在放射線中金屬本身必須是顯影的。因此本發(fā)明的任務(wù)是從已知的、適于影像診斷學(xué)的、以金屬螯合物為基礎(chǔ)的制藥學(xué)物質(zhì)中選擇出一些物質(zhì)，以制備用于放射診斷、尤其是CT診斷的、適于肝膽的造影劑。本發(fā)明完成了這一任務(wù)，權(quán)利要求書中表明了其特征。本發(fā)明因此涉及權(quán)利要求書中所表征的主題?，F(xiàn)已發(fā)明由一個(gè)原子序數(shù)為39-42、44-51或56-83的金屬和一個(gè)絡(luò)合劑所構(gòu)成的金屬?gòu)?fù)合物適于制備造影劑，以應(yīng)用于肝臟和膽道的造影增強(qiáng)CT檢查。令人驚異的是盡管在每分子吸收放射線的作用方面的前提條件明顯較差，但首次用這種金屬螯合物在人體上還是獲得了CT肝內(nèi)完全滿意的放射線吸收作用，并且沒有使用非特異性含碘放射造影劑時(shí)那么高的劑量。同時(shí)，肝內(nèi)迅速增強(qiáng)且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短均滿足CT診斷的要求。給藥方式為非損傷性(例如靜脈內(nèi))的。在所需的劑量范圍內(nèi)耐受性良好。總的來說，較為合適的為分子量在1500D以下的酸性金屬螯合物，并且它至少含有一個(gè)吸收放射線的、原子序數(shù)為39-42、44-51或56-83的金屬離子。優(yōu)選分子中至少含有一個(gè)親脂性的、由至少三個(gè)C-原子組成的結(jié)構(gòu)單元的復(fù)合物。復(fù)合物的總親脂性(定為分配系數(shù)丁醇/三-緩沖劑pH7.6＞0.0002)必須高于Gd-DTPA的總親脂性。復(fù)合物的生成常數(shù)必須超過1014值。這樣的物質(zhì)及其制備已在本申請(qǐng)的實(shí)施例中以及在EP0405704、EP0230893、US4,880,008、US4,899,755、US5,250,285和US5,318,771中有說明。以下文章及其引用的文獻(xiàn)給專業(yè)人員提供關(guān)于制備本發(fā)明化合物的必要反應(yīng)條件的補(bǔ)充資料?！褚颐延绕涫潜椒用训闹苽銱ouben-Weyl，第VI/3卷，A部分，GeorgThieme出版社，斯圖加特，1965●胺類尤其是氨基酸衍生物的制備Houben-Weyl，第XI/1卷，GeorgThieme出版社，斯圖加特，1957；Houben-Weyl，第XI/2卷，GeorgThieme出版社，斯圖加特，1958●烷基鹵化物的制備Houben-Weyl，第V/3卷，GeorgThieme出版社，斯圖加特，1962；Houben-Weyl，第V/4卷，GeorgThieme出版社，斯圖加特，1960●羧酸和羧酸衍生物的制備Houben-Weyl，第VIII卷，GeorgThieme出版社，斯圖加特，1952●磺酸衍生物的制備Houben-Weyl，第IX卷，GeorgThieme出版社，斯圖加特，1955●還原性胺化C.F.Lane，合成，135(1975)DTPA衍生物的制備M.A.Williams，H.Rapoport，有機(jī)化學(xué)期刊58，115(1993)。優(yōu)選的本發(fā)明物質(zhì)通過通式I至XIII說明式I其中X相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或原子序數(shù)為39-42，44-51或56-83的元素的一個(gè)金屬離子當(dāng)量k為數(shù)字0、1或2R1相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子或一個(gè)式Ia的基團(tuán)其中m，p為數(shù)字0或1R2相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或一個(gè)支化的或未支化的飽和或不飽和的C1-C6-基團(tuán)L1，L2，L3分別為一個(gè)直接的鍵、一個(gè)氧原子、一個(gè)硫原子、一個(gè)-N(H)-或-N(R2)-基或者一個(gè)C1-C10-亞烷基鏈，它必要時(shí)可以被一個(gè)氧原子或一個(gè)硫原子、一個(gè)-N(H)-或-N(R2)-基所間隔，在此若m和/或p同為0，則不允許二個(gè)或更多個(gè)雜原子直接相互結(jié)合；并且在此游離的、不參與復(fù)合的羧基也可以是生理耐受的陽(yáng)離子的鹽類，或式的氨，其中R1具有以上說明的含義，并且R1表征的基團(tuán)中至少一個(gè)基團(tuán)具有式Ia基團(tuán)的含義。式II其中X相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或原子序數(shù)為39-42，44-51或56-83的元素的一個(gè)金屬離子當(dāng)量n為數(shù)字0、1或2，R1相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子或一個(gè)式Ia的基團(tuán)其中m，p為數(shù)字0或1R2相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或一個(gè)支化的或未支化的飽和或不飽和的C1-C6-基團(tuán)L1，L2，L3分別為一個(gè)直接的鍵、一個(gè)氧原子、一個(gè)硫原子、一個(gè)-N(H)-或-N(R2)-基或者一個(gè)C1-C10-亞烷基鏈，它必要時(shí)被一個(gè)氧原子或一個(gè)硫原子、一個(gè)-N(H)-或-N(R2)-基所間隔，在此，若m和/或p同為0，則不允許二個(gè)或更多個(gè)雜原子直接相互結(jié)合；在此，式II中的六元的碳環(huán)也可以是芳香環(huán)；在此，游離的不參與復(fù)合的羧基也可以是生理耐受的陽(yáng)離子的鹽類或式的氨，其中R1具有以上說明的含義，并且R1表征的基團(tuán)中至少一個(gè)基團(tuán)具有式Ia基團(tuán)的含義。式III其中X相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或原子序數(shù)為39-42，44-51或56-83的元素的一個(gè)金屬離子當(dāng)量，n為數(shù)字0、1或2R1相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子或一個(gè)式Ia的基團(tuán)其中m，p為數(shù)字0或1R2相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或一個(gè)支化的或未支化的、飽和或不飽和的C1-C6-基團(tuán)L1，L2，L3分別為一個(gè)直接的鍵、一個(gè)氧原子、一個(gè)硫原子、一個(gè)-N(H)-或-N(R2)-基或者一個(gè)C1-C10-亞烷基鏈，它必要時(shí)被一個(gè)氧原子或一個(gè)硫原子、一個(gè)-N(H)-或-N(R2)-基所間隔，在此，若m和/或p同為0，則不允許二個(gè)或更多個(gè)雜原子直接相互結(jié)合；在此，式III中的六元的碳環(huán)也可以是芳香環(huán)；在此，游離的、不參與復(fù)合的羧基也可以是生理耐受的陽(yáng)離子的鹽類或式的氨，其中R1具有以上說明的含義并且R1表征的基團(tuán)中至少一個(gè)基團(tuán)具有式Ia的基團(tuán)的含義。式IV其中X相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或原子序數(shù)為39-42，44-51或56-83的元素的一個(gè)金屬離子當(dāng)量，n為數(shù)字0、1或2R1相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子或一個(gè)式Ia的基團(tuán)其中m，p為數(shù)字0或1R2相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或一個(gè)支化的或未支化的、飽和或不飽和的C1-C6-基團(tuán)L1，L2，L3分別為一個(gè)直接的鍵、一個(gè)氧原子、一個(gè)硫原子、一個(gè)-N(H)-或-N(R2)-基或者一個(gè)C1-C10-亞烷基鏈，它必要時(shí)被一個(gè)氧原子或一個(gè)硫原子、一個(gè)-N(H)-或-N(R2)-基所間隔，在此，若m和/或p同為0，則不允許二個(gè)或更多個(gè)雜原子直接相互結(jié)合；在此，式IV中的六元的碳環(huán)也可以是芳香環(huán)；在此，游離的、不參與復(fù)合的羧基也可以是生理耐受的陽(yáng)離子的鹽類或下式的氨，其中R1具有以上說明的含義，并且R1表征的基團(tuán)中至少一個(gè)基團(tuán)具有式Ia基團(tuán)的含義。式V其中X相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或原子序數(shù)為39-42，44-51或56-83的元素的一個(gè)金屬離子當(dāng)量，n為數(shù)字0、1或2R1相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子或一個(gè)式Ia的基團(tuán)其中m，p為數(shù)字0或1R2相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或一個(gè)支化的或未支化的、飽和或不飽和的C1-C6-基團(tuán)L1，L2，L3分別為一個(gè)直接的鍵、一個(gè)氧原子、一個(gè)硫原子、一個(gè)-N(H)-或-N(R2)-基或者一個(gè)C1-C10-亞烷基鏈，它必要時(shí)被一個(gè)氧原子或一個(gè)硫原子、一個(gè)-N(H)-或-N(R2)-基所間隔，在此，若m和/或p同為0，則不允許二個(gè)或更多個(gè)雜原子直接相互結(jié)合；在此，式V中的六元的碳環(huán)也可以是芳香環(huán)；在此，游離的、不參與復(fù)合的羧基也可以是生理耐受的陽(yáng)離子的鹽類或下式的氨，其中R1具有以上說明的含義，并且R1表征的基團(tuán)中至少一個(gè)基團(tuán)具有式Ia基團(tuán)的含義。式VI其中X相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或原子序數(shù)為39-42，44-51或56-83的元素的一個(gè)金屬離子當(dāng)量，n為數(shù)字0、1或2R1相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子或一個(gè)式Ia的基團(tuán)其中m，p為數(shù)字0或1R2相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或一個(gè)支化的或未支化的、飽和或不飽和的C1-C6-基團(tuán)L1，L2，L3分別為一個(gè)直接的鍵、一個(gè)氧原子、一個(gè)硫原子、一個(gè)-N(H)-或-N(R2)-基或者一個(gè)C1-C10-亞烷基鏈，它必要時(shí)被一個(gè)氧原子或一個(gè)硫原子、一個(gè)-N(H)-或-N(R2)-基所間隔，在此，若m和/或p同為0，則不允許二個(gè)或更多個(gè)雜原子直接相互結(jié)合；在此，游離的、不參與復(fù)合的羧基也可以是生理耐受的陽(yáng)離子的鹽類或下式的氨，其中R1具有以上說明的含義，并且R1表征的基團(tuán)中至少一個(gè)基團(tuán)具有式Ia基團(tuán)的含義。式VII其中X相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或原子序數(shù)為39-42，44-51或56-83的元素的一個(gè)金屬離子當(dāng)量，k為數(shù)字0、1或2R1相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子或一個(gè)式Ia的基團(tuán)其中m，p為數(shù)字0或1R2相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或一個(gè)支化的或未支化的、飽和或不飽和的C1-C6-基團(tuán)L1，L2，L3分別為一個(gè)直接的鍵、一個(gè)氧原子、一個(gè)硫原子、一個(gè)-N(H)-或-N(R2)-基或者一個(gè)C1-C10-亞烷基鏈，它必要時(shí)被一個(gè)氧原子或一個(gè)硫原子、一個(gè)-N(H)-或-N(R2)-基所間隔，在此，若m和/或p同為0，則不允許二個(gè)或更多個(gè)雜原子直接相互結(jié)合；在此，游離的、不參與復(fù)合的羧基也可以是生理耐受的陽(yáng)離子的鹽類或式的氨，其中R1具有以上說明的含義，Ar相互獨(dú)立地為飽和的或不飽和的必要時(shí)為雙環(huán)的C5-C10-環(huán)，該環(huán)也可被至多2個(gè)氧原子、硫原子、和/或氮原子所間隔；該環(huán)也可被至多至3個(gè)苯基、吡啶基、HO-、HS-、HOOC-、R1OOC-、R1O-、R1NHOC-、RIcONH-、R1-和/或H2N-所取代；此外該環(huán)也可含有至多3個(gè)羰基、硫代羰基、和/或亞氨基，并且R1表征的基團(tuán)中至少一個(gè)基團(tuán)具有式Ia基團(tuán)的含義。式VIII其中X相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或原子序數(shù)為39-42，44-51或56-83的元素的一個(gè)金屬離子當(dāng)量，k為數(shù)字0、1或2R1相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子或一個(gè)式Ia的基團(tuán)其中m，p為數(shù)字0或1R2相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或一個(gè)支化的或未支化的飽和或不飽和的C1-C6-基團(tuán)，L1，L2，L3分別為一個(gè)直接的鍵、一個(gè)氧原子、一個(gè)硫原子、一個(gè)-N(H)-或-N(R2)-基或者一個(gè)C1-C10-亞烷基鏈，它必要時(shí)被一個(gè)氧原子或一個(gè)硫原子、一個(gè)-N(H)-或-N(R2)-基所間隔，在此，若m和/或p同為0，則不允許二個(gè)或更多個(gè)雜原子直接相互結(jié)合；在此，游離的、不參與復(fù)合的羧基也可以是生理耐受的陽(yáng)離子的鹽類或下式的氨，其中R1具有以上說明的含義，Ar相互獨(dú)立地為飽和的或不飽和的、必要時(shí)為雙環(huán)的C5-C10-環(huán)，該環(huán)也可被至多2個(gè)氧原子、硫原子、和/或氮原子所間隔；該環(huán)也可被至多3個(gè)苯基吡啶基、HO-、HS-、HOOC-、R1OOC-、R1O-、R1NHOC-、RIcONH-、R1-和/或H2N-所取代；此外該環(huán)也可含有至多3個(gè)羰基、硫代羰基、和/或亞氨基，且R1表征的基團(tuán)中至少一個(gè)基團(tuán)具有式Ia基團(tuán)的含義。式IX其中X相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或原子序數(shù)為39-42，44-51或56-83的元素的一個(gè)金屬離子當(dāng)量，y為數(shù)字0或1R3為一個(gè)C1-C5-亞烷基或一個(gè)芐基。式X其中X相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或原子序數(shù)為39-42，44-51或56-83的元素的一個(gè)金屬離子當(dāng)量R3為一個(gè)甲基、乙基、正丙基、正丁基或一個(gè)芐基。式XI其中X相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或原子序數(shù)為39-42，44-51或56-83的元素的一個(gè)金屬離子當(dāng)量，R1之一為式-CH2-C6H4-(O)r-R2的一個(gè)基團(tuán)，其中芳香環(huán)可在鄰-、間-或?qū)ξ槐蝗〈?，而另一個(gè)R1基團(tuán)為氫原子，R2為一個(gè)烴基，它由1-6個(gè)碳原子和0-2個(gè)氧原子組成、一個(gè)苯基、或者一個(gè)芐基、或者氫原子，且r為數(shù)字0或1，其中羧基也可以為酰胺，還包括為使式I至式XI達(dá)到電荷平衡必要時(shí)所需的生理耐受的陽(yáng)離子。式XII其中R1為式Ib的一個(gè)基團(tuán)其中p為數(shù)字0或1R2相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或一個(gè)支化的或未支化的、飽和或不飽和的C1-C6-基團(tuán)，R3為一個(gè)氫原子、或一個(gè)支化的或未支化的、飽和或不飽和的C1-C6-基團(tuán)、或一個(gè)基，L1為一個(gè)直接的鍵、或一個(gè)C1-C4-亞烷基鏈，L2，L3分別相互獨(dú)立地為一個(gè)直接的鍵、一個(gè)氧原子、一個(gè)硫原子、或一個(gè)C1-C10-亞烷基鏈，它們必要時(shí)至多3個(gè)氧原子和/或硫原子所間隔，在此，不允許二個(gè)或更多個(gè)雜原子直接相互結(jié)合，并且X1相互獨(dú)立地為一個(gè)基團(tuán)O-X2，X2具以下說明的意義或者為一個(gè)基團(tuán)N(R4)R5，其中R4，R5相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子或一個(gè)R1基，或者R4和R5一起與共用的酰胺上的氮原子組成一個(gè)4至8元環(huán)，該環(huán)含有另外二個(gè)氧原子和/或二個(gè)羰基，X2相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或原子序數(shù)為39-51或57-83的元素的一個(gè)金屬離子當(dāng)量，還包括為使式XII達(dá)到電荷平衡必要時(shí)所需的生理耐受的無機(jī)或有機(jī)的陽(yáng)離子。式XIII其中5、6或7個(gè)以R1標(biāo)示的基團(tuán)為氫原子，其余者相互獨(dú)立地為式Ic的一個(gè)基團(tuán)其中p為數(shù)字0或1R2相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或一個(gè)支化的或未支化的、飽和或不飽和的C1-C6-基團(tuán)，R3為一個(gè)氫原子、或一個(gè)支化的或未支化的、飽和或不飽和的C1-C6-基團(tuán)或一個(gè)基，L1為一個(gè)直接的鍵、一個(gè)硫原子、一個(gè)C1-C4-亞烷基鏈，或一個(gè)被硫原子所間隔的C1-C4-亞烷基鏈，L2，L3分別相互獨(dú)立地為一個(gè)直接的鍵、一個(gè)氧原子、一個(gè)硫原子、或一個(gè)C1-C10-亞烷基鏈，它們必要時(shí)含有1至3個(gè)氧原子和/或1至3個(gè)硫原子，在此，若p為0，則不允許二個(gè)或更多個(gè)雜原子直接相互結(jié)合，并且X1相互獨(dú)立地為一個(gè)基團(tuán)O-X2，X2具以下說明的意義或者為一個(gè)基團(tuán)N(R4)R5，其中R4，R5相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子或一個(gè)R1基，或者R4和R5一起與共用的酰胺上的氮原子組成一個(gè)4至8元的環(huán)，該環(huán)可含有另外二個(gè)氧原子和/或二個(gè)羰基，X2相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或原子序數(shù)為39-51或57-83的元素的一個(gè)金屬離子當(dāng)量，還包括為使式XIII達(dá)到電荷平衡必要時(shí)所需的生理耐受的無機(jī)或有機(jī)的陽(yáng)離子。符號(hào)為一個(gè)C6-環(huán)，它可以是飽和的、不飽和的或芳香的、并且它可被R1基團(tuán)取代n次。通式Ia、Ib和Ic的基團(tuán)例如可以是芐基、甲氧芐基、乙氧基芐基、丙氧基芐基、異丙氧基芐基、丁氧基芐基、異丁氧基芐基、叔-丁氧基芐基、戊氧基芐基、芐氧基芐基、甲基芐基、乙基芐基、丙基芐基、丁基芐基、戊基芐基和芐基芐基基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)為甲氧基芐基、乙氧基芐基和丁基芐基，尤其優(yōu)選乙氧基芐基。金屬離子優(yōu)選鑭系元素。在實(shí)際條件下的使用中(見實(shí)施例1)，證明鈥、鉺和鎰?shì)^之MR常用的元素釓和鏑更為合適，銩因價(jià)高，從經(jīng)濟(jì)的角度出發(fā)而不太合適，但理論上同樣合適。此外元素镥、鐠、鉍、鉛和鉿同樣合適。權(quán)利要求1中所敘原子序數(shù)的其它元素也同樣可以利用。當(dāng)復(fù)合的金屬帶陽(yáng)性元素電荷時(shí)，復(fù)合物的絡(luò)合劑常常具備多個(gè)酸官能。例如實(shí)施例1所敘的3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-2-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸就帶有5個(gè)酸基，而氧化鏑(Dy2O3)中的鏑處于+III氧化價(jià)中。因此在復(fù)合過程中，酸的5個(gè)質(zhì)子只有3個(gè)被中和。因此形成的復(fù)合物還含有2個(gè)可離解的質(zhì)子，為一個(gè)酸性復(fù)合物。水溶液中有2個(gè)質(zhì)子和1個(gè)二價(jià)陰離子，它由金屬和復(fù)合物的絡(luò)合劑所形成。將離子與其它生理耐受的陽(yáng)離子交換(中和)以形成鹽，對(duì)于許多應(yīng)用目的而言是有利的。作為生理耐受的陽(yáng)離子例如有Na+、K2+、Mg2+、和Zn2+以及以下有機(jī)堿的有機(jī)陽(yáng)離子甲基葡胺、葡糖胺、精氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、和乙醇胺。以下化合物尤其適合于本發(fā)明的應(yīng)用●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的釓(III)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的鎰(III)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的鐠(III)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的鈰(III)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的镥(III)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的鉛(II)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的鉍(III)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的鑭(III)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的鏑(III)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的鉺(III)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的鋱(III)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的鈥(III)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的鐠(III)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的鉿(IV)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的鉍(III)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧基]-芐基)-十一烷二酸的鎰復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(2-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的鎰(III)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-丁基-芐基)-十一烷二酸的釓(III)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-丁基-芐基)-十一烷二酸的鎰(III)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-丁基-芐基)-十一烷二酸的鐠(III)復(fù)合物，※●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-丁基-芐基)-十一烷二酸的鉿(IV)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-丁基-芐基)-十一烷二酸的鉍(III)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-丁基-芐基)-十一烷二酸的镥(III)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-丁基-芐基)-十一烷二酸的鉛(II)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，9-二(羧基甲基)-6-{2-[4-(1，4，7-三氧雜辛基)-苯基]-1-羧基乙基}-4，8-二-[4-(1，4，7-三氧雜辛基)-芐基]-十一烷二酸的鉍復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4，8--(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸的鎰(III)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4，8-二-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸的鑭(III)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4，8-二-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸的鈰(III)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4，8-二-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸的鐠(III)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4，8-二-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸的釓(III)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4，8-二-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸的鋱(III)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4，8-二-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸的鏑(III)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4，8-二-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸的鈥(III)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4，8-二-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸的鉺(III)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4，8-二-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸的鋱(III)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4，8-二-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸的镥(III)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4，8-二-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸的鉿(III)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4，8-二-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸的鉭(III)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4，8-二-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸的鉛(II)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4，8-二-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸的鉍(III)復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-2，10-二-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸的釓復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，9-二-(羧基甲基)-6-{2-[4-(羧基甲氧基)-苯基]-1-羧基乙基}-4-[4-丙氧基芐基]-十一烷二酸的鉿復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-6-(羧基甲基)-3，9-二-[2-(4-甲氧基苯基)-1-羧基乙基]-2，10-二-(4-甲氧基芐基)-十一烷二酸的鋱合物，●3，6，9-三氮雜-6，9-二-(羧基甲基)-3-[(4-甲氧基芐基)-羧基甲基]-10-(4-乙氧基芐基)-2-(4-甲氧基芐基)-十一烷二酸的鈥復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-2，10-二-(4-乙氧基芐基)-4，8-二-(4-丙氧基芐基)-十一烷二酸的鉺復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-2-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸的鏑復(fù)合物，●3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-2-(芐基甲基)-十一烷二酸的鎰復(fù)合物，以及其鹽類和酰胺類。所列舉的金屬?gòu)?fù)合物優(yōu)選以無菌水溶液的形式使用。它們除含有吸收放射線的金屬?gòu)?fù)合物以外，還含有常用的制藥學(xué)輔助物質(zhì)，如緩沖劑、堿、酸、穩(wěn)定劑、有機(jī)溶劑、用于適應(yīng)滲透和粘度的物質(zhì)、起藥理作用的輔料和過量的(0.1至10mol％，基于診斷有效的金屬?gòu)?fù)合物計(jì))游離絡(luò)合劑或其帶有松散結(jié)合的生理耐受離子如Ca2+、Mg2+和Zn2+的鹽/復(fù)合物，以促進(jìn)重金屬的排泄。合適的物質(zhì)及其濃度范圍是專業(yè)人員所熟知的，并可在文獻(xiàn)中查獲。按照醫(yī)學(xué)上的常用方式給藥。優(yōu)選1分鐘至30分鐘的時(shí)間內(nèi)靜脈內(nèi)灌注或注射?？傊梢钥隙?，用在此說明的物質(zhì)材料首次成功地在人類肝臟獲得了造影劑增強(qiáng)，它可以作為當(dāng)今使用的CT技術(shù)中有利用價(jià)值的診斷信息。該成果較之以下方面更令人驚喜◆為尋求達(dá)到這一目的的藥劑曾枉費(fèi)幾十年，◆含碘放射造影劑盡管具有所有理論所要求的分子特性和分子中高含形成造影對(duì)比的元素，但仍不能滿足要求，◆本發(fā)明物質(zhì)在磁共振掃描中，當(dāng)其濃度比放射CT掃描所要求的濃度低10倍時(shí)即已顯示其作用；而很多放射造影劑可以在人肝內(nèi)雖能達(dá)到這樣低的濃度，卻不能以此濃度用于CT、MR或其它影像學(xué)方法，以提高對(duì)局灶性肝病變的診斷，◆用動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果證明，造影劑適用于肝CT的造影增強(qiáng)，并且迄今完全可靠。總之，按照本發(fā)明應(yīng)用所列舉的金屬?gòu)?fù)合物尤其能顯示肝和膽的狀況，它是CT診斷的極佳輔助材料。以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但并非欲將發(fā)明對(duì)象局限于此。實(shí)施例13，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-2-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸的二鈉鹽的鏑復(fù)合物a)N-芐基-酪氨酸-叔丁酯在24℃下，將16.9g(71.5mmol)酪氨酸-叔丁酯和8.33g(78.6mmol)苯甲醛在50ml甲醇中攪拌3小時(shí)，接著與3.37g(53.6mmol)氰基硼氫化鈉反應(yīng)。室溫下攪拌24小時(shí)后，小心添加半濃縮的鹽酸，調(diào)節(jié)物料的pH為2，用濃縮的碳酸氫鈉水溶液中和，然后蒸發(fā)掉甲醇后用醋酸乙酯振搖。將有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥、過濾和蒸發(fā)。用二乙醚/己烷/三乙胺硅膠層析剩余物，合并和蒸發(fā)含有產(chǎn)物的餾出物。收率15.7g(理論值的67％)無色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C73.37H7.70N4.28O14.66計(jì)算值C73.25H7.84N4.16b)N-芐基-2-(4-羥基芐基)-3-氮雜谷氨酸-二-叔丁酯將15.1g(46.1mmol)N-芐基-酪氨酸-叔丁酯(實(shí)施例a)溶于50ml四氫呋喃，并與5ml水和9.54g(69mmol)碳酸氫鈉反應(yīng)。滴加9.89g(51mmol)溴乙酸-叔丁酯后，65℃下攪拌2天。冷卻后過濾、真空濃縮并用二乙醚/己烷/三乙胺硅膠層析剩余物。將產(chǎn)物餾分真空中蒸發(fā)并干燥。收率14.9g(理論值的73.3％)無色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C74.33H8.22N3.94O13.50計(jì)算值C74.27H8.26N3.74c)N-芐基-2-(4-乙氧基芐基)-3-氮雜谷氨酸-二-叔丁酯將13.2g(30mmol)N-芐基-2-(4-羥基芐基)-3-氮雜谷氨酸-二-叔丁酯(實(shí)施例b)溶于50ml無水N，N-二甲基甲酰胺中，0℃氬下與1.31g(33mmol)氫化鈉分散體(60％在植物油中)反應(yīng)。攪拌物料15分鐘，然后添加8.05g(51.7mmol)碘乙烷，讓反應(yīng)溫度上升至室溫并繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將物料加進(jìn)甲苯中，并用碳酸氫鈉水溶液多次振搖以使反應(yīng)完全。分離有機(jī)相，硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)。用己烷/二乙醚/三乙胺硅膠層析提純油狀剩余物。將產(chǎn)物餾分真空中蒸發(fā)并干燥。收率12.7g(理論值的90.3％)無色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C71.61H8.37N2.98O17.03計(jì)算值C71.72H8.43N2.87d)2-(4-乙氧基芐基)-3-氮雜谷氨酸-二-叔丁酯將14.2g(30.2mmol)按照實(shí)施例c)制備的化合物溶于75ml乙醇中，添加1.4g載鈀活性碳(10％)后，在氫氣氛下室溫中將其氫化，直至完成氫吸收。過濾和真空中蒸發(fā)濾液，得無色油。收率11.3g(理論值的98.6％)分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C66.46H8.77N3.69O21.08計(jì)算值C66.44H8.63N3.57e)3，6-二氮雜-3-(叔-丁氧基羰基甲基)-6-(2-羥基乙基)-辛二酸-二-叔丁酯相同于實(shí)施例b)，將20.8g(200mmol)N-(2-羥基乙基)-乙二胺與128.55g(660mmol)溴乙酸-叔丁酯和124.4g(900mmol)碳酸鉀在四氫呋喃/水中反應(yīng)。層析提純后得標(biāo)題化合物，為無色油。收率82.7g(理論值的92.6％)分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C59.17H9.48N6.27O25.08計(jì)算值C59.24H9.60N6.13f)3，6-二氮雜-3-(叔丁氧基羰基甲基)-6-(2-溴乙基)-辛二酸-二-叔丁酯將33.8g(75.8mmol)實(shí)施例e)所敘化合物和22.9g(87.1mmol)三苯基膦溶于400ml二氯甲烷，在0℃下按等份與15.5g(87.1mmol)N-溴琥珀酰亞胺反應(yīng)，接著在室溫下攪拌20小時(shí)。將溶液蒸發(fā)并且將剩余物用叔丁基甲基醚充分?jǐn)嚢?。形成物料，將其分離并且用叔丁基甲基醚洗滌。將合并的濾液蒸發(fā)，將剩余物用己烷/二乙醚硅膠層析。蒸發(fā)產(chǎn)物餾分，得無色油。收率31.3g(理論值的81.0％)分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C51.87H8.11Br15.68N5.50O18.84計(jì)算值C51.69H8.20Br15.51N5.43g)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(叔丁氧基羰基甲基)-2-(4-乙氧基芐舢-十一烷二酸-二-叔丁酯將7.59g(20mmol)按實(shí)施例d)制備的化合物和11.2g(22mmol)3，6-二氮雜-3-(叔丁氧基羰基甲基)-6-(2-溴乙基)-辛二酸-二-叔丁酯(實(shí)施例f)加入45ml乙腈中，并且與25ml2n磷酸緩沖液(pH8.0)反應(yīng)。室溫下劇烈攪拌物料22小時(shí)，在此磷酸緩沖液水相在2和7小時(shí)后與新鮮的緩沖液交換。真空中蒸發(fā)有機(jī)相，將剩余物用己烷/醋酸乙酯/三乙胺硅膠層析。真空中蒸發(fā)含產(chǎn)物的餾分。收率13.3g(理論值的82.3％)無色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C63.92H9.11N5.20O21.78計(jì)算值C64.07H9.20N5.08h)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-2-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸將12.6g(15.6mmol)實(shí)施例g)所敘的戊酯溶于50ml甲醇中，并且與40ml2n氫氧化鈉溶液反應(yīng)。回流下煮3小時(shí)，真空中吸去甲醇，60℃下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。接著用濃縮的鹽酸調(diào)節(jié)pH為1，真空中蒸發(fā)直至干燥，并且充分?jǐn)嚢枋Ｓ辔锖彤惐?。過濾和真空中蒸發(fā)濾液后，得無色固態(tài)物。收率7.5g(理論值的91.1％)分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C52.37H6.31N7.97O33.36計(jì)算值C52.24H6.45N7.81i)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-2-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸的二鈉鹽的鏑復(fù)合物將6.9g(13mmol)實(shí)施例h)所敘的戊酸加進(jìn)30ml水中，與2.42g(6.5mmol)氧化鏑反應(yīng)，并在85℃下攪拌8小時(shí)。接著用稀釋的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為7.2，過濾并冷凍干燥濾液。收率8.45g(理論值的88.9％)無色凍干品分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C37.79H3.86Dy22.23N5.75Na6.29O24.08計(jì)算值C37.64H3.97Dy22.12N5.62Na6.04實(shí)施例23，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-2-(芐基甲基)-十一烷二酸的二鈉鹽的鎰復(fù)合物a)3，6，9-三氮雜-2-(芐基甲基)-壬酸芐基酯室溫下將13.4g(50.0mmol)2-氧代-4-苯基酪酸芐基酯和31.0g(300mmol)二乙基三胺在200ml甲醇中攪拌2小時(shí)。接著在0℃下按等份添加0.95g(25.0mmol)硼氫化鈉。攪拌過夜，真空保護(hù)下蒸發(fā)反應(yīng)混合液。將剩余物分配于二氯甲烷和水中，將有機(jī)相經(jīng)過硫酸鈉干燥、過濾和蒸發(fā)。利用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(70∶30∶1)硅膠層析剩余物，合并和蒸發(fā)含有純凈產(chǎn)物的分餾液。收率13.5g(理論值的75.9％)淡黃色油分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C70.96H8.22N11.82O9.00計(jì)算值C70.88H8.41N12.04b)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(叔丁氧基羰基甲基)-2-(苯基甲基)-十一烷二酸-二-叔丁酯將6.91g(50.0mmol)碳酸鉀溶于7ml水，35℃下與3.55g(10.0mmol)實(shí)施例a)的三胺在50ml四氫呋喃中反應(yīng)。滴加9.75g(50.0mmol)溴乙酸-叔丁酯，60℃下攪拌物料3小時(shí)。室溫下攪拌15小時(shí)后，使反應(yīng)混合物與少量水反應(yīng)，并且用醋酸乙酯振搖。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥、蒸發(fā)和硅膠(醋酸乙酯/丙酮)層析剩余物。蒸發(fā)含產(chǎn)物的分餾液后得戊酯，為無色油。收率6.64g(理論值的81.8％)分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C66.56H8.56N5.18O19.70計(jì)算值C66.79H8.32N4.93c)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-2-(芐基甲基)-十一烷二酸的二鈉鹽的鎰復(fù)合物將15.6g(19.2mmol)戊酯(來自相應(yīng)的實(shí)施例b)的3個(gè)物料)溶于80ml甲醇中，并且與76.8ml2n氫氧化鈉溶液反應(yīng)。55℃下攪拌5小時(shí)，接著蒸發(fā)去掉甲醇，添加水并再次蒸發(fā)。吸收入水中并且用酸性離子交換劑調(diào)節(jié)pH為1.9。濾去交換劑后，將該水溶液與3.79g(9.61mmol)氧化鎰反應(yīng)，并且在95℃下攪拌。復(fù)合完成后過濾，調(diào)節(jié)pH為7.2，90℃下與0.2g活性碳攪拌10分鐘，重新過濾，凍干濾液。收率12.8g(理論值的93.8％)無色凍干品分析(基于無水物質(zhì))理論值C37.14H4.28N5.58O23.35Yb20.86Na6.10計(jì)算值C37.22H4.40N5.62Yb20.75Na6.03實(shí)施例33，6，9-三氮雜-3，9-二-(羧基甲基)-6-{2-[4-(1，4，7-三噁辛基)-苯基]-1-羧基乙基}-4，8-二-[4-(1，4，7-三噁辛基)-芐基]-十一烷二酸的二鈉鹽的鉍復(fù)合物a)N-芐氧基羰基-3-[4-(1，4，7-三噁辛基)-苯基]-丙氨酸-甲酯將6.59g(20mmol)N-芐氧基羰基-酪氨酸-甲酯溶于25ml無水N，N-二甲基甲酰胺中，0℃氬氣氛下與0.81g(20.5mmol)氫化鈉分散體(60％在植物油中)反應(yīng)。攪拌物料10分鐘，然后添加3.75g(20.5mmol)1-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷，讓反應(yīng)溫度上升至室溫并繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將物料加進(jìn)甲苯中，并用碳酸氫鈉水溶液多次振搖以使反應(yīng)完全。將有機(jī)相分離，過硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)。用己烷/二乙醚/三乙胺硅膠層析，提純油狀剩余物。收率7.6g(理論值的88％)無色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C64.02H6.77N3.25O25.96計(jì)算值C64.13H6.59N3.11b)N-芐氧基羰基-2-氨-2-[4-(1，4，7-三噁辛基)-芐基]-乙醇將7.35g(17mmol)N-芐氧基羰基-3-[4-(1，4，7-三噁辛基)-苯基]-丙氨酸-甲酯(實(shí)施例a)溶于35ml叔丁基甲酯，并且與0.9g(23.8mmol)硼氫化鈉反應(yīng)。5℃下添加10ml甲醇并且在恒溫下氬氣氛下攪拌4小時(shí)。接著添加1.5ml醋酸，使之溶于5ml四氫呋喃，加入5ml水反應(yīng)，室溫下攪拌10分鐘。分離有機(jī)相，用水洗滌，通過硫酸鈉干燥。吸去干燥劑，蒸發(fā)濾液，將剩余物硅膠層析提純。收率6.4g(理論值的93.3％)分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C65.49H7.24N3.47O23.79計(jì)算值C65.34H7.32N3.36c)2-氨-2-[4-(1，4，7-三噁辛基)-芐基]-乙醇將6.3g(15.6mmol)實(shí)施例b)制備的化合物溶于35ml乙醇中，添加0.6g載鈀活性碳(10％)后在氫氣氛下室溫中將其氫化直至完成氫吸收。過濾和真空中蒸發(fā)濾液，得無色油。收率4.1g(理論值的97.6％)分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C62.43H8.61N5.20O23.76計(jì)算值C62.26H8.67N5.04d)N-{2-羥基-1-[4-(1，4，7-三噁辛基)-芐基]-乙基}-亞氨基二乙酸-二-叔丁酯65℃下將3.9g(14.5mmol)實(shí)施例c)所敘的化合物、6.2g(32mmol)溴乙酸-叔丁酯和4.4g(32mmol)碳酸鉀在15ml四氫呋喃/水(2∶1)中攪拌2天。冷卻后過濾，真空中濃縮，用二乙醚/己烷/三乙胺硅膠層析剩余物。真空中蒸發(fā)和干燥產(chǎn)物分餾液。收率6.1g(理論值的84.5％)分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C62.76H8.71N2.82O25.72計(jì)算值C62.59H8.88N2.80e)N-{2-溴-1-[4-(1，4，7-三噁辛基)-芐基]-乙基}-亞氨基二乙酸-二-叔丁酯將5.8g(11.6mmol)實(shí)施例d)所敘的化合物和3.35g(12.8mmol)三苯基膦溶于50ml二氯甲烷，在0℃下分批與2.28g(12.8mmol)N-溴琥珀酰亞胺反應(yīng)，接著在室溫下攪拌20小時(shí)。將溶液蒸發(fā)，并且將剩余物用叔丁基甲基醚充分?jǐn)嚢?。形成物料，將其分離并且用叔丁基甲基醚洗滌。蒸發(fā)合并的濾液，將剩余物用己烷/二乙醚硅膠層析。蒸發(fā)產(chǎn)物餾分，得無色油。收率5.9g(理論值的90.7％)分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C55.71H7.55Br14.26N2.50O19.98計(jì)算值C55.62H7.39Br14.14N2.38f)N-芐氧基羰基-3-[4-(1，4，7-三噁辛基)-苯基]-丙氨酸-叔丁酯相同于實(shí)施例a)，將7.43g(20mmol)N-芐氧基羰基-酪氨酸-叔丁酯與1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-乙烷反應(yīng)，生成烷基化的苯酚。收率8.2g(理論值的86.6％)無色油分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C65.94H7.45N2.96O23.65計(jì)算值C65.98H7.52N2.78g)3-[4-(1，4，7-三噁辛基)-苯基]-丙氨酸-叔丁酯將7.9g(16.7mmol)按照實(shí)施例f)制備的化合物溶于40ml乙醇中，添加0.8g載鈀活性碳(10％)后，在氫氣氛下室溫中將其氫化，直至完成氫吸收。過濾和真空中蒸發(fā)濾液，得無色油。收率5.5g(理論值的97.0％)分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C63.69H8.61N4.13O23.57計(jì)算值C63.57H8.71N4.05h)3，6，9-三氮雜-3，9-二-(叔丁氧基羰基甲基)-6-{2-[4-(1，4，7-三噁辛基)-苯基]-1-叔丁氧基羰基乙基}-4，8-二-[4-(1，4，7-三噁辛基)-芐基]-十一烷二酸-二-叔丁酯將5.2g(15.3mmol)按照實(shí)施例g)制備的胺和18.9g(33.7mmol)按照實(shí)施例e)制備的溴化物加入65ml乙腈中，并且與30ml2n磷酸緩沖液(pH8.0)反應(yīng)。室溫下劇烈攪拌物料30小時(shí)，磷酸緩沖液水相在2.8和18小時(shí)后與新鮮的緩沖液交換。真空中蒸發(fā)有機(jī)相，將剩余物用己烷/醋酸乙酯/三乙胺硅膠層析。真空中蒸發(fā)含產(chǎn)物的餾分。收率16.3g(理論值的82.0％)無色油分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C64.74H8.62N3.24O23.41計(jì)算值C64.58H8.70N3.29i)3，6，9-三氮雜-3，9-二-(羧基甲基)-6-{2-[4-(1，4，7-三噁辛基)-苯基]-1-羧基乙基}-4，8-二-[4-(1，4，7-三噁辛基)-芐基]-十一烷二酸的二鈉鹽的鉍復(fù)合物將15.9g(12.2mmol)按照實(shí)施例h)制備的化合物溶于65ml四氫呋喃，并且與75ml2N氫氧化鈉反應(yīng)，55℃下攪拌4小時(shí)，用濃縮的鹽酸調(diào)節(jié)pH為1.3，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器高度濃縮、并用離子交換層析法(陽(yáng)離子交換劑(H+-形式)、洗脫液氨水溶液)提純剩余物。將洗脫液蒸發(fā)并在真空下徹底干燥，由此得出游離的絡(luò)合劑。將戊酸加入250ml水中，與6.22g(12.2mmol)碳酸鉍反應(yīng)。100℃下攪拌混懸液25小時(shí)并過濾。然后用1N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為7.2。最后在60℃下添加1.6g活性碳后攪拌溶液1小時(shí)并過濾。冷凍干燥濾液后，得無色固體物。收率14.7g(理論值的95％)分析(基于無水的物質(zhì))理論值C47.36H5.25N3.31O23.97Bi16.48Na3.63計(jì)算值C47.21H5.44N3.26Bi16.27Na3.29實(shí)施例43，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4，8-二-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸的二鈉鹽的鎰復(fù)合物a)2-(4-乙氧基芐基)-2-氨基乙醇將45.0g(136.7mmol)的[2-(4-乙氧基苯基)-1-羥基苯基)-乙基]-氨基甲酸-芐酯(DE4302287A1)溶于300ml乙醇中，與3.0g載鈀活性碳(10％)反應(yīng)并氫化，直至完成氫吸收。接著過濾催化劑，并將濾液蒸發(fā)直至成干燥品。收率26.7g(理論值的100％)無色固體物。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C69.28H7.04N4.25O19.43計(jì)算值C69.25H7.11N4.13b)N，N-[1-(4-乙氧基芐基)-2-羥基乙基]-亞氨基乙酸-二-叔丁酯用相同于實(shí)施例3d)的方法，將20g(102.4mmol)的2-(4-乙氧基芐基)-2-氨基乙醇與40g(205mmol)溴乙酸-叔丁酯反應(yīng)。層析提純后，得二烷基化的產(chǎn)物，為無色油。收率37.6g(理論值的86.7％)。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C65.22H8.81N3.31O22.66計(jì)算值C65.07H8.92N3.28c)N，N-[2-溴1-(4-乙氧基芐基)-乙基]-亞氨基二乙酸-二-叔丁酯用相同于實(shí)施例3e)的方法，將9.3g(21.9mmol)實(shí)施例b)的二酯與三苯基膦和N-溴化琥珀酰亞氨反應(yīng)，得其溴化物，為淡黃色油狀物。收率8.9g(理論值的83.5％)。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C56.79H7.46Br16.43N2.88O16.44計(jì)算值C56.63H7.50Br16.29N2.69d)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(叔丁氧基羰基甲基)-4，8-二-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸-二-叔丁酯將1.4g(8.5mmol)對(duì)羥苯基甘氨酸-叔丁酯鹽酸鹽與8.5g(17.5mmol)按照實(shí)施例c)制備的溴化物加進(jìn)45ml乙腈中，并且與20ml2n磷酸緩沖液(pH8.0)反應(yīng)。室溫下劇烈攪拌物料28小時(shí)，磷酸緩沖液水相在2.8和16小時(shí)后與新鮮的緩沖液交換。接著在真空中蒸發(fā)有機(jī)相，將剩余物硅膠層析。真空中蒸發(fā)含產(chǎn)物的餾分。收率5.3g(理論值的66.2％)無色油分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C66.29H8.88N4.46O20.38計(jì)算值C66.37H8.79N4.33e)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4，8-二-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸的二鈉鹽的鎰復(fù)合物將4.7g(5mmol)戊-叔丁酯(實(shí)施例d)溶于25ml四氫呋喃，并且與20ml2N氫氧化鈉反應(yīng)，50℃下攪拌2小時(shí)，用濃縮的鹽酸調(diào)節(jié)pH為1，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器高度濃縮、并用離子交換層析法(陽(yáng)離子交換劑(H+-形式)、洗脫液氨水溶液)提純剩余物。將洗脫液蒸發(fā)，并在真空下徹底干燥，由此得出游離的配位體。將戊酸位加入100ml水中，與1.31g(2.5mmol)碳酸鉍反應(yīng)。60℃下攪拌混懸液2小時(shí)并過濾。然后用1N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為7.2。最后在50℃下添加0.5g活性碳后，攪拌溶液1小時(shí)并過濾。冷凍干燥濾液后，得無色固體物。收率4.1g(理論值的94％)分析(基于無水的物質(zhì))理論值C43.89H4.37N4.80O21.92Yb19.76Na5.25計(jì)算值C43.71H4.47N4.63Yb19.58Na4.96實(shí)施例53，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-2，10-二-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸的二鈉鹽的釓復(fù)合物a)3，6，9-三氮雜-2，10-二-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸-二-異丙酯·三鹽酸鹽將10.4g(50mmol)α-氧代-4-乙氧基苯基醋酸(Brandyopahyay等，工業(yè)化學(xué)協(xié)會(huì)期刊，66(4)，239，1989)溶于55ml甲醇，并且與2.58g(25mmol)二亞乙基三胺反應(yīng)。60℃下靜置6小時(shí)后冷卻至室溫，并且添加0.76g(20mmol)硼氫化鈉。攪拌過夜，接著小心使反應(yīng)混合液與稀釋的鹽酸反應(yīng)，直至不再有氣泡產(chǎn)生。蒸發(fā)反應(yīng)混合液，并且在100℃下用油泵真空干燥幾小時(shí)。將剩余物加入異丙醇中。導(dǎo)入氯化氫氣體直至飽和，室溫下攪拌2小時(shí)后，85℃下攪拌8小時(shí)。接著蒸發(fā)，使剩余物分配于醋酸乙酯和碳酸氫鈉溶液中，將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾和蒸發(fā)。將氯化氫氣體導(dǎo)入叔丁基甲基醚內(nèi)的剩余物溶液中，直至飽和，然后吸去析出的物料。收率13.7g(理論值的80.4％)微黃色固體物分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C56.43H7.70Cl15.62N6.17O14.09計(jì)算值C56.51H7.61Cl15.29N6.30b)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(叔丁氧基羰基甲基)-2，10-二-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸-二-異丙酯用相同于實(shí)施例3d)的方法，將13.3g(19.5mmol)實(shí)施例a)的二酯與12.57g(64.4mmol)溴乙酸-叔丁酯反應(yīng)。層析提純后，得標(biāo)題化合物，為無色油。收率14.6g(理論值的81.9％)。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C65.69H8.71N4.60O21.00計(jì)算值C65.53H8.84N4.50c)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-2，10-二-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸的二鈉鹽的釓復(fù)合物將14.2g(15.5mmol)按照實(shí)施例b)制備的化合物溶于45ml四氫呋喃，并且與55ml2N氫氧化鈉反應(yīng)，55℃下攪拌3小時(shí)，用濃縮的鹽酸調(diào)節(jié)pH為1，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器高度濃縮、并用離子交換層析法(陽(yáng)離子交換劑(H+-形式)、洗脫液氨水溶液)提純剩余物。將洗脫液蒸發(fā)，并在真空下徹底干燥，由此得出游離的絡(luò)合劑。將戊酸加入120ml水中，與2.81g(7.77mmol)氧化釓反應(yīng)。90℃下攪拌混懸液7小時(shí)并過濾。然后用1N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為7.1。最后在70℃下添加1.4g活性碳后，攪拌溶液1小時(shí)并過濾。冷凍干燥濾液。收率12.4g(理論值的93％)無色固體物分析(基于無水的物質(zhì))理論值C44.70H4.45N4.89O22.33Gd18.29Na5.35計(jì)算值C44.56H4.52N4.81Gd18.14Na5.09實(shí)施例63，6，9-三氮雜-3，9-二-(羧基甲基)-6-{2-[4-(羧基甲氧基)-苯基]-1-羧基乙基}-4-[4-丙氧基芐基]-十一烷二酸的二鈉鹽的鉿復(fù)合物a)N-芐氧基羰基-3-[4-丙氧基苯基]-丙氨酸-甲酯將4.94g(15mmol)N-芐氧基羰基-酪氨酸-甲酯溶于25ml無水N，N-二甲基甲酰胺中，5℃氬氣氛下與0.61g(15.5mmol)氫化鈉分散體(60％在植物油中)反應(yīng)。攪拌物料10分鐘，然后添加1.91g(15.5mmol)丙基溴，讓反應(yīng)溫度上升至室溫并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。將物料加進(jìn)醋酸乙酯中并用碳酸氫鈉水溶液多次振搖，以使反應(yīng)完全。分離有機(jī)相，硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)。用己烷/二乙醚/三乙胺硅膠層析提純剩余物。收率4.3g(理論值的74.7％)無色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C67.91H6.78N3.77O21.54計(jì)算值C67.78H6.64N3.83b)N-芐氧基羰基-2-氨基-2-[4-丙氧基芐基]-乙醇將4.15g(11.2mmol)N-芐氧基羰基-3-[4-丙氧基苯基]-丙氨酸-甲酯溶于20ml叔丁基甲酯，并且與0.17g(4.5mmol)硼氫化鈉反應(yīng)。0℃下添加6ml甲醇并且在低于5℃的溫度下氬氣氛下攪拌3小時(shí)。接著添加0.8ml醋酸，使之溶于3ml四氫呋喃，與3ml水反應(yīng)，室溫下攪拌10分鐘。分離有機(jī)相，用水洗滌，硫酸鈉干燥。吸去干燥劑，蒸發(fā)濾液，將剩余物硅膠(洗脫液醋酸乙酯/己烷)層析提純。收率3.55g(理論值的92.3％)分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C69.95H7.34N4.08O18.64計(jì)算值C69.74H7.42N3.96c)2-氨基-2-[4-丙氧基芐基]-乙醇用相同于實(shí)施例3c)的方法，在鈀催化作用下，將3.4g(10mmol)實(shí)施例b)的Z-被保護(hù)的胺氫化。收率2.0g(理論值的96.5％)無色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C68.87H9.15N6.69O15.29計(jì)算值C69.02H9.08N6.47d)N-[1-(4-丙氧基芐基-2-羥基乙基]-亞氨基二乙酸-二-叔丁酯用相同于實(shí)施例3d)的方法，將1.9g(9.1mmol)實(shí)施例c)的胺類與3.9g(20mmol)溴乙酸-叔丁酯反應(yīng)。硅膠層析提純后，得二烷基化的產(chǎn)物，為無色油。收率3.6g(理論值的90.4％)分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C65.88H8.98N3.20O21.94計(jì)算值C65.97H9.06N3.14e)N-[2-溴-1-(4-丙氧基芐基)-乙基]-亞氨基二乙酸-二-叔丁酯用相同于實(shí)施例3e)的方法，由3.4g(7.77mmol)實(shí)施例d)的二酯和三苯基膦和N-溴琥珀酰亞胺得溴化物，為黃色油。收率3.25g(理論值的83.6％)分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C56.60H7.65Br15.97N2.80O15.98計(jì)算值C56.51H7.47Br16.04N2.64f)N-芐氧基羰基3-[4-(叔丁氧基羰基甲氧基)-苯基]-丙氨酸-叔丁酯用相同于實(shí)施例Ia)的方法，將5.57g(15mmol)N-芐氧基羰基-酪氨酸-叔丁酯與溴乙酸-叔丁酯反應(yīng)，生成烷基化的苯酚。收率6.1g(理論值的83.7％)無色油分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C66.79H7.26N2.88O23.06計(jì)算值C66.62H7.17N2.81g)N-[N′，N′-二-(叔丁氧基羰基甲基)-2-氨基乙基]-N-芐氧基羰基-3-[4-(叔丁氧基羰基甲氧基)-苯基]-丙氨酸-叔丁酯在0℃下將實(shí)施例f)的胺5.9g(12.1mmol)與0.56g(14.0mmol)氫化鈉反應(yīng)。15分鐘后加入4.69g(13.3mmol)N，N-二-[(叔丁氧基羰基)-甲基]-2-溴-乙胺(M.Williams和H.Rapoport，有機(jī)化學(xué)雜志58，1151(1993)，并且在室溫下攪拌物料過夜。接著用叔丁基甲基醚/碳酸氫鈉溶液振搖有機(jī)相，將叔丁基甲基醚相經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾。然后真空中蒸發(fā)有機(jī)相，并且用己烷/醋酸乙酯/三乙胺硅膠層析剩余物。真空蒸發(fā)含產(chǎn)物的餾分。收率6.9g(理論值的75.3％)黃色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C65.06H7.99N3.70O23.25計(jì)算值C65.20H8.14N3.53h)N-[N′，N′-二-(叔丁氧基羰基甲基)-2-氨基乙基]-3-[4-(叔丁氧基羰基甲氧基)-苯基]-丙氨酸-叔丁酯在常壓和室溫下添加0.7g載鈀活性碳(10％)，以氫化6.75g(8.9mmol)芐氧基羰基-被保護(hù)的胺(實(shí)施例g)。氫吸收結(jié)束后，催化劑濾去，濾液蒸發(fā)成干品。收率5.5g(理論值的99.2％)黃色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C63.64H8.74N4.50O23.12計(jì)算值C63.49H8.87N4.63i)3，6，9-三氮雜-3，9-二-(叔丁氧基羰基甲基)-6-{2-[4-(叔丁氧基羰基甲氧基)-苯基]-1-(叔丁氧基羰基)-乙基}-4-[4-丙氧基芐基]-十一烷二酸-二-叔丁酯將5.2g(8.3mmol)按照實(shí)施例h)制備的胺和4.36g(8.7mmol)按照實(shí)施例e)制備的溴化物溶于35ml乙腈中。并且與15ml2n磷酸緩沖液(pH8.0)反應(yīng)。室溫下劇烈攪拌物料36小時(shí)，將磷酸緩沖液水相在2.8和24小時(shí)后與新鮮的緩沖液交換。真空中蒸發(fā)有機(jī)相，將剩余物用己烷/二乙醚/三乙胺硅膠層析。真空中蒸發(fā)含產(chǎn)物的餾分。收率7.6g(理論值的87.8％)黃色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C65.68H8.80N4.03O21.49計(jì)算值C65.54H8.91N3.89j)3，6，9-三氮雜-3，9-二-(羧基甲基)-6{2-4-(羧基甲氧基)-苯基]-1-羧基乙基}-4-[4-丙氧基芐基]-十一烷二酸將7.3g(7mmol)實(shí)施例i)的己酯溶于35ml甲醇中，并且用20ml2N的氫氧化鈉溶液在70℃下攪拌5小時(shí)。接著蒸餾去除甲醇，加進(jìn)水，用濃縮鹽酸沉淀。吸去固體物質(zhì)，并且用水洗滌成中性，然后在50℃下真空中干燥配位體。收率4.36g(理論值的83.3％)無色固體物。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C56.17H6.14N5.95O31.74計(jì)算值C56.03H6.01N6.13k)3，6，9-三氮雜-3，9-二-(羧基甲基)-6-{2-[4-(羧基甲氧基)-苯基]-1-羧基乙基}-4-[4-丙氧基芐基]-十一烷二酸的二鈉鹽的鉿復(fù)合物將實(shí)施例j)的己酸4.2g(6mmol)混懸于120ml水中并且與1.47g(6mmol)氫氧化鉿反應(yīng)(D.J.Williams等，達(dá)爾頓化學(xué)翻譯協(xié)會(huì)期刊，2475，1992)。100℃下攪拌溶液36小時(shí)。復(fù)合反應(yīng)結(jié)束后過濾，濃縮至約為先前容積的一半，并且冷凍干燥。收率5.1g(理論值的92％)無色凍干品分析(基于無水物質(zhì))理論值C42.89H4.04N4.55O24.24Hf19.31Na4.98計(jì)算值C42.76H4.20N4.41Hf19.13Na4.72實(shí)施例73，6，9-三氮雜-6-(羧基甲基)-3，9-二-[2-(4-甲氧基苯基)-1-羧基乙基]-2，10-二-(4-甲氧基芐基)-十一烷二酸的二鈉鹽的鋱復(fù)合物a)3-[4-甲氧基苯基]-丙氨酸-叔丁酯將7.12g(30mmol)酪氨酸-叔丁酯溶于28ml無水N，N-二甲基甲酰胺中，5℃氬氣氛下與1.21g(31mmol)氫化鈉分散體(60％在植物油中)反應(yīng)。攪拌物料15分鐘，然后添加4.4g(31mmol)甲基碘，讓反應(yīng)溫度上升至室溫并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將物料加進(jìn)醋酸乙酯中，并用碳酸氫鈉水溶液多次振搖以使反應(yīng)完全。分離有機(jī)相，硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)。用己烷/二乙醚/三乙胺硅膠層析提純剩余物。收率6.8g(理論值的90.2％)無色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C66.91H8.42N5.57O19.10計(jì)算值C66.98H8.55N5.33b)3-[4-甲氧基苯基]-2-溴-丙酸-叔丁酯用相同于A.Spaltenstein等的方法(THL34，1457頁(yè)，1993)，將6.55g(26.1mmol)由實(shí)施例a)所得氨基酸酯轉(zhuǎn)化成溴化物。硅膠層析提純后的產(chǎn)物為淡黃色固體物。收率6.4g(理論值的77.8％)分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C53.35H6.08Br25.35O15.23計(jì)算值C53.24H5.97Br25.21c)N-(2-羥乙基)-2，4-二-(4-甲氧基芐基)-3-氮雜戊二酸-二-叔丁酯0℃下將6.2g(20mmol)來自實(shí)施例b)的溴化物溶于15ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并且與2.2g(22mmol)碳酸氫鉀溶液反應(yīng)。接著添加0.54g(8.9mmol)乙醇胺，低溫下攪拌30分鐘，然后室溫下攪拌3天。使物料與100ml叔丁基甲基醚反應(yīng)，用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽溶液萃取，硫酸鈉干燥有機(jī)相。過濾后蒸發(fā)成干品。收率5.8g(理論值的49％)無色油，它逐漸完全結(jié)晶分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C68.03H8.18N2.64O21.14計(jì)算值C67.76H8.23N2.88d)N-(2-溴乙基)-2，4-二-(4-甲氧基芐基)-3-氮雜戊二酸-二-叔丁酯用相同于實(shí)施例3e)的方法，由5.6g(10.6mmol)實(shí)施例c)的二酯和三苯基膦和N-溴琥珀酰亞胺得溴化物，為淡黃色油。收率5.12g(理論值的81.5％)分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C60.81H7.14Br13.48N2.36O16.20計(jì)算值C60.70H7.08Br13.29N2.44e)3，6，9-三氮雜-6-(叔丁氧基羰基甲基)-3，9-二-[2-(4-甲氧基苯基)-1-(叔丁氧基羰基)-乙基]-2，10-二-(4-甲氧基芐基)-十一烷二酸-二-叔丁酯將4.85g(8.2mmol)按照實(shí)施例d)制備的溴化物和0.67g(4mmol)甘氨酸-叔丁酯鹽酸鹽溶于35ml乙腈中。并且與20ml2n磷酸緩沖液(pH8.0)反應(yīng)。室溫下劇烈攪拌物料30小時(shí)，這里將磷酸緩沖液水相在2和18小時(shí)后與新鮮的緩沖液交換。真空中蒸發(fā)有機(jī)相，將剩余物用己烷/二乙醚/三乙胺硅膠層析。真空中蒸發(fā)含產(chǎn)物的餾分。收率4.1g(理論值的88.8％)無色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C68.66H8.29N3.64O19.40計(jì)算值C68.73H8.31N3.50f)3，6，9-三氮雜-6-(羧基甲基)-3，9-二-[2-(4-甲氧基苯基)-1-羧基乙基]-2，10-二-(4-甲氧基芐基)-十一烷二酸的二鈉鹽的鋱復(fù)合物將3.9g(3.4mmol)按照實(shí)施例e)制備的戊酯溶于15ml四氫呋喃，并且與15ml2N氫氧化鈉反應(yīng)，55℃下攪拌3小時(shí)，用濃縮的鹽酸調(diào)節(jié)pH為1，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器高度濃縮，并用離子交換層析法(陽(yáng)離子交換劑(H+-形式)、洗脫液氨水溶液)提純剩余物。將洗脫液蒸發(fā)并在真空下徹底干燥，由此得出游離的絡(luò)合劑。將戊酸加入100ml水中，與0.85g(1.7mmol)碳酸鋱水合物反應(yīng)。70℃下攪拌混懸液15小時(shí)并過濾。然后用1N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為7.1。最后在90℃下添加0.4g活性碳后，攪拌溶液1小時(shí)并過濾。冷凍干燥濾液后，產(chǎn)生無色固體物。。收率3.4g(理論值的93.1％)分析(基于無水的物質(zhì))理論值C51.45H4.69N3.91O20.86Tb14.80Na4.28計(jì)算值C51.27H4.73N3.76Tb14.68Na3.94實(shí)施例83，6，9-三氮雜-6，9-二-(羧基甲基)-3-[(4-甲氧基芐基)-羧基甲基]-10-(4-乙氧基芐基)-2-(4-甲氧基芐基)-十一烷二酸的二鈉鹽的鈥復(fù)合物a)N-芐基-N-(2-羥基乙基)-甘氨酸-叔丁酯將15.1g(100mmol)N-芐基乙醇胺溶于50ml四氫呋喃中，并且與15ml水和13.8g(100mmol)碳酸鉀溶液反應(yīng)。滴加20.5g(105mmol)溴乙酸-叔丁酯后65℃下攪拌6小時(shí)。冷卻后過濾，在真空中濃縮，用二乙醚/己烷/三乙胺硅膠層析剩余物。真空中蒸發(fā)和干燥產(chǎn)物分餾液。收率24.8g(理論值的93.3％)無色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C67.90H8.74N5.28O18.09計(jì)算值C67.87H8.88N5.19b)N-芐基-N-(2-溴乙基)-甘氨酸-叔丁酯將20g(75.4mmol)實(shí)施例a)中所敘述的化合物和22.9g(87.1mmol)三苯基膦溶于400ml二氯甲烷，在0℃下分批與15.5g(87.1mmol)N-溴琥珀酰亞胺反應(yīng)，接著在室溫下攪拌20小時(shí)。將溶液蒸發(fā)并且將剩余物用叔丁基甲基乙醚充分?jǐn)嚢?。形成沉淀，將其分離并且用叔丁基甲基乙醚洗滌。蒸發(fā)合并的濾液，將剩余物用己烷/二乙醚硅膠層析。蒸發(fā)產(chǎn)物餾分得無色油。收率20.3g(理論值的81.7％)無色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C54.89H6.76Br24.34N4.27O9.75計(jì)算值C54.77H6.81Br24.12N4.34c)2，4-二-(4-羥基芐基)-3-氮雜戊二酸-二-叔異丙酯將9.01g(50.0mmol)4-羥基苯基丙酮酸和9.06g(50.0mmol)酪氨酸溶于60ml甲醇中，并且在60℃下攪拌6小時(shí)。接著使之冷卻至室溫，并且添加0.76g(20mmol)硼氫化鈉。攪拌過夜，接著小心使反應(yīng)混合液與稀釋的鹽酸反應(yīng)直至不再有氣泡產(chǎn)生。蒸發(fā)反應(yīng)混合液，并且在100℃下用油泵真空干燥幾小時(shí)。將剩余物加入異丙醇中。導(dǎo)入氯化氫氣體直至飽和，室溫下攪拌2小時(shí)后，85℃下攪拌8小時(shí)。接著蒸發(fā)，使剩余物分配于醋酸乙酯和碳酸氫鈉溶液中，將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾和蒸發(fā)。利用己烷/醋酸乙酯硅膠層析剩余物。合并和蒸發(fā)含有純凈產(chǎn)物的餾分。收率16.0g(理論值的74.5％)微黃色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C67.11H7.28N3.26O22.35計(jì)算值C67.04H7.33N3.16d)N-(3-氮雜-3-芐基-4-叔丁氧基羰基-丁基)-2，4-二-(4-羥基芐基)-3-氮雜戊二酸-二-異丙酯將10.8g(33.0mmol)按照實(shí)施例b)制備的化合物和12.9g(30mmol)實(shí)施例c)中所描述的化合物溶于45ml乙腈中。并且與25ml2n磷酸緩沖液(pH8.0)反應(yīng)。室溫下劇烈攪拌物料22小時(shí)，將磷酸緩沖液水相在2和7小時(shí)后與新鮮的緩沖液交換。真空中蒸發(fā)有機(jī)相，將剩余物用己烷/二乙醚/三乙胺硅膠層析。真空中蒸發(fā)含產(chǎn)物的餾分。收率13.9g(理論值的68.3％)無色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C69.21H7.74N4.14O18.91計(jì)算值C69.13H7.78N4.16e)N-(3-氮雜-3-芐基-4-叔丁氧基羰基-丁基)-2，4-二-(4-甲氧基芐基)-3-氮雜戊二酸-二-異丙酯將12.5g(18.5mmol)實(shí)施例d)中所描述的化合物溶于50ml無水N，N-二甲基甲酰胺中，0℃氬氣氛下與1.60g(40.0mmol)氫化鈉分散體(60％在植物油中)反應(yīng)。攪拌物料15分鐘，然后添加6.81g(48.0mmol)甲基碘，讓反應(yīng)溫度上升至室溫并繼續(xù)攪拌4小時(shí)。將物料加進(jìn)甲苯中并用碳酸氫鈉水溶液多次振搖以使反應(yīng)完全。分離有機(jī)相，硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)。用己烷/二乙醚/三乙胺硅膠層析油狀剩余物，提純和蒸發(fā)含產(chǎn)物的餾分。收率11.6g(理論值的89.2％)無色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C69.86H8.01N3.97O18.16計(jì)算值C69.78H8.23N3.78f)N-(3-氮雜-4-叔丁氧基羰基-丁基)-2，4-二-(4-甲氧基芐基)-3-氮雜戊二酸-二-異丙酯將11.0g(15.5mmol)按照實(shí)施例e)制備的化合物溶于50ml乙醇中，添加1.0g載鈀活性碳(10％)后，在氫氣氛下室溫中將其氫化，直至完成氫吸收。過濾和真空中蒸發(fā)濾液，得無色油。收率9.35g(理論值的97.5％)分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C66.43H8.20N4.56O20.82計(jì)算值C66.54H8.33N4.46g)N-[3-氮雜-4-叔丁氧基羰基-3-(2-羥基乙基)-丁基]-2，4-二-(4-甲氧基芐基)-3-氮雜戊二酸-二-異丙酯將8.99g(14.6mmol)實(shí)施例f)所描述的化合物溶于30ml四氫呋喃中，并且與2ml水和2.02g(14.6mmol)碳酸鉀反應(yīng)。滴加2.2g(17.5mmol)溴乙醇后，在65℃下攪拌6小時(shí)。冷卻后過濾，真空中濃縮，用二乙醚/己烷/三乙胺硅膠層析剩余物。真空中蒸發(fā)和干燥含產(chǎn)物的餾分。收率7.84g(理論值的81.4％)無色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C66.63H8.26N4.25O21.86計(jì)算值C65.78H8.40N4.11h)N-[3-氮雜-4-叔丁氧基羰基-3-(2-溴乙基)-丁基]-2，4-二-(4-甲氧基芐基)-3-氮雜戊二酸-二-異丙酯將7.73g(11.7mmol)實(shí)施例g)中所敘述的化合物和3.39g(12.9mmol)三苯基膦溶于50ml二氯甲烷，在0℃下分批與2.30g(12.9mmol)N-溴琥珀酰亞胺反應(yīng)，接著在室溫下攪拌20小時(shí)。將溶液蒸發(fā)，并且將剩余物用己烷充分?jǐn)嚢琛Ｐ纬沙恋恚瑢⑵浞蛛x并且用己烷洗滌。蒸發(fā)合并的濾液，將剩余物用己烷/二乙醚硅膠層析。蒸發(fā)產(chǎn)物分餾物，得無色油。收率7.07g(理論值的83.5％)無色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C59.91H7.40Br11.07N3.88O17.74計(jì)算值C60.04H7.52Br10.89N3.95i)N-芐基-酪氨酸-叔丁酯在24℃下將16.9g(71.5mmol)酪氨酸-叔丁酯和8.33g(78.6mmol)苯甲醛在50ml甲醇中攪拌3小時(shí)，接著與3.37g(53.6mmol)氰基硼氫化鈉反應(yīng)。室溫下攪拌24小時(shí)后，小心添加半濃縮的鹽酸，調(diào)節(jié)物料的pH為2，用濃縮的碳酸氫鈉水溶液中和，然后蒸發(fā)掉甲醇后，用醋酸乙酯振搖。將有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)。剩余物用二乙醚/己烷/三乙胺硅膠層析，合并和蒸發(fā)含有產(chǎn)物的餾出物。收率15.7g(理論值的67％)無色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C73.37H7.70N4.28O14.66計(jì)算值C73.25H7.84N4.16j)N-芐基-2-(4-羥基芐基)-3-氮雜戊二酸-二-叔丁酯將15.1g(46.1mmol)N-芐基-酪氨酸-叔丁酯(實(shí)施例i)溶于50ml四氫呋喃中，并且與5ml水和9.54g(69mmol)碳酸鉀反應(yīng)。滴加9.89g(51mmol)溴乙酸-叔丁酯后，在65℃下攪拌2天。冷卻后過濾，真空中濃縮，用二乙醚/己烷/三乙胺硅膠層析剩余物。真空中蒸發(fā)和干燥含產(chǎn)物的餾分。收率14.9g(理論值的73.3％)無色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C74.33H8.22N3.94O13.50計(jì)算值C74.27H8.26N3.74k)N-芐基-2-(4-乙氧基芐基)-3-氮雜戊二酸-二-叔丁酯將13.2g(30mmol)N-芐基-2-(4-羥基芐基)-3-氮雜戊二酸-二-叔丁酯(實(shí)施例j)溶于50ml無水N，N-二甲基甲酰胺中，0℃氬氣氛下與1.31g(33mmol)氫化鈉分散體(60％在植物油中)反應(yīng)。攪拌物料15分鐘，然后添加8.05g(51.7mmol)乙基碘，讓反應(yīng)溫度上升至室溫，并繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將物料加進(jìn)甲苯中并用碳酸氫鈉水溶液多次振搖，以使反應(yīng)完全。將有機(jī)相分離，硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)。用己烷/二乙醚/三乙胺硅膠層析油狀剩余物，真空中蒸發(fā)和干燥含產(chǎn)物的餾分。收率12.7g(理論值的90.3％)無色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C71.61H8.37N2.98O17.03計(jì)算值C71.72H8.43N2.871)2-(4-乙氧基芐基)-3-氮雜戊二酸-二-叔丁酯將14.2g(30.2mmol)按照實(shí)施例k)制備的化合物溶于75ml乙醇中，添加1.4g載鈀活性碳(10％)后，在氫環(huán)境下室溫中將其氫化，直至完成氫吸收。過濾和真空中蒸發(fā)濾液，得無色油。收率11.3g(理論值的98.6％)分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C66.46H8.77N3.69O21.08計(jì)算值C66.44H8.63N3.57m)3，6，9-三氮雜-3，6-二-(叔丁氧基羰基甲基)-2-(4-乙氧基芐基)-9，9-二-[2-(4-甲氧基苯基)-1-((1-甲基乙氧基)-羰基)-乙基]-壬酸-叔丁酯將6.85g(9.49mmol)按照實(shí)施例h)制備的化合物和3.60g(9.49mmol)實(shí)施例1)中所描述的化合物溶于15ml乙腈中。并且與7.5ml2n磷酸緩沖液液(pH8.0)反應(yīng)。室溫下劇烈攪拌物料22小時(shí)，這里將磷酸緩沖液水相在2和7小時(shí)后與新鮮的緩沖液交換。真空中蒸發(fā)有機(jī)相，將剩余物用己烷/醋酸乙酯/三乙胺硅膠層析。真空中蒸發(fā)含產(chǎn)物的餾分。收率6.26g(理論值的64.6％)無色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C67.10H8.40N4.12O20.38計(jì)算值C67.21H8.54N4.17n)3，6，9-三氮雜-6，9-二-(羧基甲基)-3-[(4-甲氧基芐基)-羧基甲基]-10-(4-乙氧基芐基)-2-(4-甲氧基芐基)-十一烷二酸的二鈉鹽的鈥復(fù)合物將6.11g(5.99mmol)按照實(shí)施例m)制備的化合物溶于20ml四氫呋喃，并且與24ml2N氫氧化鈉反應(yīng)，60℃下攪拌2小時(shí)，用濃縮的鹽酸調(diào)節(jié)pH為1，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器高度濃縮，并用離子交換層析法(陽(yáng)離子交換劑(H+-形式)、洗脫液氨水溶液)提純剩余物。將洗脫液蒸發(fā)并在真空下徹底干燥，由此得出游離的絡(luò)合劑。將戊酸加入250ml水中，與1.13g(2.99mmol)氧化鈥反應(yīng)。100℃下攪拌混懸液16小時(shí)并過濾。然后用1N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為7.3。最后在80℃下添加0.6g活性碳后，攪拌溶液1小時(shí)并過濾。冷凍干燥濾液后產(chǎn)生無色固體物。收率5.55g(理論值的95.3％)分析(基于無水的物質(zhì))理論值C48.11H4.56N4.32O21.36To16.94Na4.72計(jì)算值C48.12H4.64N4.21To16.76Na4.55實(shí)施例93，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-2，10-二-(4-乙氧基芐基)-4，8-二-(4-丙氧基芐基)-十一烷二酸的二鈉鹽的鉺復(fù)合物a)α-氧代-4-乙氧基苯基醋酸-丙酯將10.4g(50mmol)α-氧代-4-乙氧基苯基醋酸(Brandyopahyay等，工業(yè)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志，66(4)，239，1989)和1.0g的對(duì)甲苯磺酸-一水合物在100ml甲苯和50mln-丙醇的混合溶液中在水離析器內(nèi)回流煮沸，直至再?zèng)]有水分離析出。接著在真空中蒸發(fā)，使剩余物分配于醋酸乙酯和碳酸氫鈉溶液中，將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾和蒸發(fā)。收率10.9g(理論值的87.3％)黃色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C67.18H7.25O25.57計(jì)算值C67.33H7.32b)3-氮雜-2-(4-乙氧基芐基)-5-羥基-4-(4-丙氧基芐基)-戊酸-丙酯將10.1g(40.4mmol)實(shí)施例a)所敘化合物和8.44g(40.4mmol)實(shí)施例4c)所敘化合物溶于80ml甲醇中，并且在50℃下攪拌2小時(shí)。接著在0℃下分批添加0.76g(20.2mmol)硼氫化鈉。攪拌過夜，接著小心使反應(yīng)混合液與稀釋的鹽酸反應(yīng)，直至不再有氣泡產(chǎn)生。蒸發(fā)反應(yīng)混合液，使剩余物分配于醋酸乙酯和碳酸氫鈉溶液中，將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾和蒸發(fā)。利用己烷/醋酸乙酯硅膠層析剩余物。合并和蒸發(fā)含有純凈產(chǎn)物的餾分。收率14.1g(理論值的78.7％)微黃色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C70.40H8.41N3.16O18.03計(jì)算值C70.28H8.53N3.17c)3-氮雜-2-(4-乙氧基芐基)-5羥基-4-(4-丙氧基芐基)-3-(叔丁氧基羰基甲基)-戊酸-丙酯將13.6g(30.7mmol)實(shí)施例b)所敘化合物溶于150ml甲苯中。添加4.24g(30.7mmol)粉末狀碳酸鉀和6.58g(33.7mmol)溴乙酸-叔丁酯，在70℃內(nèi)溫下攪拌直至完全反應(yīng)。接著過濾，蒸發(fā)，用己烷/醋酸乙酯硅膠層析剩余物。將含有純凈產(chǎn)物的餾分合并和在真空中蒸發(fā)。收率12.4g(理論值的72.6％)黃色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C68.91H8.49N2.51O20.08計(jì)算值C70.06H8.55N2.24d)3-氮雜-5-溴-2-(4-乙氧基芐基)-4-(4-丙氧基芐基)-3-(叔丁氧基羰基甲基)-戊酸-丙酯將12.0g(21.5mmol)實(shí)施例c)中所敘述的化合物和6.21g(23.7mmol)三苯基膦溶于70ml二氯甲烷，在0℃下分批與4.21g(23.7mmol)N-溴琥珀酰亞胺反應(yīng)，接著在室溫下攪拌20小時(shí)。將溶液蒸發(fā)并且將剩余物用己烷充分?jǐn)嚢?。形成沉淀，將其分離并且用己烷洗滌。蒸發(fā)合并的濾液，將剩余物用己烷/二乙醚硅膠層析。蒸發(fā)產(chǎn)物分餾物，得無色油。收率10.9g(理論值的81.4％)無色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C61.93H7.47Br12.88N2.26O15.47計(jì)算值C62.14H7.31Br12.69N2.42e)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(叔丁氧基羰基甲基)-2，10-二-(4-乙氧基芐基)-4，8-二-(4-丙氧基芐基)-十一烷二酸-二-丙酯將10.5g(16.9mmol)按照實(shí)施例d)制備的化合物和1.11g(8.46mmol)對(duì)羥苯基甘氨酸溶于30ml乙腈中。并且與15ml2n磷酸緩沖液(pH8.0)反應(yīng)。室溫下劇烈攪拌物料22小時(shí)，這里將水溶性的磷酸緩沖液水相在2和7小時(shí)后與新鮮的緩沖液交換。真空中蒸發(fā)有機(jī)相，將剩余物用己烷/醋酸乙酯/三乙胺硅膠層析。真空中蒸發(fā)含產(chǎn)物的餾分。收率6.83g(理論值的66.7％)無色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C69.45H8.58N3.47O18.50計(jì)算值C69.27H8.50N3.59f)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-2，10-二-(4-乙氧基芐基)-4，8-二-(4-丙氧基芐基)-十一烷二酸的二鈉鹽的鉺復(fù)合物將6.64g(5.48mmol)按照實(shí)施例e)制備的化合物溶于20ml四氫呋喃，并且與24ml2N氫氧化鈉反應(yīng)，60℃下攪拌2小時(shí)，用濃縮的鹽酸調(diào)節(jié)pH為1，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器高度濃縮，并用離子交換層析法(陽(yáng)離子交換劑(H+-形式)、洗脫液氨水溶液)提純剩余物。將洗脫液蒸發(fā)，并在真空下徹底干燥，由此得出游離的絡(luò)合劑。將戊酸加入250ml水中，與1.04g(2.74mmol)氧化鉺反應(yīng)。100℃下攪拌混懸液16小時(shí)并過濾。然后用1N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為7.3。最后在80℃下添加0.6g活性碳后，攪拌溶液1小時(shí)并過濾。冷凍干燥濾液后，產(chǎn)生無色固體物。收率5.78g(理論值的90.3％)分析(基于無水的物質(zhì))理論值C53.55H5.36N3.60O19.20Er14.34Na3.94計(jì)算值C53.63H5.42N3.51Er14.21Na3.77實(shí)施例10給鼠一次靜脈內(nèi)注射后急性毒性(LD50)試驗(yàn)以2ml/分鐘的速度和不同的劑量給坐在單獨(dú)隔離籠內(nèi)的鼠(來源NMRI(SPF)，養(yǎng)育員先靈(Schering)，平均重量20g，相同性比例)尾靜脈內(nèi)注射待檢測(cè)的造影劑。計(jì)數(shù)至指定的時(shí)刻所死亡的動(dòng)物數(shù)目(3小時(shí)、24小時(shí)、3天、7天)。按照實(shí)施例4e鎰復(fù)合物的LD50為15mmol/kg體重。實(shí)施例113，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-5-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸的镥復(fù)合物a)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(叔丁氧基羰基甲基)-5-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸-二-叔丁酯將16.7g(21.4mmol)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(叔丁氧基羰基甲基)-5-(4-羥基芐基)-十一烷二酸-二-叔丁酯(DOS3710730)溶于50ml無水N，N-二甲基甲酰胺中，0℃氬氣氛下與0.94g(23.5mmol)氫化鈉分散體(60％在植物油中)反應(yīng)。攪拌物料15分鐘，然后添加3.74g(24.0mmol)乙基碘，讓反應(yīng)溫度上升至室溫并繼續(xù)攪拌4小時(shí)。將物料加進(jìn)甲苯，用碳酸氫鈉水溶液多次振搖，以使反應(yīng)完全。分離有機(jī)相，硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)。用己烷/二乙醚/三乙胺硅膠層析油狀剩余物，合并和蒸發(fā)含產(chǎn)物的餾分。收率16.4g(理論值的94.8％)無色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C63.92H9.11N5.20O21.78計(jì)算值C63.77H9.28N5.13b)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-5-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸的镥復(fù)合物將16.1g(20mmol)按照實(shí)施例a)制備的化合物溶于50ml四氫呋喃，并且與60ml2N氫氧化鈉反應(yīng)，60℃下攪拌2小時(shí)，用濃縮的鹽酸調(diào)節(jié)pH為1，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器高度濃縮，并用離子交換層析法(陽(yáng)離子交換劑(H+-形式)、洗脫液氨水溶液)提純剩余物。將洗脫液蒸發(fā)，并在真空下徹底干燥，由此得出游離的絡(luò)合劑。將戊酸加入250ml水中，與3.98g(10mmol)氧化镥反應(yīng)。100℃下攪拌混懸液36小時(shí)并過濾。然后用1N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為7.3。最后在80℃下添加1.6g活性碳后，攪拌溶液1小時(shí)并過濾。冷凍干燥濾液后，產(chǎn)生無色固體物。收率14.1g(理論值的94.8％)分析(基于無水的物質(zhì))理論值C37.16H3.80N5.65O23.67Lu23.53Na6.18計(jì)算值C37.03H3.94N5.51Lu23.38Na5.90實(shí)施例123，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(2-乙氧基芐基)-十一烷二酸的鎰復(fù)合物a)N-芐氧基羰基-3-[2-羥基苯基]-丙氨酸-甲酯將9.5g(52.4mmol)o-酪氨酸(2-羥基苯基丙氨酸，Heraeus)混懸于48ml甲醇中，冰浴中冷卻，以滴加方式與7.6ml(105mmol)亞硫酰氯反應(yīng)。1小時(shí)后在回流溫度下加熱物料并攪拌3小時(shí)。接著在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)成干品，將剩余物加進(jìn)甲醇中，蒸發(fā)并再重復(fù)該過程2遍。加進(jìn)50ml水，用1.5摩爾的碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH為8.5，在pH監(jiān)控下添加22.1ml(63mmol)氯甲酸芐酯。室溫下攪拌4小時(shí)，分離有機(jī)相，用水洗滌和硫酸鈉干燥。蒸發(fā)后硅膠(甲基氯化物/醋酸乙酯)層析剩余物。收率13.5g(理論值的78.2％)無色油，它逐漸完全結(jié)晶分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C65.64H5.82N4.25O24.29計(jì)算值C65.57H5.68N4.30b)N-芐氧基羰基-3-[2-乙氧基苯基]-丙氨酸-甲酯將10.2g(31mmol)實(shí)施例a)的鄰苯酚在40℃下溶于6mlN，N-二甲基甲酰胺中，與9.2g(66.5mmol)碳酸鉀和0.3ml水反應(yīng)。接著滴加5.7ml(43.4mmol)硫酸二乙酯并攪拌3.5小時(shí)。添加6.6ml氨并且讓物料靜置1小時(shí)。然后用少許水反應(yīng)并用叔丁基甲基醚萃取。分離有機(jī)相，用稀釋硫酸和水洗滌。硫酸鈉干燥，過濾后蒸發(fā)，并且硅膠層析剩余物。收率8.2g(理論值的74％)無色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C67.21H6.49N3.92O22.38計(jì)算值C67.09H6.53N3.77c)N-芐氧基羰基-2-[2-乙氧基芐基]-2-氨基乙醇將7.9g(22mmol)N-芐氧基羰基-3-[2-乙氧基苯基]-丙氨酸-甲酯(實(shí)施例b)溶于63ml叔丁基甲酯，并且與1.1g(30.1mmol)硼氫化鈉反應(yīng)。5℃下添加15ml甲醇，并且在恒溫下攪拌5小時(shí)。接著將1.5ml乙酸溶于5ml四氫呋喃中，與9ml水反應(yīng)，并且在室溫下攪拌10分鐘。分離有機(jī)相，用水洗滌，硫酸鈉干燥。吸去干燥劑，蒸發(fā)濾液，硅膠層析提純剩余物。收率7.25g(理論值的100％)無色油，它迅速完全結(jié)晶分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C69.28H7.04N4.25O19.43計(jì)算值C69.32H7.00N4.18d)N-芐氧基羰基-2-[2-乙氧基芐基]-1，4，7-三氮雜庚烷·二鹽酸鹽將7.2g(22mmol)實(shí)施例c)的醇溶于18ml四氫呋喃中，在室溫下與4.9ml(35mmol)三乙胺反應(yīng)。添加2.54ml(32.6mmol)甲磺酰氯，使之溶于2ml四氫呋喃中，20℃下攪拌6小時(shí)。接著在30℃至45℃之間的溫度下滴進(jìn)22.2ml(330mmol)乙二胺。加熱至50℃，攪拌物料4小時(shí)。然后蒸發(fā)反應(yīng)混合液，將剩余物加進(jìn)醋酸乙酯，并且用水洗滌。將有機(jī)相用冰浴冷卻和與濃縮鹽酸反應(yīng)。將形成的沉渣吸去，用冷異丙醇洗滌和50℃下干燥。收率7.5g(理論值的76.7％)無色固體物。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C56.76H7.03Cl15.95N9.45O10.80計(jì)算值C56.62H7.11Cl15.80N9.36e)2-[2-乙氧基芐基]-1，4，7-三氮雜庚烷·二鹽酸鹽將7.2g(16.2mmol)由實(shí)施例d)所得Z-被保護(hù)的胺混懸于72ml甲醇中，與1.08g載鈀活性碳(10％)和0.5ml水反應(yīng)，并且在常壓和室溫下氫化。完成氫吸收后，將催化劑過濾并將濾液蒸發(fā)。收率4.9g(理論值的97.5％)無色固體物。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C50.33H8.12Cl22.85N13.54O5.16計(jì)算值C50.17H8.34Cl23.11N13.40f)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(叔丁氧基羰基甲基)-4-(2-乙氧基芐基)-十一烷二酸-二-叔丁酯將11.2g(81.5mmol)碳酸鉀溶于11ml水中并在35℃下與4.8g(15.5mmol)三胺(實(shí)施例e)反應(yīng)。滴加12.5ml(85.3mmol)溴乙酸-叔丁酯，并且在65℃下攪拌物料7小時(shí)。室溫下攪拌18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物與水反應(yīng)，并且用醋酸乙酯振搖。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥、蒸發(fā)，硅膠(二氯甲烷/甲醇)層析剩余物。蒸發(fā)含產(chǎn)物的餾分后得戊酯，為淡黃色油。收率11.9g(理論值的95％)分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C63.92H9.11N5.20O21.78計(jì)算值C64.05H9.23N5.07g)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(2-乙氧基芐基)-十一烷二酸將11.75g(14.5mmol)來自實(shí)施例f)的戊酯溶于86ml甲醇中，并且與4.65ml(116.3mmol)氫氧化鈉溶液在7.1ml水中反應(yīng)。65℃下攪拌4小時(shí)，接著蒸發(fā)去掉甲醇，添加水并再次蒸發(fā)。吸收入水中并且用酸性離子交換劑調(diào)節(jié)pH為1.8。濾去交換劑后，將該水溶液進(jìn)一步濃縮，并且將戊酸經(jīng)制備HPLC(水/甲醇/pH2.5)提純。蒸發(fā)含產(chǎn)物的餾分，再次吸收入水中并冷凍干燥。收率4.9g(理論值的64％)分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C52.37H6.31N7.97O33.36計(jì)算值C52.19H6.46N7.88h)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(2-乙氧基芐基)-十一烷二酸的二鈉鹽的鎰復(fù)合物60℃下將3.72g(7.05mmol)實(shí)施例g)的戊酸溶于19ml水中，并且分批與1.85g(3.53mmol)碳酸鎰反應(yīng)。復(fù)合反應(yīng)結(jié)束后過濾，調(diào)節(jié)pH為7.0，100℃下與0.2g活性碳攪拌10分鐘，重新過濾并將濾液凍干。收率4.6g(理論值的88％)無色凍干品。分析(基于無水的物質(zhì))理論值C37.26H3.81N5.67O23.74Yb23.34Na6.20計(jì)算值C37.13H4.02N5.55Yb23.18Na5.87實(shí)施例13a)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸的二甲基葡胺鹽的鎰復(fù)合物將2.9g(5.5mmol)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸(EP0405704，實(shí)施例8b)混懸于20ml水中，并在60℃下與1.45g(2.75mmol)碳酸鎰復(fù)合。反應(yīng)結(jié)束后，將物料與甲基葡糖氨中和。過濾、通過冷凍干燥濾液，得金屬?gòu)?fù)合物。收率5.7g(理論值的95.3％)無色凍干品。分析(基于無水的物質(zhì))理論值C40.85H5.93N6.44O30.88Yb15.90計(jì)算值C40.67H6.08N6.17Yb15.62b)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸的二-(2-氨基-1，3，4-丁三醇)-鹽的鎰復(fù)合物如果將復(fù)合物酸與2-氨基-1，3，4-丁三醇中和，則以實(shí)施例a)相同的方法得標(biāo)題化合物。c)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸的二鈉鹽的鍶復(fù)合物如果將配位體(EP0405704，實(shí)施例8b)與碳酸鍶反應(yīng)，并用氫氧化鈉溶液中和，則以實(shí)施例a)相同的方法得標(biāo)題化合物。d)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸的二鈉鹽的鎰復(fù)合物將2.1g(4mmol)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸(EP0405704，實(shí)施例8b)混懸于15ml水中，并在60℃下與1.05g(2mmol)碳酸鎰復(fù)合。復(fù)合反應(yīng)結(jié)束后，以1N氫氧化鈉溶液中和物料。過濾復(fù)合溶液并冷凍干燥濾液，得標(biāo)題化合物。收率3.0g(理論值的100％)無色凍干品。分析(基于無水的物質(zhì))理論值C37.26H3.81N5.67O23.74Yb23.34Na6.20計(jì)算值C37.14H4.11N5.50Yb23.22Na5.94e)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸的二鈉鹽的镥合物將3.0g(5.7mmol)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸(EP0405704，實(shí)施例8b)混懸于15ml水中，并在95℃下與1.07g(2.7mmol)氧化镥復(fù)合。復(fù)合反應(yīng)結(jié)束后，以1N氫氧化鈉溶液中和。過濾溶液并冷凍干燥濾液，得標(biāo)題化合物。收率3.9g(理論值的92％)無色凍干品。分析(基于無水的物質(zhì))理論值C37.16H3.80N5.65O23.67Lu23.53Na6.18計(jì)算值C37.02H4.01N5.53Lu23.26Na5.87以相同的方法，可以得到相應(yīng)的鉍復(fù)合物(由碳酸氧鉍)、鉿復(fù)合物(由氫氧化鉿)、鉛復(fù)合物(由碳酸鉛)、鑭復(fù)合物(由碳酸鑭)、鏑復(fù)合物(由氧化鏑)、鉺復(fù)合物(由碳酸鉺)、鋱復(fù)合物(由碳酸鋱)、鈥復(fù)合物(由碳酸鈥)、鐠復(fù)合物(由碳酸鐠)。實(shí)施例143，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(2-丁氧基芐基)-十一烷二酸的二鈉鹽的釓合物a)N-芐氧基羰基-3-[2-丁氧基苯基]-丙氨酸-甲酯將實(shí)施例2a)的鄰苯酚5.0g(15.2mmol)在40℃下溶于4ml的N，N-二甲基甲酰胺，與4.5g(31.1mmol)碳酸鉀和0.2ml水反應(yīng)。接著滴加2.1g(15.5mmol)的正丁基溴并攪拌5小時(shí)。添加3.2ml氨并靜置物料1小時(shí)。然后與少許水反應(yīng)，并用叔丁基甲酯萃取。分離有機(jī)相、用稀釋硫酸和水洗滌。用硫酸鈉干燥、過濾后蒸發(fā)并硅膠層析剩余物。收率4.7g(理論值的80.2％)無色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C68.55H7.06N3.63O20.75計(jì)算值C68.42H7.18N3.59b)N-芐氧基羰基-2-[2-丁氧基苯基]-2-氨基乙醇將(實(shí)施例a)的N-芐氧基羰基-3-[2-丁氧基苯基]-丙氨酸甲酯3.9g(11mmol)溶于30ml叔丁基甲酯，并與0.55g(15mmol)硼氫化鈉反應(yīng)。3℃下添加8ml甲醇并在恒溫下攪拌5小時(shí)。接著將0.8ml醋酸溶于3ml四氫呋喃后加入，與5ml水反應(yīng)并在室溫下攪拌10分鐘。分離有機(jī)相、用水洗滌、用硫酸鈉干燥。吸取干燥劑、蒸發(fā)濾液并硅膠層析以提純剩余物。收率3.4g(理論值的86.5％)無色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C70.56H7.61N3.92O17.90計(jì)算值C70.43H7.60N4.07c)N-芐氧基羰基-2-[2-丁氧基芐基]-1，4，7-三氮雜庚烷·二鹽酸鹽將實(shí)施例b)的乙醇3.1g(8.8mmol)溶于8ml的四氫呋喃，并在室溫下與2.0ml(14mmol)三乙胺反應(yīng)。添加溶于1ml四氫呋喃的1.02ml(13mmol)甲磺酰氯，并在20℃下攪拌5小時(shí)。接著在35℃至45℃之間的溫度下滴加8.9ml(132mmol)的乙二胺。加熱至50℃并攪拌物料3小時(shí)。然后蒸發(fā)反應(yīng)混合物、將剩余物加入醋酸乙酯并用水洗滌。將有機(jī)相在冰浴中冷卻并與濃鹽酸反應(yīng)。吸取所形成的沉淀，用冷異丙醇洗滌并在50℃下干燥。收率3.8g(理論值的91.4％)黃色固體物。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C58.47H7.47Cl15.01N8.89O10.16計(jì)算值C58.28H7.24Cl14.93N8.73d)2-[2-丁氧基苯基]-1，4，7-三氮雜庚烷·二鹽酸鹽將實(shí)施例c)的Z-被保護(hù)的胺3.6g(8.1mmol)混懸于35ml甲醇中，與0.4g載鈀活性碳(10％)和0.3ml水反應(yīng)，并在常壓和室溫下氫化。氫化結(jié)束后，濾出催化劑并蒸發(fā)濾液。收率2.4g(理論值的87.6％)黃色固體物。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C53.25H8.64Cl20.96N12.42O4.73計(jì)算值C53.08H8.72Cl2l.23N12.29e)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(叔丁氧基羰基甲基)-4-(2-丁氧基芐基)-十一烷二酸-二-叔丁酯將5.3g(38.8mmol)碳酸鉀溶于5ml水中，并在35℃下與2.3g(7.4mmol)三胺-二鹽酸鹽(實(shí)施例d)反應(yīng)。滴加5.9ml(40.6mmol)溴乙酸-叔丁酯、在60℃下攪拌物料8小時(shí)。室溫下攪拌15小時(shí)后，將反應(yīng)混合物與水反應(yīng)并用醋酸乙酯振搖。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥、蒸發(fā)、硅膠(醋酸乙酯/丙酮)層析剩余物。蒸發(fā)含有產(chǎn)物的餾分后得戊酯，為無色油。收率5.3g(理論值的85.7％)分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C64.64H9.28N5.03O21.05計(jì)算值C64.77H9.34N4.88f)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(2-丁氧基芐基)-十一烷二酸將實(shí)施例e)的戊酯5.11g(6.3mmol)溶于40ml甲醇，與3.1ml水中的2.02g(50.6mmol)氫氧化鈉反應(yīng)。在55℃下攪拌3小時(shí)、接著蒸發(fā)掉甲醇，加入水并再次蒸發(fā)。吸收至水中并用酸性離子交換劑調(diào)節(jié)pH為1.9。濾出交換劑后，進(jìn)一步濃縮水溶液并用制備HPLC(水/甲醇/pH2.8)提純戊酸。蒸發(fā)含有產(chǎn)物的餾分、再次加入水中并冷凍干燥。收率2.9g(理論值的82.8％)無色凍干品。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C54.05H6.71N7.56O31.68計(jì)算值C53.91H6.76N7.39g)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(2-丁氧基芐基)-十一烷二酸的二鈉鹽的釓合物在85℃下將2.48g(4.7mmol)實(shí)施例f)的戊酸混懸于20ml的水，并分批與0.85g(2.35mmol)氧化釓反應(yīng)。復(fù)合反應(yīng)結(jié)束后，過濾，調(diào)節(jié)pH為7.2，與0.2g活性碳在90℃攪拌10分鐘，重新過濾、凍干濾液。收率3.5g(理論值的98.8％)無色凍干品。分析(基于無水的物質(zhì))理論值C39.84H4.28N5.58O23.35Gd20.86Na6.10計(jì)算值C39.73H4.39N5.47Gd20.71Na5.94實(shí)施例153，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧基]-芐基}-十一烷二酸的二鈉鹽的鎰復(fù)合物a)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(叔丁氧基羰基甲基)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧基]-芐基}-十一烷二酸-二-叔丁酯將16.7g(21.4mmol)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(叔丁氧基羰基甲基)-5-(4-氫氧芐基)-十一烷二酸-二-叔丁酯(DOS3710730)溶于50ml無水N，N-二甲基甲酰胺，0℃時(shí)氬氣氛下與0.94g(23.5mmol)氫化鈉分散體(60％在植物油中)反應(yīng)。攪拌物料15分鐘，然后添加4.73g(24.0mmol)2-(2-乙氧基乙氧基)-乙基溴，使反應(yīng)溫度提高到室溫并繼續(xù)攪拌4小時(shí)。將物料加入甲苯中，并多次用碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離有機(jī)相、硫酸鎂干燥、過濾、蒸發(fā)。將油性的剩余物用含己烷/二乙醚/三乙胺膠硅層析，提純含有產(chǎn)物的餾分并蒸發(fā)。收率17.7g(理論值的92.4％)無色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C62.99H9.11N4.69O23.21計(jì)算值C63.07H9.27N4.75b)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧基]-芐基}-十一烷二酸的二鈉鹽的鎰復(fù)合物將13.4g(15.0mmol)按照a)制備的化合物溶于35ml四氫呋喃并與45ml2N氫氧化鈉溶液反應(yīng)、在60℃下攪拌2小時(shí)、用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH為1、用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器高度濃縮，并用離子交換層析法(陽(yáng)離子交換劑(H+-形式)、洗脫液氨水溶液)提純剩余物。將洗脫液蒸發(fā)并在真空下徹底干燥，由此得出游離的絡(luò)合劑。將戊酸加入150ml水中與3.94g(7.5mmol)碳酸鎰反應(yīng)。60℃下攪拌混懸液3小時(shí)并過濾。然后用1N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為7.3。最后在80℃下添加1.0g活性碳后攪拌溶液1小時(shí)并過濾。冷凍干燥濾液后得無色固體物。收率11.4g(理論值的91.6％)分析(基于無水的物質(zhì))理論值C39.09H4.37N5.07O25.07Yb20.86Na5.54計(jì)算值C38.84H4.45N5.02Yb20.69Na5.30實(shí)施例16在5例肝轉(zhuǎn)移瘤病人上以0.35mmol/kg的劑量注射0.25mol的3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-丁氧基芐基)-十一烷二酸的二鈉鹽的釓III-復(fù)合物溶液(Gd-EOB-DTPA，在EP0405704的實(shí)施例8c中已說明)后10至60分鐘，正常肝實(shí)質(zhì)的霍斯費(fèi)爾得單位(HU)密度值增高。該劑量約相當(dāng)于16g復(fù)合物/70kg病人。表3注射后10分鐘注射后60分鐘HUHU病例11926病例21225病例31017病例41832病例51532與按照Muetzel等1982年所研制的、專門用于肝臟診斷的六碘SHL433(式XI)相比較，當(dāng)劑量為360mg碘/kg(約25g碘/70kg病人)時(shí)，增強(qiáng)為＜10HU(猴、狗、鼠＞40HU)。當(dāng)最大可耐受量約7g碘/70kg病人時(shí)，在人類身上至多90％通過膽汁排泄的Iotroxinat(六碘代的，2個(gè)羧基)在肝內(nèi)的增強(qiáng)只有15HU(Huebner，K.H.靜脈內(nèi)團(tuán)注肝造影劑后肝、脾和腎的CT密度測(cè)量，放射學(xué)進(jìn)展，129，289-297(1978))。因此比較而言用約3.5g復(fù)合物形式的釓(只含有1個(gè)釓離子/分子)與用SHL433(式XI)的25g碘或Iotroxinat的7g碘相比，前者可在人肝內(nèi)獲得高許多倍的放射線吸收，盡管這二種造影劑均為六碘化的化合物。實(shí)施例17制備出以下溶液0.1mol3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-丁基芐基)-十一烷二酸的鈥(III)-復(fù)合物·二麥格魯明鹽；0.005mol3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-丁基芐基)-十一烷二酸的鈣(II)-復(fù)合物·三麥格魯明鹽；于1升5％甘露糖溶液中，pH7.0。將該溶液以0.3mmol/kg體重的劑量30分鐘內(nèi)注入。注藥前、注藥結(jié)束時(shí)和注藥完成后30分鐘進(jìn)行常規(guī)CT掃描。實(shí)施例18將3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸二鈉鹽與各種吸收放射線的金屬離子復(fù)合，然后在各種濃度下用水模測(cè)量各試劑的密度值，因?yàn)樵摐y(cè)量相應(yīng)于人類腹腔內(nèi)的密度值。測(cè)量是用普通的CT機(jī)在常規(guī)的電壓137kV和110mA下進(jìn)行的。表4結(jié)果以霍斯費(fèi)爾得單位值表示(HU±SD)<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="555">元素濃度(mmol/L)HU±SDH2O-1423Gd5050021823168033Tb5050022825176045Dy5050022623184042Ho5050022129189040Er5050025424195557Yb5050025218198042J505001102591427</table></tables>與碘相比較，稀土金屬具有令人驚異的高效應(yīng)，它也許可以歸因于腹部CT中所形成的特殊測(cè)量條件。在鑭系元素的范圍內(nèi)，鉺、鎰和鈥優(yōu)于迄今為止常被研究的元素釓和鏑。實(shí)施例19試驗(yàn)過程對(duì)15例明確有肝轉(zhuǎn)移瘤的病人靜脈內(nèi)注入0.2、0.35和0.5mmol/kg的Gd-EOB-DTPA(見實(shí)施例16)后10分鐘、60分鐘和(N＝5)120分鐘，進(jìn)行肝臟CT檢查。將Gd-EOB-DTPA(0.25mmol/L)靜脈點(diǎn)滴注入臂靜脈內(nèi)。0.2和0.35mmol/kg劑量的注射時(shí)間為20分鐘，最高劑量0.5mmol/kg為30分鐘。病人經(jīng)組織學(xué)證實(shí)有原發(fā)腫瘤(N＝9例有結(jié)腸直腸癌、N＝2例有腸癌、N＝1例有胃癌、N＝1例有平滑肌肉瘤、N＝1例有卵巢囊腺癌)，并且轉(zhuǎn)移瘤(N≤5例)在Gd-EOB-DTPA研究前一個(gè)月以內(nèi)，已經(jīng)過造影劑增強(qiáng)CT證實(shí)。病人的排除標(biāo)準(zhǔn)為●年齡小于18歲，●有注射造影劑后出現(xiàn)嚴(yán)重副作用或過敏性副作用的病史，●事先已用過Gd-EOB-DTPA，●在該研究前24小時(shí)內(nèi)用過造影劑，●有移植器官，●絕經(jīng)期前婦女，●該研究以前或以后24小時(shí)進(jìn)行手術(shù)或肝穿刺活檢，●病人的化驗(yàn)數(shù)據(jù)明顯偏差于正常。在靜脈內(nèi)注射Gd-EOB-DTPA前和注射后10分鐘、60分鐘、(N＝5)120分鐘，用西門子公司-螺旋-CT機(jī)進(jìn)行CT檢查。于呼吸停頓時(shí)20-30秒鐘內(nèi)測(cè)量整個(gè)肝臟。床間距為8mm/秒、層厚為8mm。由二位無關(guān)的觀察者對(duì)照造影前、后的圖象從質(zhì)量上(極好、好、中等、略微、無改觀)和數(shù)量上(測(cè)量CT值)進(jìn)行評(píng)估。對(duì)Gd-EOB-DTPA的耐受性通過檢查一般情況、記錄生命指數(shù)和化驗(yàn)分析血尿指數(shù)而測(cè)得。結(jié)果靜脈注入Gd-EOB-DTPA后，發(fā)現(xiàn)正常肝臟CT值的增高與劑量有關(guān)。圖1表示經(jīng)組織學(xué)證實(shí)原發(fā)腫瘤的病人在開始注射0.2(o)、0.35(◆)和0.5(Λ)mmol/kgGd-EOB-DTPA后肝內(nèi)CT值的時(shí)間曲線。肝轉(zhuǎn)移瘤的CT值以符號(hào)*表示。肝轉(zhuǎn)移瘤的CT值未發(fā)生改變。此外還得以顯示膽囊和膽管。肝轉(zhuǎn)移瘤的顯示在各組劑量的Gd-EOB-DTPA注射后都得以改善，在二個(gè)高的劑量組中均為極好。用最高劑量后又增加發(fā)現(xiàn)了平均2個(gè)事先未發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移瘤。所發(fā)現(xiàn)的最小轉(zhuǎn)移瘤的平均大小也相應(yīng)地由20.3mm減小至16.6mm。一例已知肝右葉轉(zhuǎn)移瘤的病人注射Gd-EOB-DTPA后，在肝左葉又發(fā)現(xiàn)一個(gè)事先未被發(fā)現(xiàn)的直徑7mm的病灶。Gd-EOB-DTPA的一般耐受性良好。僅僅觀察到4個(gè)較輕的、或中等的副作用。2例病人訴有注射部位的燒灼感或持續(xù)幾秒鐘或幾分鐘后消退。其它的副作用有噁心、上腹部壓痛?；?yàn)值分析無明顯異常。3例病人發(fā)現(xiàn)有天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸氨轉(zhuǎn)氨酶的輕度升高、但這也許是肝轉(zhuǎn)移瘤所致?？傊蓪?shí)施例19證明Gd-EOB-DTPA是一種耐受性良好的、有效的肝膽CT造影劑。權(quán)利要求1.金屬?gòu)?fù)合物制備放射造影劑的應(yīng)用，用于肝膽造影劑增強(qiáng)CT檢查，該金屬?gòu)?fù)合物由一種原子序數(shù)為39-42、44-51或56-83的金屬以及一種復(fù)合物絡(luò)合劑所組成。2.按照權(quán)利要求1的金屬?gòu)?fù)合物的應(yīng)用，此金屬?gòu)?fù)合物的穩(wěn)定性常數(shù)至少為1014，且最大分子量為1500道爾頓。3.按照權(quán)利要求1的金屬?gòu)?fù)合物的應(yīng)用，其特征為金屬?gòu)?fù)合物符合通式I其中，X相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子或一種其原子序數(shù)為權(quán)利要求1中所列舉的元素的一個(gè)金屬離子當(dāng)量k為數(shù)字0、1或2R1相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子或式Ia的一個(gè)基團(tuán)其中m，p為數(shù)字0或1R2相互獨(dú)立地一個(gè)氫原子或一個(gè)支化的或者未支化的、飽和的或者不飽和的C1-C6-基團(tuán)L1，L2，L3分別為一個(gè)直接的鍵、一個(gè)氧原子、一個(gè)硫原子、一個(gè)-N(H)-或-N(R2)-基團(tuán)、或者一個(gè)C1-C10-亞烷基鏈，后者可以被一個(gè)氧原子或一個(gè)硫原子、一個(gè)-N(H)-或一個(gè)-N(R2)-基所間隔，在此，如果m和/或p同為0，則不允許二個(gè)或更多個(gè)雜原子直接相互結(jié)合；并且在此，游離的、不參與復(fù)合的羧基也可以是生理耐受的陽(yáng)離子的鹽類或下式的酰胺，其中R1具有以上說明的含義并且R1表征的基團(tuán)中至少一個(gè)基團(tuán)具有式Ia的一個(gè)基團(tuán)的含義。4.按照權(quán)利要求1的金屬?gòu)?fù)合物的應(yīng)用，其特征為金屬?gòu)?fù)合物符合通式II其中，X相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或其原子序數(shù)為權(quán)利要求1中所列舉的元素的一個(gè)金屬離子當(dāng)量，n為數(shù)字0、1或2R1相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子或一個(gè)式Ia的基團(tuán)其中m，p為數(shù)字0或1R2相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或一個(gè)支化的或未支化的、飽和或不飽和的C1-C6-基團(tuán)L1，L2，L3分別為一個(gè)直接的鍵、一個(gè)氧原子、一個(gè)硫原子、一個(gè)-N(H)-或-N(R2)-基或者一個(gè)C1-C10-亞烷基鏈，它必要時(shí)可以被一個(gè)氧原子或一個(gè)硫原子、一個(gè)-N(H)-或-N(R2)-基所間隔，在此，如果m和/或p同為0，則不允許二個(gè)或更多個(gè)雜原子直接相互結(jié)合；在此，式II中的六元的碳環(huán)也可以是芳香環(huán)；在此，游離的、不參與復(fù)合的羧基也可以是生理耐受的陽(yáng)離子的鹽類或下式的酰胺，其中R1具有以上說明的含義，并且R1表征的基團(tuán)中至少一個(gè)基團(tuán)具有式Ia的一個(gè)基團(tuán)的含義。5.按照權(quán)利要求1的金屬?gòu)?fù)合物的應(yīng)用，其特征為金屬?gòu)?fù)合物符合通式III其中，X相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或其原子序數(shù)為權(quán)利要求1中所列舉的元素的一個(gè)金屬離子當(dāng)量，n為數(shù)字0、1或2R1相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子或一個(gè)式Ia的基團(tuán)其中m，p為數(shù)字0或1R2相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或一個(gè)支化的或未支化的、飽和或不飽和的C1-C6-基團(tuán)L1，L2，L3分別為一個(gè)直接的鍵、一個(gè)氧原子、一個(gè)硫原子、一個(gè)-N(H)-或-N(R2)-基或者一個(gè)C1-C10-亞烷基鏈，它必要時(shí)可以被一個(gè)氧原子或一個(gè)硫原子、一個(gè)-N(H)-或-N(R2)-基所間隔，在此，如果m和/或p同為0，則不允許二個(gè)或更多個(gè)雜原子直接相互結(jié)合；在此，式III中的六元的碳環(huán)也可以是芳香環(huán)；在此，游離的、不參與復(fù)合的羧基也可以是生理耐受的陽(yáng)離子的鹽類或下式的酰胺，其中R1具有以上說明的含義，并且R1表征的基團(tuán)中至少一個(gè)基團(tuán)具有式Ia的一個(gè)基團(tuán)的含義。6.按照權(quán)利要求l的金屬?gòu)?fù)合物的應(yīng)用，其特征為金屬?gòu)?fù)合物符合通式IV其中，X相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或其原子序數(shù)為權(quán)利要求1中所列舉的元素的一個(gè)金屬離子當(dāng)量，n為數(shù)字0、1或2R1相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子或一個(gè)式Ia的基團(tuán)其中m，p為數(shù)字0或1R2相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或一個(gè)支化的或未支化的、飽和或不飽和的C1-C6-基團(tuán)L1，L2，L3分別為一個(gè)直接的鍵、一個(gè)氧原子、一個(gè)硫原子、一個(gè)-N(H)-或-N(R2)-基或者一個(gè)C1-C10-亞烷基鏈，它必要時(shí)可以被一個(gè)氧原子或一個(gè)硫原子、一個(gè)-N(H)-或-N(R2)-基所間隔，在此，如果m和/或p同為0，則不允許二個(gè)或更多個(gè)雜原子直接相互結(jié)合；在此，式IV中的六元的碳環(huán)也可以是芳香環(huán)；在此，游離的、不參與復(fù)合的羧基也可以是生理耐受的陽(yáng)離子的鹽類或下式的酰胺，其中R1具有以上說明的含義，并且R1表征的基團(tuán)中至少一個(gè)基團(tuán)具有式Ia的一個(gè)基團(tuán)的含義。7.按照權(quán)利要求1的金屬?gòu)?fù)合物的應(yīng)用，其特征為金屬?gòu)?fù)合物符合通式V其中，X相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或其原子序數(shù)為權(quán)利要求1中所列舉的元素的一個(gè)金屬離子當(dāng)量，n為數(shù)字0、1或2R1相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子或一個(gè)式Ia的基團(tuán)其中m，p為數(shù)字0或1R2相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或一個(gè)支化的或未支化的、飽和或不飽和的C1-C6-基團(tuán)L1，L2，L3分別為一個(gè)直接的鍵、一個(gè)氧原子、一個(gè)硫原子、一個(gè)-N(H)-或-N(R2)-基或者一個(gè)C1-C10-亞烷基鏈，它必要時(shí)可以被一個(gè)氧原子或一個(gè)硫原子、一個(gè)-N(H)-或-N(R2)-基所間隔，在此，如果m和/或p同為0，則不允許二個(gè)或更多個(gè)雜原子直接相互結(jié)合；在此，式V中的六元的碳環(huán)也可以是芳香環(huán)；在此，游離的、不參與復(fù)合的羧基也可以是生理耐受的陽(yáng)離子的鹽類或下式的酰胺，其中R1具有以上說明的含義，并且R1表征的基團(tuán)中至少一個(gè)基團(tuán)具有式Ia的一個(gè)基團(tuán)的含義。8.按照權(quán)利要求1的金屬?gòu)?fù)合物的應(yīng)用，其特征為金屬?gòu)?fù)合物符合通式VI其中，X相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或其原子序數(shù)為權(quán)利要求1中所列舉的元素的一個(gè)金屬離子當(dāng)量，n為數(shù)字0、1或2R1相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子或一個(gè)式Ia的基團(tuán)其中m，p為數(shù)字0或1R2相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或一個(gè)支化的或未支化的、飽和或不飽和的C1-C6-基團(tuán)L1，L2，L3分別為一個(gè)直接的鍵、一個(gè)氧原子、一個(gè)硫原子、一個(gè)-N(H)-或-N(R2)-基或者一個(gè)C1-C10-亞烷基鏈，它必要時(shí)可以被一個(gè)氧原子或一個(gè)硫原子、一個(gè)-N(H)-或-N(R2)-基所間隔，在此，如果m和/或p同為0，則不允許二個(gè)或更多個(gè)雜原子直接相互結(jié)合；在此，式III中的六元的碳環(huán)也可以是芳香環(huán)；在此，游離的、不參與復(fù)合的羧基也可以是生理耐受的陽(yáng)離子的鹽類或式的酰胺，其中R1具有以上說明的含義，并且R1表征的基團(tuán)中至少一個(gè)基團(tuán)具有式Ia的一個(gè)基團(tuán)的含義。9.按照權(quán)利要求1的金屬?gòu)?fù)合物的應(yīng)用，其特征為金屬?gòu)?fù)合物符合通式其中，X相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或其原子序數(shù)為權(quán)利要求1中所列舉的元素的一個(gè)金屬離子當(dāng)量，n為數(shù)字0、1或2R1相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子或一個(gè)式Ia的基團(tuán)其中m，p為數(shù)字0或1R2相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或一個(gè)支化的或未支化的、飽和或不飽和的C1-C6-基團(tuán)L1，L2，L3分別為一個(gè)直接的鍵、一個(gè)氧原子、一個(gè)硫原子、一個(gè)-N(H)-或-N(R2)-基或者一個(gè)C1-C10-亞烷基鏈，它必要時(shí)可以被一個(gè)氧原子或一個(gè)硫原子、一個(gè)-N(H)-或-N(R2)-基所間隔，在此，如果m和/或p同為0，則不允許二個(gè)或更多個(gè)雜原子直接相互結(jié)合；在此，式III中的六元的碳環(huán)也可以是芳香環(huán)；在此，游離的、不參與復(fù)合的羧基也可以是生理耐受的陽(yáng)離子的鹽類或下式的酰胺，其中R1具有以上說明的含義，Ar相互獨(dú)立地為一個(gè)飽和的或不飽和的、必要時(shí)也可以是雙環(huán)的、C1-C10-環(huán)，它必要時(shí)可以被一至二個(gè)氧原子、硫原子、和/或氮原子所間隔；它必要時(shí)也可以被一至三個(gè)苯基、吡啶基、HO-、HS-、HOOC-、R1OOC-、R1O-、R1NHOC-、RICONH-、R1-和/或H2N-所取代；它必要時(shí)還可以含有一至三個(gè)羰基、硫代羰基和/或亞氨基，并且R1表征的基團(tuán)中至少一個(gè)基團(tuán)具有式Ia的一個(gè)基團(tuán)的含義。10.按照權(quán)利要求1的金屬?gòu)?fù)合物的應(yīng)用，其特征為金屬?gòu)?fù)合物符合通式VIII其中，X相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或其原子序數(shù)為權(quán)利要求1中所列舉的元素的一個(gè)金屬離子當(dāng)量，n為數(shù)字0、1或2R1相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子或一個(gè)式Ia的基團(tuán)其中m，p為數(shù)字0或1R2相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或一個(gè)支化的或未支化的、飽和或不飽和的C1-C6-基團(tuán)L1，L2，L3分別為一個(gè)直接的鍵、一個(gè)氧原子、一個(gè)硫原子、一個(gè)-N(H)-或-N(R2)-基或者一個(gè)C1-C10-亞烷基鏈，它必要時(shí)可以被一個(gè)氧原子或一個(gè)硫原子、一個(gè)-N(H)-或-N(R2)-基所間隔，在此，如果m和/或p同為0，則不允許二個(gè)或更多個(gè)雜原子直接相互結(jié)合；在此，游離的、不參與復(fù)合的羧基也可以是生理耐受的陽(yáng)離子的鹽類或下式的酰胺，其中R1具有以上說明的含義Ar相互獨(dú)立地為一個(gè)飽和的或不飽和的、必要時(shí)也可以是雙環(huán)的C1-C10-環(huán)，它必要時(shí)可以被一至二個(gè)氧原子、硫原子、和/或氮原子所間隔；它必要時(shí)也可以被一至三個(gè)苯基、吡啶基、HO-、HS-、HOOC-、R1OOC-、R1O-、R1NHOC-、RIcONH-、R1-和/或H2N-所取代；它必要時(shí)還可以含有一至三個(gè)羰基、硫代羰基和/或亞氨基，并且R1表征的基團(tuán)中至少一個(gè)基團(tuán)具有式Ia的一個(gè)基團(tuán)的含義。11.按照權(quán)利要求1的金屬?gòu)?fù)合物的應(yīng)用，其特征為金屬?gòu)?fù)合物符合通式IX其中，X相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或其原子序數(shù)為權(quán)利要求1中所列舉的元素的一個(gè)金屬離子當(dāng)量，R3為一個(gè)甲基、乙基、正丙基、正丁基、或者一個(gè)芐基。12.按照權(quán)利要求1的金屬?gòu)?fù)合物的應(yīng)用，其特征為金屬?gòu)?fù)合物符合通式X其中，X相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或其原子序數(shù)為權(quán)利要求1中所列舉的元素的一個(gè)金屬離子當(dāng)量，R3為一個(gè)甲基、乙基、正丙基、正丁基或者一個(gè)芐基。13.按照權(quán)利要求1的金屬?gòu)?fù)合物的應(yīng)用，其特征為金屬?gòu)?fù)合物符合通式XIX相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或其原子序數(shù)為44-51或56-83的元素的一個(gè)金屬離子當(dāng)量，R1基團(tuán)之一為式-HC2-C6H4-(0)r-R2的一個(gè)基團(tuán)，其中芳香環(huán)可在鄰-、間-或?qū)ξ槐蝗〈硪籖1基團(tuán)為氫原子，R2為一個(gè)烴基，它由1-6個(gè)碳原子和0-2個(gè)氧原子組成、一個(gè)苯基、或者一個(gè)芐基或者氫原子r為數(shù)字0或1，其中羧基也可以為酰胺形式，還包括為使這些化合物達(dá)到電荷平衡必要時(shí)所需的生理耐受的陽(yáng)離子。14.按照權(quán)利要求1的金屬?gòu)?fù)合物的應(yīng)用，其特征為金屬?gòu)?fù)合物符合通式XII其中R1為式Ib的一個(gè)基團(tuán)其中p為數(shù)字0或1R2相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或一個(gè)支化的或未支化的、飽和或不飽和的C1-C6-基團(tuán)，R3為一個(gè)氫原子、或一個(gè)支化的或未支化的、飽和或不飽和的C1-C6-基團(tuán)、或一個(gè)羧基，L1為一個(gè)直接的鍵、或一個(gè)C1-C4-亞烷基鏈，L2，L3分別相互獨(dú)立地為一個(gè)直接的鍵、一個(gè)氧原子、一個(gè)硫原子、或一個(gè)C1-C10-亞烷基鏈，后者也可被1至3個(gè)氧原子和/或1至3個(gè)硫原子所間隔，在此，不允許二個(gè)或更多個(gè)雜原子直接相互結(jié)合，并且X1相互獨(dú)立地為一個(gè)基團(tuán)O-X2，X2具以下說明的意義或者為一個(gè)基團(tuán)N(R4)R5，其中R4，R5相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子或一個(gè)R1基，或者R4和R5一起與共用的酰胺上氮原子組成一個(gè)4至8元的環(huán)，該環(huán)含有另外二個(gè)氧原子和/或二個(gè)羰基，X2相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或其原子序數(shù)為39-51或57-83的元素的一個(gè)金屬離子當(dāng)量，還包括為使該化合物達(dá)到電荷平衡必要時(shí)所需的生理耐受的無機(jī)和/或有機(jī)的陽(yáng)離子。15.按照權(quán)利要求1的金屬?gòu)?fù)合物的應(yīng)用，其特征為金屬?gòu)?fù)合物符合通式其中5、6或7個(gè)以R1表征的基團(tuán)為氫原子，其余者相互獨(dú)立地為式Ic的一個(gè)基團(tuán)其中p為數(shù)字0或1R2相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或一個(gè)支化的或未支化的、飽和或不飽和的C1-C6-基團(tuán)，R3為一個(gè)氫原子、或一個(gè)支化的或未支化的、飽和或不飽和的C1-C6-基團(tuán)、或一個(gè)羧基L1為一個(gè)直接的鍵、一個(gè)硫原子、一個(gè)C1-C4-亞烷基鏈，或一個(gè)被一個(gè)硫原子所中斷的C1-C4-亞烷基鏈，L2，L3分別相互獨(dú)立地為一個(gè)直接的鍵、一個(gè)氧原子、一個(gè)硫原子、或一個(gè)C1-C10-亞烷基鏈，后者也可含有1至3個(gè)氧原子和/或1至3個(gè)硫原子，在此，如果p為0，則不允許二個(gè)或更多個(gè)雜原子直接相互結(jié)合，并且X1相互獨(dú)立地為一個(gè)基團(tuán)O-X2，X2具以下說明的意義，或者為一個(gè)基團(tuán)N(R4)R5，其中R4，R5相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子或一個(gè)R1基團(tuán)，或者R4和R5一起與共用的酰胺上氮原子組成一個(gè)4至8元的環(huán)，該環(huán)可含有另外二個(gè)氧原子和/或二個(gè)羰基，X2相互獨(dú)立地為一個(gè)氫原子、或其原子序數(shù)為39-51或57-83的元素的一個(gè)金屬離子當(dāng)量，還包括為使該化合物達(dá)到電荷平衡必要時(shí)所需的生理耐受的無機(jī)和/或有機(jī)的陽(yáng)離子。16.按照權(quán)利要求3至10之一的金屬?gòu)?fù)合物的應(yīng)用，其特征為復(fù)合物含有式Ia的一至二個(gè)基團(tuán)。17.按照權(quán)利要求15的金屬?gòu)?fù)合物的應(yīng)用，其特征為復(fù)合物含有式Ic的一至二個(gè)基團(tuán)。18.按照權(quán)利要求3至10之一的金屬?gòu)?fù)合物的應(yīng)用，其特征為式Ia的至少一個(gè)基團(tuán)為-CH2-C6H5、-CH2-C6H4-O-CH2、-CH2-C6H4-O-CH2CH3、-CH2-C6H4-O-C3H7、-CH2-C6H4-O-C4H9、-CH2-C6H4-O-C5H11、-CH2-C6H4-O-CH2-C6H5、-CH2-C6H4-CH3、-CH2-C6H4-CH2CH3、-CH2-C6H4-C3H7、-CH2-C6H4-C4H9或-CH2-C6H4-C5H11。19.按照權(quán)利要求14的金屬?gòu)?fù)合物的應(yīng)用，其特征為式Ib的至少一個(gè)基團(tuán)為-CH2-C6H5、-CH2-C6H4-O-CH2、-CH2-C6H4-O-CH2CH2、-CH2-C6H4-O-C3H7、-CH2-C6H4-O-C4H9、-CH2-C6H4-O-C5H11、-CH2-C6H4-O-CH2-C6H5、-CH2-C6H4-CH3、-CH2-C6H4-CH2CH3、-CH2-C6H4-C3H7、-CH2-C6H4-C4H9或-CH2-C6H4-C5H11。20.按照權(quán)利要求15的金屬?gòu)?fù)合物的應(yīng)用，其特征為式Ic的至少一個(gè)基團(tuán)為-CH2-C6H5、-CH2-C6H4-O-CH3、-CH2-C6H4-O-CH2CH3、-CH2-C6H4-O-C3H7、-CH2-C6H4-O-C4H9、-CH2-C6H4-O-C5H11、-CH2-C6H4-0-CH2-C6H5、-CH2-C6H4-CH3、-CH2-C6H4-CH2CH3、-CH2-C6H4-C3H7、-CH2-C6H4-C4H9或-CH2-C6H4-C5H11。21.按照權(quán)利要求3-15的金屬?gòu)?fù)合物的應(yīng)用，其特征為作為金屬可用鑭系的一種金屬。22.按照權(quán)利要求3-15的金屬?gòu)?fù)合物的應(yīng)用，其特征為作為金屬可用釓、鏑、鈥、鉺、鎰或镥。23.按照權(quán)利要求3-15的金屬?gòu)?fù)合物的應(yīng)用，其特征為作為金屬可用原子序數(shù)為72-83的金屬。24.按照權(quán)利要求3-15的金屬?gòu)?fù)合物的應(yīng)用，其特征為作為金屬可用鉍、鉛、或鉿。25.按照權(quán)利要求3-15的金屬?gòu)?fù)合物的應(yīng)用，其特征為使用原子序數(shù)為39-42的一種金屬。26.按照權(quán)利要求3-15的金屬?gòu)?fù)合物的應(yīng)用，其特征為使用原子序數(shù)為44-51的一種金屬。27.按照權(quán)利要求3-15的金屬?gòu)?fù)合物的應(yīng)用，其特征為使用生理耐受的陽(yáng)離子Na+、Ca2+、Mg2+、Zn2+、或者有機(jī)堿甲基葡胺、葡糖胺、精氨酸、鳥氨酸、賴氨酸和乙醇胺的一個(gè)陽(yáng)離子。全文摘要包含一種其原子序數(shù)為39-42、44-51或56-83的金屬和一種絡(luò)合劑的復(fù)合物用于制備X-射線造影劑，以用于肝和膽道的CT造影增強(qiáng)。文檔編號(hào)A61K31/16GK1167444SQ95196529公開日1997年12月10日申請(qǐng)日期1995年11月20日優(yōu)先權(quán)日1994年11月30日發(fā)明者F-K·馬爾,M·保爾,W·克拉斯,U·斯派克,G·舒曼吉亞姆皮里,A·穆勒,T·巴爾澤,W-R·普里斯申請(qǐng)人:舍林股份公司