專利名稱：骨治療和骨折修復(fù)方法
據(jù)報道，僅在美國，每年就有大約2千萬至2千5百萬婦女和數(shù)目不斷增加的男性患有可發(fā)現(xiàn)的脊椎骨折，此外，還有25萬例髖關(guān)節(jié)骨折。后者在頭兩年中的死亡率是12％，有30％的患者在骨折后需要家庭醫(yī)護。盡管這已經(jīng)是很可觀的，但是由于總?cè)丝诘睦淆g化，對這些骨折的緩慢或不良的治療所造成的恢復(fù)期的經(jīng)濟和醫(yī)療上的負(fù)擔(dān)預(yù)計將增大。盡管正開發(fā)若干有前途的療法(雙磷酸化合物，他莫昔芬等)以防止隨年齡增加而造成的骨質(zhì)損失，從而減少患致弱性骨折的可能性，但是一旦發(fā)生了骨折，這些療法就不再適用于治療了。
雌激素可以改善附肢骨折的治療效果(Bolander等，矯形研究協(xié)會第38屆年會，1992)。因此，和用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松一樣，雌激素替代療法應(yīng)當(dāng)可以用于骨折修復(fù)的治療。但是，接受雌激素治療的患者相對較少，原因在于它的副作用，包括月經(jīng)的恢復(fù)、乳房疼痛、患子宮癌的危險性增大，以及孕激素的伴隨使用。另外，男性有可能拒絕雌激素療法。顯然，存在對這樣一種療法的需求，該療法對患有致弱性骨折的患者有益并且可以提高患者的可接受程度。
本發(fā)明提供了促進骨治療和骨折修復(fù)的方法，包括對患者施用有效量的式I化合物，其藥用鹽和溶劑化物，
其中R1和R3獨立地是氫、-CH3、
，其中Ar是被任意取代的苯基；
R2選自吡咯烷基、六亞甲基亞氨基和哌啶基。
本發(fā)明涉及這樣一個發(fā)現(xiàn)，即一類特定的2-苯基-3-芳酰苯并噻吩(苯并噻吩)，也就是式I化合物，可以用于促進骨治療和骨折修復(fù)。雷洛昔芬(Raloxifene)和特定的類似物是細(xì)胞核的調(diào)節(jié)劑，具有某些雌激素的生理作用，尤其是在骨的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面，但是它基本沒有雌激素對子宮和乳房的作用。此外，雷洛昔芬與雌激素相比，可以顯著地減少男性的女性化傾向。
本發(fā)明提供的治療和預(yù)防(比如在需要或造成骨損傷的外科手術(shù)之前施用)處理是對患者施用一定劑量的對促進骨治療和骨折修復(fù)有效的式I化合物或其藥用鹽或溶劑化物。
雷洛昔芬是本發(fā)明的優(yōu)選化合物，它是式I化合物的鹽酸鹽，其中R1和R3是氫，R2是1-哌啶基。
一般說來，至少一種式I化合物與普通的賦形劑、稀釋劑或載體一起配制并壓成適于口服的片劑，或制成酏劑或溶液，或通過肌肉或靜脈內(nèi)途徑施用。該化合物可以透皮施用，也可以制成持續(xù)釋放的劑型等。
本發(fā)明方法所用的化合物可用已經(jīng)建立的方法來制備，如美國專利4,133,814、4,418,068和4,380,635所述，在此引入作為參考。一般說來，制備過程開始于一個帶有6-羥基和2-(4-羥基苯基)基團的苯并[b]噻吩。起始化合物被保護、烷基化、去保護，形成式I化合物。這樣的化合物的制備實施例見上述美國專利。術(shù)語“任意取代的苯基”包括苯基和被C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基一次或兩次取代的苯基。
本發(fā)明方法所用的化合物可以與多種有機和無機的酸和堿形成藥用酸和堿加成鹽，包括在藥物化學(xué)中經(jīng)常應(yīng)用的生理可接受鹽。這樣的鹽也是本發(fā)明的一部分。用于形成這樣的鹽的典型無機酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。也可以使用從有機酸，比如脂肪一或二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸以及羥基鏈烷二元酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸獲得的鹽。這樣的藥用鹽包括乙酸鹽、苯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰乙氧基苯甲酸鹽、萘基-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、尼克酸鹽、異尼克酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、苯二酸鹽、苯三酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、1-萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽。
藥用酸加成鹽典型地是通過將式I化合物與等摩爾或過量的酸反應(yīng)形成的。反應(yīng)物一般與互溶劑，比如二乙基乙醚或苯結(jié)合。該鹽通常在大約1小時至10天內(nèi)從溶液中沉淀出來，并可通過過濾分離，或用常規(guī)方法去掉溶劑。
通常用于形成鹽的堿包括氫氧化銨和堿及堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽，以及脂肪胺，伯、仲、叔胺，脂肪二胺。在制備加成鹽中特別有用的堿包括氫氧化銨、碳酸鉀、甲基胺、二乙基胺、乙烯二胺和環(huán)己胺。
與形成它們的化合物相比，藥用鹽一般具有更強的溶解特性，因此更適于制成液體或乳劑。
藥物制劑可以用本領(lǐng)域已知的方法制備。例如，這些化合物可以與常用的賦形劑、稀釋劑或載體制成片劑、膠囊、懸液、粉末等。適于這些制劑的賦形劑、稀釋劑和載體的例子包括填充劑和膨脹劑，如淀粉、糖、甘露醇和硅酸衍生物；結(jié)合劑，如羧甲基纖維素和其他纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮；保濕劑，如甘油；崩散劑，如碳酸鈣和碳酸氫鈉；防止分解的藥劑，如石蠟；吸收促進劑，如季銨化合物；表面活性劑，如十六烷醇、硬脂酸單甘油酯；可吸附的載體，如陶土和皂土；潤滑劑，如滑石、鈣和硬脂酸鎂，固體聚乙二醇。
這些化合物也可制成酏劑或溶液，使之適于口服，或制成適于腸道外(如肌肉內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi))給藥的溶液。此外，這些化合物也適于制成持續(xù)釋放的劑型等。這些制劑可以這樣制成，使得它們可能在一段時間內(nèi)，僅僅或優(yōu)選地在腸道的特定部位釋放出活性成分。包衣、外膜和保護性基質(zhì)可以由例如聚合物和蠟制成。
根據(jù)本發(fā)明，促進骨治療和骨折修復(fù)所需的式I化合物的具體劑量，依賴于病情的嚴(yán)重程度、施用途徑、以及由陪伴醫(yī)師決定的相關(guān)因素。一般說來，可接受的有效的日劑量為大約0.1至1000毫克/天，更典型地為大約50至200毫克/天。用這樣的劑量對患者施用，每天要進行一次至大約三次，如果需要，可以施用更多次，并持續(xù)一段時間，以對患者進行有效的治療。
如同一般是以帶有堿性基團的藥物施用一樣，通常優(yōu)選的是以酸加成鹽的形式施用式I化合物。為此，下述口服劑型是可用的。
制劑在下述制劑中，“活性成分”指的是式I化合物。
制劑1明膠膠囊硬明膠膠囊以如下方式制備成分 數(shù)量(毫克/膠囊)活性成分 0.1-1000淀粉，NF 0-650淀粉可流動粉末 0-650350厘斯液體硅膠 0-15各成分混合后，通過45號篩孔的U.S.篩，填入硬明膠膠囊中。已制成的具體的雷洛昔芬膠囊制劑包括以下這些制劑2雷洛昔芬膠囊成分 數(shù)量(毫克/膠囊)雷洛昔芬 1淀粉，NF 112淀粉可流動粉末225.3350厘斯液體硅膠 1.7制劑3雷洛昔芬膠囊成分?jǐn)?shù)量(毫克/膠囊)雷洛昔芬5淀粉，NF108淀粉可流動粉末 225.3350厘斯液體硅膠 1.7制劑4雷洛昔芬膠囊成分?jǐn)?shù)量(毫克/膠囊)雷洛昔芬10淀粉，NF103淀粉可流動粉末 225.3350厘斯液體硅膠 1.7制劑5雷洛昔芬膠囊成分?jǐn)?shù)量(毫克/膠囊)雷洛昔芬50淀粉，NF150淀粉可流動粉末 397350厘斯液體硅膠 3.0上述具體制劑可依據(jù)所提供的合理的變化而改變。片劑可根據(jù)如下成分制得制劑6片劑成分?jǐn)?shù)量(毫克/片)活性成分0.1-1000纖維素，微晶0-650煅制二氧化硅0-650硬脂酸 0-15各成分混合并壓成片劑。或者，每片含0.1-1000毫克活性成分的片劑按如下方式制備制劑7片劑成分 數(shù)量(毫克/片)活性成分 0.1-1000淀粉 45纖維素，微晶 35聚乙烯吡咯烷酮(10％4水溶液)羧甲基纖維素鈉鹽 4.5硬脂酸鎂 0.5滑石 1將活性成分、淀粉和纖維素通過45號篩孔的U.S.篩并充分混合。聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得的通過45號篩孔U.S.篩的粉末混合。如此制得的顆粒在50-60℃下干燥，并通過18號篩孔的U.S.篩。將預(yù)先通過60號U.S.篩的羧甲基淀粉鈉鹽、硬脂酸鎂和滑石加入顆粒中，混合后，顆粒在壓片機中壓成片劑。
每5毫升劑量含有0.1-1000毫克活性成分的懸液按如下方式制備制劑8懸液成分 數(shù)量(毫克/5毫升)活性成分 0.1-1000毫克羧甲基纖維素鈉鹽 50毫克糖漿 1.25毫克安息香酸溶液 0.10毫升香味劑q.v.
色素 q.v.
純水至5毫升將活性成分通過45號篩孔的U.S.篩并與羧甲基纖維素和糖漿混合形成光滑的膏體。安息香酸溶液、香味劑和色素用一些水稀釋，邊攪拌邊加入。隨后加入足量的水以達(dá)到所需的體積。
檢測檢測1體重大約270克的六月齡的未交配的雌性Sprague-Dawley雌鼠(Harlan，IN)，在12小時明/暗周期，22℃，可以隨意接近食物(含0.5％鈣和0.4％磷的TD 89222，Teklad，Madison，WI)和水的條件下喂養(yǎng)。在六月齡的時候，除假飼對照外，對多組大鼠進行兩側(cè)卵巢切除。大鼠被分成每組9只的治療組，每天口服給藥共28天，包括1)假飼對照組(SHAM)，2)卵巢切除對照組(OVX)，3)用式I化合物處理的OVX。縱向掃描近軸脛骨以確定由卵巢切除引起的骨質(zhì)損失以及治療的效果。對多組大鼠依次進行處理，使得在研究結(jié)束時達(dá)到每組200只大鼠。
在卵巢切除后28天，按Bonnarens等人(1984，矯形研究雜志，297-101)的方法，將兩側(cè)股骨固定，并使其中一側(cè)股骨骨折。通過X射線分析來比較橫向骨折和用釘固定的對照，在此后的42天中，繼續(xù)對大鼠每日給藥。在骨折后1-14天收集骨痂并收獲RNA，以通過Northern分析來探測對特定基因表達(dá)的治療效果。在卵巢切除后70天，殺死剩余的大鼠，收集用于膽固醇分析的血清、用于確定卵巢切除效果的子宮、兩個股骨、用QCT進行骨質(zhì)分析用的對側(cè)脛骨。對骨折的和對側(cè)的股骨進行X射線分析，并通過扭力分析進行生物力學(xué)檢測，以檢驗相對于對側(cè)對照的骨折治療效果。評估的終值包括對TGF-β和雌激素受體基因表達(dá)的作用、骨折的X射線分析、縱向和截面骨質(zhì)測量以及骨折的生物力學(xué)分析。
檢測2選出5至50名婦女進行臨床研究。這些婦女患有骨損傷，比如在開始時用傳統(tǒng)方式(即將骨續(xù)接、固定，或外科手術(shù))處理的骨折。本研究有一個安慰對照組，即這些婦女被分成兩組，其中一組接受作為活性藥劑的式I化合物，另一組接受安慰劑。測試組的婦女每天接受50至200毫克的藥劑。她們持續(xù)進行這樣的治療1-6個月。對骨折治療狀況進行精確地記錄。將各組成員之間的結(jié)果進行比較，同時也將每個患者的結(jié)果與研究開始前各患者的結(jié)果進行比較。
式I化合物對上述檢測中的至少一個具有正面效果，這表明了式I化合物的效用。
權(quán)利要求
1.一種促進骨治療或骨折修復(fù)的方法，其包括對患者施用有效量的下式化合物或其藥用鹽或溶劑化物
其中R1和R3獨立地是氫、-CH3、
，其中Ar是任意取代的苯基；R2選自吡咯烷基、六亞甲基亞氨基和哌啶基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物是其鹽酸鹽。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述施用是預(yù)防性的。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物是
或其鹽酸鹽。
全文摘要
一種促進骨治療和骨折修復(fù)的方法，包括對患者施用有效量的式(I)化合物或其溶劑化藥用鹽，其中R
文檔編號A61K31/38GK1156405SQ95194725
公開日1997年8月6日 申請日期1995年8月21日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月21日
發(fā)明者G·J·科林南, 佐藤正彥 申請人:伊萊利利公司