專利名稱：：金屬復(fù)合物作為肝膽放射造影劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及肝膽的放射診斷學(xué)中、尤其是CT診斷學(xué)中金屬復(fù)合物的應(yīng)用。早期鑒別病灶性肝臟疾病尤其是肝轉(zhuǎn)移瘤和肝腫瘤是腫瘤學(xué)中最重要的診斷問題之一。對此可應(yīng)用四種影像學(xué)方法閃爍掃描術(shù)、超聲波描記術(shù)、計算機(jī)斷層掃描術(shù)(CT)和磁共振斷層掃描術(shù)(MR)。每一種方法均有其優(yōu)缺點、而沒有一種方法本身按照現(xiàn)今的標(biāo)準(zhǔn)是最佳的、并且實際上每一種方法均得益于特殊的、可耐受的、可靜脈內(nèi)注射的造影劑[Harned，R.K.、Chezmar，J.L.、Nelson，R.C.可切除的隱匿性肝內(nèi)新生物的影像學(xué)(Imagingofpatientswithpotentiallyresectablehepativneoplasms)。美國放射學(xué)雜志(AJR)159，1191-1194(1992)]。閃爍掃描術(shù)的空間分辨率太小，并且因為其放射藥物的特異性不夠或太高(只可用于少數(shù)腫瘤類型)而使其應(yīng)用受限，因此未在概要標(biāo)題中提及它。目前超聲波描記術(shù)對證明實體性病灶性肝內(nèi)病變同樣地不夠可靠，因為這些病灶在其聲學(xué)特性上常常不能完全與正常肝組織相區(qū)別。手術(shù)中暴露肝臟后和利用高頻探頭時方能證實肝組織中的小病灶。磁共振斷層掃描術(shù)(MR)能夠顯示整個肝臟，同時具有高的空間分辨率，并且視其測量方法，還能具有高的組織分辨率。已經(jīng)有具良好耐受性的靜脈內(nèi)注射用造影劑用于MR的臨床試驗，這些造影劑能提高該影像方法的利用價值。但缺點是，持續(xù)幾分鐘的高分辨率測量過程中有動作偽影和機(jī)器本身費用昂貴，這限制了它的應(yīng)用。計算機(jī)斷層掃描術(shù)(CT)本來是理想的肝臟診斷技術(shù)。用現(xiàn)代的儀器可以在30秒鐘內(nèi)以極佳的空間分辨率顯示整個肝臟。一個肝臟層面需時約1秒鐘，這樣呼吸和腸蠕動所致的移動幾乎不起作用。CT的費用明顯低廉于MR。組織密度分辨率低這一缺點當(dāng)然必須通過造影劑來彌補(bǔ)。目前應(yīng)用于臨床的造影劑有以下幾種可能性1.高劑量(50-100g)迅速靜脈內(nèi)注射或灌注造影劑。一些病例可在病灶和正常肝組織間出現(xiàn)幾分鐘的造影增強(qiáng)差別，其原理為灌注量、組織相對血流量和細(xì)胞外間隙的差別。只有應(yīng)用所提及的現(xiàn)代而非常高速的CT機(jī)，方可將這一造影劑不均一分布的瞬時用于診斷。2.給予常用的尿路造影劑至少120g后4-6小時，在極少數(shù)病人可觀察到吸收造影劑的正常肝實質(zhì)和大多不吸收造影劑的肝病灶之間有較好的增強(qiáng)對比。這種技術(shù)叫作延遲掃描，其可靠性和說服力仍不足，所以不能常規(guī)應(yīng)用。3.在動脈性門靜脈造影術(shù)中，必須將一個導(dǎo)管例如導(dǎo)入腸系膜動脈內(nèi)，然后將病人送至CT機(jī)，在灌注約150ml造影劑的同時進(jìn)行掃描。該技術(shù)具創(chuàng)傷性、費時并且昂貴，但目前能提供肝轉(zhuǎn)移瘤的存在和定位的最可靠的依據(jù)。該依據(jù)對決定可否切除轉(zhuǎn)移灶具有決定性的意義。因此盡管動脈性門靜脈造影CT檢查花費高，卻仍然在術(shù)前常規(guī)進(jìn)行。以上所述的問題在于目前所使用的放射造影劑本身為尿路造影劑性產(chǎn)品，并非聚集在肝臟內(nèi)。但為了獲得一定的對比度，可用很大量的造影劑通過血流短時地灌注肝臟(動態(tài)掃描)，或者嘗試在很晚的時間點上部分病人的肝實質(zhì)內(nèi)仍能發(fā)現(xiàn)1-2％的造影劑(“延遲掃描”)。顯然很有必要提高肝臟病灶的診斷，因為當(dāng)前的方法效率太低、太貴或者對病人負(fù)荷太大。因此幾十年來有無數(shù)的試驗欲獲取靜脈內(nèi)可注射的肝特異性的放射造影劑。從大量受檢的藥品中僅提及幾個(見表1-2)膠質(zhì)二氧化釷(二氧化釷的膠質(zhì)混懸液)可以形成極佳的肝臟造影對比，但不能被排泄出。α-放射體釷在注射后的數(shù)十年內(nèi)導(dǎo)致肝臟腫瘤。先靈公司于1940年推出Hepatoselectan進(jìn)入市場，它為一種三碘化物油的最細(xì)小點滴的乳劑。因急性副作用而不得不退出市場。其它公司和研究組的代替產(chǎn)品(EOE-13，AG-60-99等)尚在臨床試驗階段時便因同樣的問題而被放棄。表1混懸液類靜脈注射用油狀混懸液名稱公司檢驗者狀況AG60-99GuerbetLamarque100病人，終止EOE13—Vermess幾百病人，終止EOE14Abbott—僅臨床前期全氟辛基溴化物BoehringerBruneton臨床檢驗終止Ingelheim內(nèi)碘咯(Intraiodol)—Lunderquist臨床檢驗終止動脈注射用油狀混懸液脂碘咯(Lipiodol)—眾多使用者未經(jīng)許可表2脂質(zhì)體脂質(zhì)體名稱公司檢驗者狀況Amidotrizoat—Rosenberg對人類副作用率或Iotrolan高，未予許可Iopromid先靈Krause動物試驗IopamidolBraccoMusu動物試驗IoxaglatGuerbetCorot動物試驗所有藥劑的制備(混懸液、乳劑、脂質(zhì)體)除許多的制藥學(xué)問題外還另有缺點，即用于放射診斷的高劑量(5-20g)可引起特征性的難以避免的副作用。因此在六十年代和八十年代初付出了很大的努力來尋求在CT檢查中能足量聚集在肝臟內(nèi)的水溶性放射造影劑。這樣的物質(zhì)每摩爾至多配備6個碘原子，同時在動物試驗性的檢驗中非常有效并且耐受良好。引人注意的是在一些不同動物種中的作用有較大不同。至今仍沒有一種經(jīng)過檢測的含碘水溶性造影劑能在人體肝臟內(nèi)達(dá)到足夠的濃度，以致于它有希望被開發(fā)用于CT檢查。許多失敗的試驗中有一個典型實例發(fā)表在Muetzel，W.、Wegener0.H.、Souchon，R.和Weinmann，H.-J.的”水溶性造影劑用于肝臟的CT檢查狗試驗研究”。InAmiel(編輯)放射學(xué)中的造影劑，Lyon1981，斯普林格出版社，柏林，海德堡，紐約1982，320-323頁，表1。在該文中，與許多動物種類相比較，在人類中也未獲得足夠的肝臟造影增強(qiáng)。靜脈內(nèi)膽管造影劑如Introxinat和Ioglycamat可在肝內(nèi)選擇性地聚集。當(dāng)然這一過程在容量上很有其局限性。當(dāng)濃度為5μg碘/ml血漿時，肝內(nèi)還可達(dá)到5倍的濃度，而當(dāng)濃度為50μg碘/ml時，肝內(nèi)的濃度只有2倍的濃度，濃度為500μg碘/ml時，則肝內(nèi)的濃度明顯低于血漿內(nèi)的濃度而失去了診斷意義，因為此時已不能鑒別聚集的組織和單純的灌注。而CT能鑒別的是1mg/ml以上的碘濃度(Speck，U.、Muetzel，W.、Herz-Huebner，U.、Siefert，H.M.Iotroxin酸的藥理學(xué)，一種新的靜脈內(nèi)注射用膽道造影劑I。動物藥物動力學(xué)和放射學(xué)。藥物研究28，2143-2149(1978))。因此可以確定需要的是優(yōu)選水溶性的和制藥學(xué)上有良好特性的、穩(wěn)定的、可耐受的、特異性的和不以太高的劑量起作用的放射造影劑，盡管至今為止有幾十年的努力，在市面上仍沒有任何一種產(chǎn)品，或者只是處于有前景的臨床試驗期。這樣的藥劑難以尋求，因為不能借助于動物試驗性檢測預(yù)知其吸收、聚集和通過肝臟排泄的種類相關(guān)性；此外動物試驗結(jié)果用在人類得出許多令人失望的結(jié)果后，已被認(rèn)為不能再作為判斷一種物質(zhì)或物質(zhì)類合適或不合適的表征。用于磁共振斷層掃描技術(shù)的含金屬造影劑也吸收放射線。因此在一些病例中試驗過將這些物質(zhì)用于CT(Schild，H.H.等釓DTPA(Magnevist)作為動脈性DSA的造影劑。放射學(xué)進(jìn)展160，218-221(1994)；Quinn，A.D.等Gd-DTPA一種可供選擇的CT造影劑。計算機(jī)支持?jǐn)鄬訏呙杓夹g(shù)雜志(J.Comput.Assist.Tomogr.)18期，634-636(1994))?？梢钥紤]的是，目前可使用的金屬復(fù)合物每分子只結(jié)合一個形成造影對比的金屬離子，而含碘的放射造影劑含有3或6個碘原子。盡管一些金屬離子較碘有較高的作用效能(Zwicker，C.、Langer，M.、Langer，R.、Keske，U.用于CT的碘化和非碘化造影劑的比較。放射研究(Invest.Radiol.)26，162-164(1991))，含碘造影劑至今還沒有在任何一種有關(guān)的說明指示中被金屬螯合物所代替。利用金屬螯合物作為放射造影劑的一個主要缺點是分子中吸收放射線的元素含量很低(含碘放射造影劑3至6個碘原子/分子；MR造影劑1個金屬離子/分子)。形成的造影對比同樣微弱，所以金屬復(fù)合物幾乎僅僅用于放射線的試驗性檢查。這樣低的金屬離子濃度在MR中便已足夠，因為它們影響水中快速變換的質(zhì)子，而在放射線中金屬本身必須是顯現(xiàn)的。因此本發(fā)明的任務(wù)是由已知的、適于影像診斷學(xué)的、以金屬螯合物為基礎(chǔ)的制藥學(xué)物質(zhì)中選擇出一些物質(zhì)，以制備用于放射診斷、尤其是CT診斷的、適于肝膽的造影劑。本發(fā)明完成了這一任務(wù)，權(quán)利要求書中表明了其發(fā)明特征。本發(fā)明因此涉及權(quán)利要求書中所表征的主題?，F(xiàn)已發(fā)明由一個原子序數(shù)為44-51或56-83的金屬和一個絡(luò)合劑所構(gòu)成的金屬復(fù)合物適于制備造影劑，以應(yīng)用于肝臟和膽道的造影增強(qiáng)CT檢查。本發(fā)明因此涉及通式I的化合物(I)，X相互獨立地為一個氫原子或原子序數(shù)為44-51或56-83的元素的一個金屬離子當(dāng)量，R1之一為式-CH2-C6H4-(0)r-R2的一個殘基，其中芳香環(huán)可在鄰、間或?qū)ξ槐蝗〈硪粋€R1殘基為氫原子，R2為一個烴基，它由1-6個碳原子和0-2個氧原子組成、一個苯基或者一個芐基、或者氫原子r為數(shù)字0或1，其中羧基也可以為酰胺形式，再加上為達(dá)到電荷平衡必要時所需的生理耐受的正離子。通式I的R1基也可以使用取代的芐基，例如甲氧基芐基、乙氧基芐基、丙氧基芐基、丁氧基芐基、戊氧基芐基、芐氧基芐基、甲基芐基、乙基芐基、丙基丙基、丁基芐基、戊基芐基和芐基芐基。優(yōu)選的R1為乙氧基芐基和丁基芐基。芐基的取代基可以在2-，3-或4-位上，也即鄰位、間位或?qū)ξ?。?yōu)選鄰位和對位取代基，尤其優(yōu)選對位殘基。R1可以在3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-十一烷二酸的4-或5-位上，優(yōu)選在4-位上。在其它的位上R1為氫原子。優(yōu)選含有氧(r＝1)的殘基。尤其優(yōu)選乙氧基芐基。作為R2，化合物中可以含有C1-至C6-烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基。C3-至C6-烷基在此可以為直鏈或支鏈的，例如異丙基、異丁基、叔丁基、新戊基、或異己基。烷基也可以含有至多2個的氧原子(在此不考慮天然過氧化合物)，例如乙氧基乙基、((乙氧基-)乙氧基)乙基或甲氧基丙基。金屬離子優(yōu)選鑭系元素的。在實踐條件下的觀察中(見實施例8)，證明鈥、鉺和鎰較之MR常用的元素釓和鏑更為合適，銩因價高，從經(jīng)濟(jì)的角度出發(fā)而不太合適，但理論上同樣合適。尤其是镥、鐠、鈰、鉿、鉛和鉍的螯合物具備更優(yōu)越的特性。羧基也可以為酰胺形式出現(xiàn)，例如為烷基-或二烷基酰胺，這里烷基具有1-4個碳原子，或為酰嗎啉基。與羧基官能相對照的是，酰胺官能部位不為陰性負(fù)荷。因此當(dāng)羧基官能轉(zhuǎn)換為酰胺官能時，復(fù)合物的電荷也發(fā)生改變。一般來說應(yīng)有盡可能多的羧基官能轉(zhuǎn)換為酰胺官能，才會形成電中性的復(fù)合物。作為生理耐受的正離子例如有Na+、Ca2+、Mg2+、和Zn2+以及以下有機(jī)堿的有機(jī)正離子甲基葡胺、葡糖胺、精氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、2-氨基-1，3，4-丁三醇和乙醇胺。以下化合物尤其適于本發(fā)明的應(yīng)用·3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的釓(III)復(fù)合物，·3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的鎰(III)復(fù)合物，·3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的鐠(III)復(fù)合物，·3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的鈰(III)復(fù)合物，·3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的镥(III)復(fù)合物，·3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的鉿(IV)復(fù)合物，·3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的鉍(III)復(fù)合物，·3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧基]-芐基)-十一烷二酸的鎰復(fù)合物，·3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的鉛(II)復(fù)合物，·3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(2-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的鎰(III)復(fù)合物，·3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-丁基-芐基)-十一烷二酸的釓(III)復(fù)合物，·3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-丁基-芐基)-十一烷二酸的鎰(III)復(fù)合物，·3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-丁基-芐基)-十一烷二酸的鐠(III)復(fù)合物，·3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-丁基-芐基)-十一烷二酸的鉿(IV)復(fù)合物，·3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-丁基-芐基)-十一烷二酸的鉍(III)復(fù)合物，·3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-丁基-芐基)-十一烷二酸的镥(III)復(fù)合物，·3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-丁基-芐基)-十一烷二酸的鉛(II)復(fù)合物，以及其鹽和酰胺。制備本發(fā)明化合物的方法對專業(yè)人員來說只是一項常規(guī)的操作。少數(shù)這些物質(zhì)及其制備方法此外在EP0405704和US4,880,008中已有說明。在本材料的實施例中也說明了制備方法，專業(yè)人員可根據(jù)其需要進(jìn)行調(diào)整，以獲得所需的化合物。所列舉的金屬復(fù)合物優(yōu)選以無菌水溶液的形式使用。它們除含有吸收放射線的金屬復(fù)合物以外，還含有常用的制藥學(xué)輔助物質(zhì)，如緩沖劑、堿、酸、穩(wěn)定劑、有機(jī)溶劑、用于適應(yīng)滲透克分子濃度和粘度的物質(zhì)、起藥理作用的輔料和過量的自由絡(luò)合劑或其帶有松散結(jié)合的生理耐受的離子如Ca2+、Mg2+和Zn2+的鹽/復(fù)合物，以促進(jìn)重金屬的排泄。合適的物質(zhì)及其濃度范圍是專業(yè)人員所熟知的，并可在文獻(xiàn)中查獲。金屬復(fù)合物的濃度優(yōu)選0.1Mol至1.0Mol，基于造影對比用的金屬離子計。根據(jù)要求和相關(guān)復(fù)合物溶解度的不同，可以使?jié)舛雀呋蚋?。達(dá)到肝內(nèi)造影增強(qiáng)的劑量約為0.1-0.5mmol/kg體重，優(yōu)選范圍為0.2-0.6mmol/kg。按照醫(yī)學(xué)上的常用方式給藥。優(yōu)選1分鐘至30分鐘的時間內(nèi)靜脈內(nèi)灌注或注射。令人驚異的是，盡管第一次用在人類身上時以每分子的射線吸收表示的吸收能力較差，但這種金屬螯合物用在人體時還是獲得了CT上肝內(nèi)夠用的放射線吸收作用，并且沒有使用非特異性含碘放射造影劑時那么高的劑量。同時，肝內(nèi)迅速積累且持續(xù)時間長短滿足CT診斷的要求。給藥方式為非損傷性的(例如靜脈內(nèi))。耐受性在所需的劑量范圍內(nèi)良好(見上)?？傊梢钥隙ㄓ迷诖苏f明的物質(zhì)材料首次成功地在人類肝臟獲得了造影劑積累，它可以作為當(dāng)今使用的CT技術(shù)中有利用價值的診斷信息。該成果較之以下方面更令人驚喜◆為尋求達(dá)到這一目的的藥劑，曾枉費幾十年，◆含碘放射造影劑盡管具有所有理論所要求的分子特性和分子中高含形成造影對比的元素，但仍不能滿足要求，◆按照本發(fā)明應(yīng)用的物質(zhì)較MR要求高10倍的劑量，而沒有喪失生理耐受的跡象，◆按照本發(fā)明的應(yīng)用所達(dá)到的人肝內(nèi)的濃度在其它經(jīng)典含碘放射造影劑已達(dá)到，這些造影劑并非因此而用于CT以提高肝內(nèi)病灶的診斷，◆動物試驗結(jié)果證明，造影劑適用于肝CT的造影積累并且完全可靠。以下實施例用于說明本發(fā)明，但并非欲將發(fā)明對象局限于此。實施例13，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-5-(4-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的二鈉鹽的镥復(fù)合物a)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(叔丁氧基羰基甲基)-5-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸-二-叔丁酯將16.7g(21.4mmol)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(叔丁氧基羰基甲基)-5-(4-羥基芐基)-十一烷二酸-二-叔丁酯(DOS3710730)溶于50ml無水N，N-二甲基甲酰胺中，0℃時在氬氣下與0.94g(23.5mmol)氫化鈉分散體(60％在礦物油中)反應(yīng)。攪拌沉淀物15分鐘，然后加入3.74g(24.0mmol)碘乙烷，讓反應(yīng)溫度升至室溫，然后繼續(xù)攪拌4小時。將沉淀物加入甲苯中然后多次用水溶性碳酸氫鈉溶液搖振，以使反應(yīng)完全。分離有機(jī)相、用硫酸鎂干燥、過濾和蒸發(fā)。油狀剩余物在硅膠上用乙烷/二乙醚/三乙胺層析、匯合和蒸發(fā)含有產(chǎn)物的餾出物。收率16.4g(理論值的94.8％)無色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C63.92H9.11N5.20O21.78計算值C63.77H9.28N5.13b)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-5-(4-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的二鈉鹽的镥復(fù)合物將16.1g(20mmol)按照實施例a)制備的化合物溶于50ml的四氫呋喃，然后加入60ml2N氫氧化鈉溶液，60℃下攪拌2小時，用濃縮鹽酸調(diào)節(jié)pH1，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器高度濃縮，然后用離子交換層析法(陽離子交換劑(H+-形)、洗脫液水溶性氨溶液)提純剩余物。將洗脫液蒸發(fā)并在真空下徹底干燥，由此得出游離的絡(luò)合劑。將戊酸加入250ml水中與3.98g(10mmol)氧化镥反應(yīng)。100℃下攪拌此混懸液36小時并過濾。然后用1N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為7.3。最后在80℃下添加1.6g活性碳后攪拌溶液1小時并過濾。冷凍干燥濾液后得無色固體物。收率14.1g(理論值的94.8％)分析(基于無水的物質(zhì))理論值C37.16H3.80N5.65O23.67Lu23.53Na6.18計算值C37.03H3.94N5.51Lu23.38Na5.90實施例23，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(2-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的二鈉鹽的鎰復(fù)合物a)N-芐基氧基羰基-3-[2-羥基苯基]-丙氨酸-甲酯將9.5g(52.4mmol)鄰-酪氨酸(2-羥基苯基丙氨酸，Heraeus)混懸于48ml甲醇中、在冰浴中冷卻，然后用7.6ml(105mmol)亞硫酰氯以點滴方式反應(yīng)。一小時后在回流下加熱該物料并攪拌三小時。接著在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)干燥，將剩余物加入至甲醇中、蒸發(fā)并重復(fù)二遍該過程。加進(jìn)50ml水，用1.5mol碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH為8.5，并在監(jiān)控pH下加22.1ml(63mmol)氯甲酸芐酯。室溫下攪拌四小時，分離有機(jī)相，用水洗滌并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)后用膠硅(二氯甲烷/醋酸乙酯)層析。收率13.5g(理論值的78.2％)無色油，它逐漸結(jié)晶。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C65.64H5.82N4.25O24.29計算值C65.57H5.68N4.30b)N-芐基氧基羰基-3-[2-乙氧基芐基]-丙氨酸-甲酯將實施例a)的鄰-苯酚10.2g(31mmol)在40℃溶于6mlN，N-二甲基甲酰胺，與9.2g(66.5mmol)碳酸鉀和0.3ml水反應(yīng)。接著點滴加進(jìn)5.7ml(43.4mmol)硫酸二乙酯并攪拌3.5小時。加6.6ml氨并靜置物料1小時。然后加少許水，并用叔丁基甲基醚萃取。分離有機(jī)相，用稀釋硫酸和水洗滌。用硫酸鈉干燥、過濾后蒸發(fā)并硅膠層析殘渣。收率8.2g(理論值的74％)無色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C67.21H6.49N3.92O22.38計算值C67.09H6.53N3.77c)N-芐氧基羰基-2-[2-乙氧基芐基]-2-氨乙醇將7.9g(22mmol)N-芐氧基羰基-3-[2-乙氧基苯基]-丙氨酸-甲酯(實施例b)溶于63ml叔丁基甲基醚并與1.1g(30.1mmol)硼氫化鈉反應(yīng)。5℃下加15ml甲醇并在恒溫下攪拌5小時。接著將1.5ml醋酸溶于5ml四氫呋喃后加入、加入9ml水，并在室溫下攪拌10分鐘。分離有機(jī)相、用水洗滌并用硫酸鈉干燥。吸干干燥劑、蒸發(fā)濾液并將殘渣用硅膠層析以提純。收率7.25g(理論值的100％)無色油，迅速完全結(jié)晶。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C69.28H7.04N4.25O19.43計算值C69.32H7.00N4.18d)N-芐氧基羰基-2-[2-乙氧基芐基]-1，4，7-三氮雜庚烷·二氫鹽酸鹽將實施例c)的乙醇7.2g(22mmol)溶于18ml四氫呋喃并在室溫下加入4.9ml(35mmol)三乙胺。加2.54ml(32.6mmol)甲磺酰氯溶于2ml四氫呋喃并在20℃攪拌6小時。接著在30℃至45℃的室溫下滴入22.2ml(330mmol)乙二胺。加熱至50℃并攪拌物料4小時。然后蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將殘渣加入醋酸乙酯并用水洗滌。將有機(jī)相在冰浴中冷卻并與濃鹽酸反應(yīng)。吸干所形成的沉淀物，用冷異丙醇洗滌并在50℃下干燥。收率7.5g(理論值的76.7％)無色固體物。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C56.76H7.03Cl15.95N9.45O10.80計算值C56.62H7.11Cl15.80N9.36e)2-[2-乙氧基芐基]-1，4，7-三氮雜庚烷·二鹽酸鹽將實施例d)的Z-保護(hù)的氨7.2g(16.2mmol)混懸于72ml甲醇中，加入1.08g活性碳上的鈀(10％)和0.5ml水，并在常壓和室溫下氫化。氫吸收過程結(jié)束后，過濾催化劑并蒸發(fā)濾液。收率4.9g(理論值的97.5％)無色固體物。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C50.33H8.12Cl22.85N13.54O5.16計算值C50.17H8.34Cl23.11N13.40f)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(叔丁氧基羰基甲基)-4-(2-乙氧基芐基)-十一烷二酸-二-叔丁酯將11.2g(81.5mmol)碳酸鉀溶于11ml水中，并在35℃下加入4.8g(15.5mmol)三胺(實施例e)。點滴加入12.5ml(85.3mmol)溴乙酸-叔丁酯、并在65℃下攪拌物料7小時。室溫下攪拌18小時后，將反應(yīng)混合物與水反應(yīng)并用醋酸乙酯振搖。有機(jī)相通過硫酸鈉干燥、蒸發(fā)和沉淀物用膠硅(二氯甲烷/甲醇)層析。蒸發(fā)含有產(chǎn)物的分餾物后得戊酯，為淡黃色油狀物。收率11.9g(理論值的95％)分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C63.92H9.11N5.20021.78計算值C64.05H9.23N5.07g)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(2-乙氧基芐基)-十一烷二酸將由實施例f)所得戊酯11.75g(14.5mmol)溶于86ml甲醇中，并與4.65g(116.3mmol)氫氧化鈉在7.1ml水中的溶液反應(yīng)。65℃下攪拌4小時、接著蒸發(fā)去除甲醇，添加水并再次蒸發(fā)。用水吸收并用酸性離子交換劑調(diào)節(jié)pH為1.8。濾出交換液后進(jìn)一步濃縮水溶性的溶液，并通過制備HPLC(水/甲醇/pH2.5)提純。蒸發(fā)含有產(chǎn)物的分餾液、再次吸收入水中然后冷凍干燥。收率4.9g(理論值的64％)分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C52.37H6.31N7.97O33.36計算值C52.19H6.46N7.88h)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(2-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的二鈉鹽的鎰復(fù)合物將實施例g)所得戊酯3.72g(7.05mmol)在60℃溶于19ml水中，并按等分與1.85g(3.53mmol)碳酸鎰反應(yīng)。復(fù)合完成后過濾、調(diào)節(jié)pH為7.0、在100℃下用0.2g活性碳攪拌10分鐘、重新過濾并將濾液凍干。收率4.6g(理論值的88％)無色凍干品。分析(基于無水的物質(zhì))理論值C37.26H3.81N5.67O23.74Yb23.34Na6.20計算值C37.13H4.02N5.55Yb23.18Na5.87實施例3a)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸的二甲基葡胺鹽的鎰復(fù)合物將2.9g(5.5mmol)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸(EP0405704，實施例8b)混懸于20ml水中，并在60℃下與1.45g(2.75mmol)碳酸鎰復(fù)合。反應(yīng)結(jié)束后將沉淀物與甲基葡糖氨中和。過濾、通過冷凍干燥濾液，得金屬復(fù)合物。收率5.7g(理論值的95.3％)無色凍干品。分析(基于無水的物質(zhì))理論值C40.85H5.93N6.44O30.88Yb15.90計算值C40.67H6.08N6.17Yb15.62b)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸的二-(2-氨基-1，3，4-丁三醇)-鹽的鎰復(fù)合物如果將該復(fù)合酸與2-氨基-1，3，4-丁三醇中和，則以實施例a)相同的方法得標(biāo)題化合物。c)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸的二鈉鹽的鍶復(fù)合物如果將配體(EP0405704，實施例8b)與碳酸鍶反應(yīng)并，用氫氧化鈉溶液中和，則以實施例a)相同的方法得標(biāo)題化合物。d)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸的二鈉鹽的鎰復(fù)合物將2.1g(4mmol)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸(EP0405704，實施例8b)混懸于15ml水中并在60℃下與1.05g(2mmol)碳酸鎰復(fù)合。復(fù)合結(jié)束后，以1N碳酸氫鈉溶液中和。過濾復(fù)合溶液并冷凍干燥濾，液得標(biāo)題化合物。收率3.0g(理論值的100％)無色凍干品。分析(基于無水的物質(zhì))理論值C37.26H3.81N5.67O23.74Yb23.34Na6.20計算值C37.14H4.11N5.50Yb23.22Na5.94e)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸的二鈉鹽的镥合物將3.0g(5.7mmol)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸(EP0405704，實施例8b)混懸于15ml水中，并在95℃下與1.07g(2.7mmol)氧化镥復(fù)合。復(fù)合結(jié)束后，以1N碳酸氫鈉溶液中和。過濾該溶液并冷凍干燥濾液，得標(biāo)題化合物。收率3.9g(理論值的92％)無色凍干品。分析(基于無水的物質(zhì))理論值C37.16H3.80N5.65O23.67Yb23.53Na6.18計算值C37.02H4.01N5.53Yb23.26Na5.87以相同的方法可以得到相應(yīng)的鉍復(fù)合物(由碳酸鉍)、鉿復(fù)合物(由氫氧化鉿)、鉛復(fù)合物(由碳酸鉛)、鑭復(fù)合物(由碳酸鑭)、鏑復(fù)合物(由氧化鏑)、鉺復(fù)合物(由碳酸鉺)、鋱復(fù)合物(由碳酸鋱)、鈥復(fù)合物(由碳酸鈥)、鐠復(fù)合物(由碳酸鐠)。實施例43，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(2-丁氧基芐基)-十一烷二酸的二鈉鹽的釓合物a)N-芐氧基羰基-3-[2-丁氧基苯基]-丙氨酸-乙酯將實施例2a)的鄰-苯酚5.0g(15.2mmol)在40℃下溶于4ml的N，N-二甲基甲酰胺，加入4.5g(31.1mmol)碳酸鉀和0.2ml水。接著點滴加入2.1g(15.5mmol)的n-丁基溴并攪拌5小時。添加3.2ml氨水并靜置物料1小時。然后加入少許水并用叔丁基甲基醚萃取。分離有機(jī)相、用稀硫酸和水洗滌。用硫酸鈉干燥、過濾后蒸發(fā)并硅膠層析剩余物。收率4.7g(理論值的80.2％)無色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C68.55H7.06N3.63O20.75計算值C68.42H7.18N3.59b)N-芐氧基羰基-2-[2-丁氧基芐基]-2-氨基乙醇將(實施例a)的N-芐氧基羰基-3-[2-丁氧基苯基]-丙氨酸-乙酯3.9g(11mmol)溶于30ml叔丁基甲基醚，并加入0.55g(15mmol)硼氫化鈉。3℃下添加8ml甲醇并在恒溫下攪拌5小時。接著將0.8ml醋酸溶于3ml四氫呋喃后加入，加入5ml水并在室溫下攪拌10分鐘。分離有機(jī)相、用水洗滌、用硫酸鈉干燥。吸取干燥劑、蒸發(fā)濾液并硅膠層析以提純剩余物。收率3.4g(理論值的86.5％)無色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C70.56H7.61N3.92O17.90計算值C70.43H7.60N4.07c)N-芐氧基羰基-2-[2-丁氧基苯基]-1，4，7-三氮雜庚烷·二鹽酸鹽將實施例b)的醇3.1g(8.8mmol)溶于8ml四氫呋喃、并在室溫下加入2.0ml(14mmol)三乙胺。添加溶于1ml四氫呋喃的1.02ml(13mmol)甲磺酸氯，并在20℃下攪拌5小時。接著在35℃至45℃的溫度下滴加8.9ml(132mmol)乙二胺。加熱至50℃并攪拌物料3小時。然后蒸發(fā)反應(yīng)混合物、將剩余物加收入醋酸乙酯并用水洗滌。將有機(jī)相在冰浴中冷卻并與濃鹽酸反應(yīng)。吸取沉淀物、用冷異丙醇洗滌并在50℃下干燥。收率3.8g(理論值的91.4％)黃色固體物。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C58.47H7.47Cl15.01N8.89O10.16計算值C58.28H7.24Cl14.93N8.73d)2-[2-丁氧基芐基]-1，4，7-三氮雜庚烷·二鹽酸鹽將實施例c)的Z-被保護(hù)的胺3.6g(8.1mmol)混懸于35ml甲醇中，加入活性碳上的0.4g鈀(10％)和0.3ml水、并在常壓和室溫下氫化。氫化結(jié)束后濾出催化劑并蒸發(fā)濾液。收率2.4g(理論值的87.6％)黃色固體物。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C53.25H8.64Cl20.96N12.42O4.73計算值C53.08H8.72Cl21.23N12.29e)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(叔丁氧基羰基甲基)-4-(2-丁氧基芐基)-十一烷二酸-二-叔丁酯將5.3g(38.8mmol)碳酸鉀溶于5ml水中、并在35℃下加入2.3g(7.4mmol)三氨-二鹽酸鹽(實施例d)。點滴加入5.9ml(40.6mmol)溴乙酸-叔丁酯，在60℃下攪拌物料8小時。室溫下攪拌15小時后，向反應(yīng)混合物中加水并用醋酸乙酯振搖。有機(jī)相用硫酸鈉干燥、蒸發(fā)、硅膠(醋酸乙酯/丙酮)層析剩余物。蒸發(fā)含有產(chǎn)物的分餾物后，得戊酯為無色油。收率5.3g(理論值的85.7％)分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C64.64H9.28N5.03O21.05計算值C64.77H9.34N4.88f)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(2-丁氧基芐基)-十一烷二酸將實施例e)的戊酯5.11g(6.3mmol)溶于40ml甲醇，加入3.1ml水中的2.02g(50.6mmol)氫氧化鈉。在55℃下攪拌3小時，接著蒸發(fā)掉甲醇、加入水并再次蒸發(fā)。用水吸收并用酸性離子交換劑調(diào)節(jié)pH為1.9。濾出交換劑后，進(jìn)一步濃縮水溶液并用制備HPLC(水/甲醇/pH2.8)提純戊酸。蒸發(fā)含有產(chǎn)物的分餾液、再次吸收入水中并冷凍干燥。收率2.9g(理論值的82.8％)無色凍干品。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C54.05H6.71N7.56O31.68計算值C53.91H6.76N7.39g)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(2-丁氧基芐基)-十一烷二酸的二鈉鹽的釓合物在85℃下將2.48g(4.7mmol)實施例f)的戊酸混懸于20ml水中，并按等分與0.85g(2.35mmol)氧化釓反應(yīng)。復(fù)合結(jié)束后，過濾、調(diào)節(jié)pH為7.2、與0.2g活性碳在90℃攪拌10分鐘、重新過濾、凍干濾液。收率3.5g(理論值的98.8％)無色凍干品。分析(基于無水的物質(zhì))理論值C39.84H4.28N5.58O23.35Gd20.86Na6.10計算值C39.73H4.39N5.47Gd20.71Na5.94實施例53，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧基]-芐基)-十一烷二酸的二鈉鹽的鎰復(fù)合物a)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(叔丁氧基羰基甲基)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧基]-芐基}-十一烷二酸-二-叔丁酯將16.7g(21.4mmol)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(叔丁氧基羰基甲基)-5-(4-羥基芐基)-十一烷二酸-二-叔丁酯(DOS3710730)溶于50ml無水N，N-二甲基甲酰胺中，0℃時氬氣下與0.94g(23.5mmol)氫化鈉分散體(60％在植物油中)反應(yīng)。攪拌物料15分鐘、然后添加4.73g(24.0mmol)2-(2-乙氧基乙氧基)-溴乙烷、使反應(yīng)溫度提高到室溫并繼續(xù)攪拌4小時。將物料吸收入甲苯中并多次用碳酸氫鈉水溶液振搖，以進(jìn)行分離。分離有機(jī)相、用硫酸鎂干燥、過濾、蒸發(fā)。將油性的剩余物用以己烷/二乙醚/三乙胺作洗脫劑的膠硅層析，匯合含有產(chǎn)物的分餾液并蒸發(fā)。收率17.7g(理論值的92.4％)無色油。分析(基于不含溶劑的物質(zhì))理論值C62.99H9.11N4.69O23.21計算值C63.07H9.27N4.75b)3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧基]-芐基)-十一烷二酸的二鈉鹽的鎰復(fù)合物將13.4g(15.0mmol)按照a)制備的化合物溶于35ml四氫呋喃并加入45ml2N氫氧化鈉溶液，在60℃下攪拌2小時，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH為1、用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器高度濃縮、并用離子交換層析法(陽離子交換劑(H+-形式)、洗脫液氨水溶液)提純剩余物。將洗脫液蒸發(fā)并在真空下徹底干燥，由此得出游離的復(fù)合劑。將戊酸吸收入150ml水中，加入3.94g(7.5mmol)碳酸鎰。60℃下攪拌混懸液3小時并過濾。然后用1N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為7.3。最后在80℃下添加1.0g活性碳后攪拌溶液1小時并過濾。冷凍干燥濾液后得無色固體物。收率11.4g(理論值的91.6％)分析(基于無水的物質(zhì))理論值C39.09H4.37N5.07O25.07Yb20.86Na5.54計算值C38.84H4.45N5.02Yb20.69Na5.30實施例6在5例肝轉(zhuǎn)移瘤病人以0.35mmol/kg的劑量注射0.25mol的3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-丁氧基芐基)-十-烷二酸的二鈉鹽的釓III-復(fù)合物溶液(Gd-EOB-DTPA，在EP0405704的實施例8c中已說明)后10至60分鐘，正常肝實質(zhì)的霍斯費爾得單位(HU)密度值增高。該劑量約相當(dāng)于16g復(fù)合物/70kg病人。表3注射后10分鐘注射后60分鐘HUHU病例11926病例21225病例31017病例41832病例51532與按Muetzel等1982年公開的、特別用于肝臟診斷的六碘化SHL433(式XI)相比較。當(dāng)劑量為360mg碘/kg(約25g碘/70kg病人)時，積累量僅為＜10HU(猴、狗、鼠＞40HU)。在人類至多90％通過膽汁排泄的Iotroxinat(六碘化的，2個羧基)當(dāng)劑量為最大可耐受量約7g碘/70kg病人時，在肝內(nèi)的積累只有15HU(Huebner，K.H.靜脈內(nèi)團(tuán)注肝造影劑后肝、脾和腎的CT密度測量。放射學(xué)進(jìn)展(Fortschr.Roentgenstr.)129，289-297(1978))。因此比較而言用約3.5g復(fù)合物形式的釓(每個分子只含有1個釓離子)比用SHL433(式XI)的25g碘或Iotroxinat的7g碘可在人肝內(nèi)獲得高許多倍的放射線吸收，盡管這二種造影劑均為六碘化的化合物。實施例7制備出以下溶液0.1mol3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-丁基芐基)-十一烷二酸的鈥(II)-復(fù)合物·二麥格魯明鹽；0.005mol3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-丁基芐基)-十一烷二酸的鈥(II)-復(fù)合物·三麥格魯明鹽，于1升5％甘露糖溶液中，pH7.0。將該溶液以0.3mmol/kg體重的劑量30分鐘內(nèi)注入。注藥前、注藥結(jié)束時和注藥完成后30分鐘用常規(guī)方式進(jìn)行CT掃描。實施例8將3，6，9-三氮雜-3，6，9-三-(羧基甲基)-4-(4-乙氧基芐基)-十一烷二酸二鈉鹽與各種吸收放射線的金屬離子復(fù)合，然后在各種濃度下用水模測量各試劑的密度值，因為該測量相應(yīng)于人類腹腔內(nèi)的密度值。測量是用常用的CT機(jī)在常規(guī)的電壓137kV和110mA下進(jìn)行的。表4CT值結(jié)果(HU±SD與碘相比較，稀土金屬具有令人驚異的高效應(yīng)，它也許可以歸因于腹部CT中所形成的特殊測量條件。在鑭系元素的范圍內(nèi)，鉺、鎰和鈥優(yōu)于迄今為止常被研究的元素釓和鏑。實施例9試驗過程對15例明確有肝轉(zhuǎn)移瘤的病人靜脈內(nèi)注入0.2、0.35和0.5mmol/kg的Gd-EOB-DTPA(實施例6)后10分鐘、60分鐘和(N＝5)120分鐘進(jìn)行肝臟CT檢查。將Gd-EOB-DTPA(0.25mmol/L)靜脈點滴注入臂靜脈內(nèi)。0.2和0.35mmol/kg劑量的注射時間為20分鐘、最高劑量0.5mmol/kg為30分鐘。病人經(jīng)組織學(xué)證實有原發(fā)腫瘤(N＝9例有結(jié)腸直腸癌、N＝2例有腸癌、N＝1例有胃癌、N＝1例有平滑肌肉瘤、N＝1例有卵巢囊腺癌)，并且轉(zhuǎn)移瘤(N≤5例)在Gd-EOB-DTPA研究前一個月以內(nèi)已經(jīng)過造影劑增強(qiáng)CT證實。病人的排除標(biāo)準(zhǔn)為·年齡小于18歲，·有注射造影劑后出現(xiàn)嚴(yán)重副作用或過敏性副作用的病史，·事先已用過Gd-EOB-DTPA，·在該研究前24小時內(nèi)用過造影劑，·有移植器官，·絕經(jīng)期前婦女，·該研究以前或以后24小時進(jìn)行手術(shù)或肝穿刺活檢，·病人的化驗數(shù)據(jù)明顯偏差于正常。在靜脈內(nèi)注射Gd-EOB-DTPA前和注射后10分鐘、60分鐘、(N＝5)120分鐘，用西門子公司-螺旋-CT機(jī)進(jìn)行CT檢查。于呼吸停頓時20-30秒鐘內(nèi)測量整個肝臟。床間距為8mm/秒、層厚為8mm。由二位無關(guān)的觀察者對照造影前、后的圖象從質(zhì)量上(極好、好、中等、略微、無改觀)和數(shù)量上(測量CT值)進(jìn)行評估。對Gd-EOB-DTPA的耐受性通過檢查一般情況、記錄生命指數(shù)和化驗分析血尿指數(shù)而測得。結(jié)果靜脈注入Gd-EOB-DTPA后，發(fā)現(xiàn)正常肝臟CT值的增高與劑量有關(guān)。圖1示經(jīng)組織學(xué)證實原發(fā)腫瘤的病人在開始注射0.2(o)、0.35(◆)和0.5(A)mmol/kgGd-EOB-DTPA后肝內(nèi)CT值的時間曲線。肝轉(zhuǎn)移瘤的CT值以符號表示。肝轉(zhuǎn)移瘤的CT值未發(fā)生改變。此外還得以顯示膽囊和膽管。肝轉(zhuǎn)移瘤的顯示在各組劑量的Gd-EOB-DTPA注射后都得以改善，在二個高的劑量組中均為極好。用最高劑量后又增加發(fā)現(xiàn)了平均2個事先未發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移瘤。所發(fā)現(xiàn)的最小轉(zhuǎn)移瘤的平均大小也相應(yīng)地由20.3mm減小至16.6mm。一例已知肝右葉轉(zhuǎn)移瘤的病人注射Gd-EOB-DTPA后在肝左葉又發(fā)現(xiàn)一個事先未被發(fā)現(xiàn)的直徑7mm的病灶。Gd-EOB-DTPA的一般耐受性良好。僅僅觀察到4個較輕的即中等的副作用。2例病人訴有注射部位的燒灼感或持續(xù)幾秒鐘或幾分鐘后消退。其它的副作用有惡心、上腹部壓痛?；炛捣治鰺o明顯異常。3例病人發(fā)現(xiàn)有天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸氨轉(zhuǎn)氨酶的輕度升高、但這也許是肝轉(zhuǎn)移瘤所致。總之，Gd-EOB-DTPA是一種耐受性良好的有效的肝膽CT造影劑。權(quán)利要求1.通式I的螯合物的應(yīng)用其中，X相互獨立地為一個氫原子或原子序數(shù)為44-51或56-83的元素的一個金屬離子當(dāng)量，R1之一為式-CH2-C6H4-(O)r-R2的一個殘基，其中芳香環(huán)可在鄰、間或?qū)ξ槐蝗〈?，而另一R1殘基為氫原子，R2為一個烴，它由1-6個碳原子和0-2個氧原子組成、一個苯基或者一個芐基、或者氫原子r為數(shù)字0或1，其中羧基也可以為酰胺形式，它們與為達(dá)到電荷平衡必要時所需的生理耐受的正離子一起，應(yīng)用于醫(yī)學(xué)診斷，其特征為它們用于肝和膽道的CT診斷方法中。2.按照權(quán)利要求1的螯合物的應(yīng)用，其特征為復(fù)合的金屬為一個鑭系原子。3.按照權(quán)利要求1和2的螯合物的應(yīng)用，其特征為復(fù)合的金屬為鈰、鐠、釓、鏑、鈥、鉺、鎰或镥。4.按照權(quán)利要求1的螯合物的應(yīng)用，其特征為復(fù)合的金屬為鉿、鉍或鉛。5.按照權(quán)利要求1的螯合物的應(yīng)用，其特征為至少一個生理耐受的陽離子為Na+、Ca2+、Mg2+或有機(jī)堿甲基葡胺、葡糖胺、精氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、2-氨基-1，3，4-丁三醇和乙醇胺的一個陽離子。6.按照權(quán)利要求1的螯合物的應(yīng)用，其特征為r為0。7.按照權(quán)利要求1的螯合物的應(yīng)用，其特征為r為1。8.按照權(quán)利要求1的螯合物的應(yīng)用，其特征為R2為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、苯基或芐基。9.按照權(quán)利要求1的螯合物的應(yīng)用，其特征為R1在鄰-位或?qū)?位。10.按照權(quán)利要求1的螯合物的應(yīng)用，其特征為螯合物為3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的釓(III)復(fù)合物，3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的鎰(III)復(fù)合物，3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的鐠(III)復(fù)合物，3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的镥(III)復(fù)合物，3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的鈰(III)復(fù)合物，3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的鉿(IV)復(fù)合物，3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的鉍(III)復(fù)合物，3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧基]-芐基)-十一烷二酸的鎰復(fù)合物，3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的鉛(II)復(fù)合物或3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(2-乙氧基-芐基)-十一烷二酸的鎰(III)復(fù)合物。11.按照權(quán)利要求1的螯合物的應(yīng)用，其特征為螯合物為3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-丁基-芐基)-十一烷二酸的釓(III)復(fù)合物，3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-丁基-芐基)-十一烷二酸的鎰(III)復(fù)合物，3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-丁基-芐基)-十一烷二酸的鐠(III)復(fù)合物，3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-丁基-芐基)-十一烷二酸的镥(III)復(fù)合物，3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-丁基-芐基)-十一烷二酸的鉿(IV)復(fù)合物，3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-丁基-芐基)-十一烷二酸的鉍(III)復(fù)合物，或3，6，9-三氮雜-3，6，9-三(羧基甲基)-4-(4-丁基-芐基)-十一烷二酸的鉛(II)復(fù)合物。全文摘要在4-或5-位被芐基取代的DTPA-衍生物的金屬復(fù)合物適宜于作為肝和膽道CT檢查的造影劑。文檔編號A61K49/06GK1167443SQ95196523公開日1997年12月10日申請日期1995年11月20日優(yōu)先權(quán)日1994年11月30日發(fā)明者F·K·馬爾,M·保爾,W·克拉斯,U·斯派克,G·舒曼吉亞姆皮里,A·穆勒,T·巴爾澤,W·R·普里斯申請人:舍林股份公司