專(zhuān)利名稱(chēng)：抗痤瘡組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及哺乳動(dòng)物皮膚痤瘡的治療領(lǐng)域，特別是人類(lèi)皮膚痤瘡的治療方法。
背景技術(shù)：
痤瘡是一種毛囊皮脂腺疾病，其特征為粉刺，丘疹，紅腫小結(jié)和表面充膿性囊腫。痤瘡的發(fā)展和嚴(yán)重程度取決于激素的相互作用，角質(zhì)化，皮脂的形成和細(xì)菌感染。通常，痤瘡在青春期開(kāi)始產(chǎn)生，這時(shí)毛囊皮脂腺增大，皮脂的合成活性隨雄性激素循環(huán)水平的升高而升高。腺體角質(zhì)增生也可發(fā)生，導(dǎo)致毛囊皮脂腺阻塞，粉刺或栓塞形成。粉刺含皮脂，蛋白碎片，和厭氧微生物，包括瘡皰丙酸桿菌〔Pro-pionibacterium(Corynebacterium)acnes〕(P.acnes)。p.acnes生長(zhǎng)于皮脂中并且產(chǎn)生炎性的游離脂肪酸(FFA)。FFA刺激脂體壁，并可導(dǎo)致腺體壁破裂，誘發(fā)炎性損害。嚴(yán)重時(shí)，這種損害愈后留有疤痕。
目前對(duì)痤瘡的治療包括對(duì)皮膚的感染區(qū)域全部皮膚的表面施用洗液和軟膏以及進(jìn)行局部(點(diǎn)滴)表面治療。治療中使用的藥物包括抗菌劑，如過(guò)氧化苯甲酰。
本發(fā)明的目的是提供治療哺乳動(dòng)物皮膚痤瘡的表面組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供使囊腫栓塞破裂，在存在P.acnes的粉刺部位比現(xiàn)有組合物更多地釋放過(guò)氧化苯甲酰的組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供治療哺乳動(dòng)物皮膚痤瘡的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供通過(guò)增加過(guò)氧化苯甲酰釋放而控制P.acnes生長(zhǎng)的治療哺乳動(dòng)物皮膚痤瘡的方法。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明包括過(guò)氧化苯甲酰和某些具有下述結(jié)構(gòu)的兩性離子表面活性劑的結(jié)合 其中(a)R1為未取代的，飽和或不飽和的，具有從約9到約22個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)m為從1到3的整數(shù)。(c)n為0或1；(d)R2和R3獨(dú)立地為飽和的，未取代的或由羥基單取代的，具有1到約3個(gè)碳原子的直鏈烷基；(e)R4為飽和或不飽和的，未取代的或由羥基單取代的，具有1到約5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；以及(f)X為CO2，SO3或SO4。本發(fā)明的組合物含與安全有效量的某些兩性離子表面活性劑結(jié)合的安全有效量的過(guò)氧化苯甲酰，以及藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明也包括使用該組合物預(yù)防或治療痤瘡的方法。
根據(jù)下面的描述和附加的權(quán)利要求書(shū)，可更好地理解本發(fā)明的上述的及其他的特征，慨況和優(yōu)點(diǎn)。
發(fā)明詳述已經(jīng)意外地發(fā)明過(guò)氧化苯甲酰與某些兩性離子表面活性劑的結(jié)合可用來(lái)治療痤瘡。不限于任何特殊的機(jī)理，可以相信本發(fā)明組合物具有使哺乳動(dòng)物粉刺囊腫栓塞破裂的能力。可以相信本發(fā)明組合物是通過(guò)影響皮膚表面的蛋白水解酶而起作用的，該酶在囊腫栓基中破壞細(xì)胞間的蛋白連接(橋粒)，導(dǎo)致細(xì)胞或鱗屑脫落。
這里使用的“脫屑”表示鱗屑從表皮的最外層(角質(zhì)層)脫落或除去，可以相信，脫屑有助于痤瘡的治療，因?yàn)樗闪呀怵畀徠つw上的粉刺。
這里使用的“治療痤瘡”表示預(yù)防，阻止和/或停止哺乳動(dòng)物皮膚上痤瘡的形成過(guò)程。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”，除非另外指出，表示含碳的鏈，它可為直鏈或支鏈，取代或未取代，飽和，單不飽和(即碳鏈中有一個(gè)雙鍵或三鍵)，或多不飽和(即碳鏈中有兩個(gè)或兩個(gè)以上的雙鍵，碳鏈中有兩個(gè)或兩個(gè)以上的三鍵，碳鏈中有一個(gè)或一個(gè)以上的雙鍵和一個(gè)或一個(gè)以上的三鍵)。優(yōu)選直鏈烷基。優(yōu)選的烷基為單或雙取代的，或未取代的，更優(yōu)選未取代的。優(yōu)選的烷基為飽和的或單不飽和的，其中優(yōu)選具有一個(gè)雙鍵的；更優(yōu)選的烷基是飽和的。
優(yōu)選的烷基取代基包括鹵素，芳基，氨基，羥基，烷氧基，氰基，硝基和三氟甲基。更優(yōu)選的烷基取代基為鹵素和芳基。
這里使用的“兩性離子表面活性劑”表示結(jié)構(gòu)如下的化合物 式(I)中R1為具有約9到約22個(gè)碳原子的未取代的烷基，優(yōu)選的R1具有約11到約18個(gè)碳原子；更優(yōu)選約12到約16個(gè)碳原子；更優(yōu)選約14到約16個(gè)碳原子。
式(I)中，m為從1到3的整數(shù)，優(yōu)選2或3，更優(yōu)選3。
式(I)中，n為0或1；優(yōu)選1。
式(I)中，R2和R3獨(dú)立地選自飽和的，未取代或由羥基單取代的，具有從1到約3個(gè)碳原子的直鏈烷基。優(yōu)選的R2和R3為CH3，CH2CH2OH，和CH2CH2CH2OH。更優(yōu)選的R2和R3為CH3。
式(I)中，X選自CO2，SO3和SO4。
式(I)中，R4為未取代或由羥基單取代的，具有從1到約5個(gè)碳原子的烷基。當(dāng)X為CO2時(shí)，R4優(yōu)選地具有1或3個(gè)碳原子，更優(yōu)選1個(gè)碳原子。當(dāng)X為SO3或SO4時(shí)，R4優(yōu)選地具有從2到約4個(gè)碳原子，更優(yōu)選3個(gè)碳原子。
優(yōu)選的本發(fā)明兩性離子表面活性劑包括下列化合物a)十六烷基甜菜堿 b)可可酰氨基丙基甜菜堿 其中R為未取代的，飽和的，具有從約9到約13個(gè)碳原子的直鏈烷基；(c)十六烷基丙基羥基Sultaine d)可可酰氨基丙基羥基Sultaine 其中R為未取代的，飽和的，具有從約9到約13個(gè)碳原子的直鏈烷基；以及e)二十二烷基甜菜堿 更優(yōu)選的本發(fā)明兩性離子表面活性劑包括十六烷基甜菜堿，可可酰氨基甜菜堿和十六烷基丙基羥基Sultaine。更優(yōu)選的本發(fā)明兩性離子表面活性利包括十六烷基甜菜堿和十六烷基丙基羥基Sul-taine。最優(yōu)選的本發(fā)明兩性離子表面活性劑為十六烷基甜菜堿。
這里使用的“表面施用”表示直接蓋或涂在皮膚外部。
這里使用的“安全有效量”表示足以有效地導(dǎo)致所治療的疾病產(chǎn)生明確的改善，但又足夠低不致于產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用的組合物的量。
這里使用的“包含”表示可加入不影響最終結(jié)果的其他步驟和成分。該術(shù)語(yǔ)包括術(shù)語(yǔ)“由……組成”和“實(shí)際上由……組成”。
這里使用的“藥學(xué)上可接受的”表示該術(shù)語(yǔ)描述的藥物，藥劑或惰性成分適于與人類(lèi)和低等動(dòng)物組織接觸，而無(wú)不適當(dāng)?shù)亩拘?，配合禁忌，不穩(wěn)定性，刺激性，過(guò)敏反應(yīng)等。
這里使用的，“活性組分”或“活性劑”表示過(guò)氧化苯甲酰，和式(I)的兩性離子表面活性劑或該表面活性劑的混合物的結(jié)合。
用于治療痤瘡的組合物優(yōu)選地包含從約0.1％到約10％，更優(yōu)選的1％到約6％，也優(yōu)選約2％到約5％的過(guò)氧化苯甲酰。
用于治療痤瘡的組合物也優(yōu)選地包含從約0.1％到約10％，更優(yōu)選從約1％到約6％，更優(yōu)選從約2％到約5％的式(I)的兩性離子表面活性劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽包括堿金屬鹽，如鈉和鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣和鎂鹽；無(wú)毒性重金屬鹽；銨鹽；和三烷基銨鹽，如三甲基銨鹽和三乙基銨鹽。藥學(xué)上可接受的載體除上述活性劑外，本發(fā)明藥物組合物實(shí)際上還包含藥學(xué)上可接受的載體。這里使用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體”表示一種或一種以上適于人類(lèi)或低等動(dòng)物用藥的相容的固體或液液充填稀釋劑。這里使用的術(shù)語(yǔ)“相容的”表示藥物組合物組分可與本發(fā)明化合物在普通用藥條件下以不產(chǎn)生明顯降低藥物組合物藥效的相互作用方式混合。當(dāng)然，為了使其適用于人類(lèi)或低等動(dòng)物的治療，藥學(xué)上可接受的載體必須有足夠高的純度和足夠低的毒性。
本發(fā)明組合物用于生物體的表面，即將組合物直接蓋或涂于患者皮膚。本發(fā)明使用的表面組合物包括適于哺乳動(dòng)物皮膚表面施用的組合物，該組合物包含安全有效量的上述活性利或該活性組分的混合物，和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明使用的表面組合物可制成各種類(lèi)型的產(chǎn)品。它們包括，但不限于，洗劑，乳膏劑，粘著劑，噴霧劑，軟膏，糊劑，摩絲和美容劑。這些類(lèi)型的產(chǎn)品可包含數(shù)種類(lèi)型的載體系統(tǒng)，包括但不限于溶液，乳劑，凝膠，固體，和脂質(zhì)體。
本發(fā)明使用的表面組合物可為溶液，其中典型地含有藥學(xué)上可接受的水或有機(jī)溶劑。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑”指可分散或溶解活性劑，并具有可接受的安全性(例如，刺激性和致敏性)的溶劑。水是優(yōu)選的溶劑。合適的有機(jī)溶劑的實(shí)例包括丙二醇，聚乙二醇(200—600)，聚丙二醇(425—2025)，甘油，1，2，4-丁三醇，山梨醇酯，1，2，6-己三醇，乙醇，異丙醇，山梨醇酯，丁二醇，及其混合物。用于本發(fā)明的溶液優(yōu)選地含有從約80％到約99.99％的藥學(xué)上可接受的水或有機(jī)溶劑。
當(dāng)用于本發(fā)明的表面組合物被配制成氣溶膠噴于皮膚上時(shí)，推進(jìn)劑被加入溶液組合物中。其實(shí)例包括氯氟化的低分子量的烴。這里使用的推進(jìn)劑更完全的公開(kāi)可參考Sagarin，Cosmetics，Science andTechnology，，2nd Edition，Vol.2，pp.443-465(1972)。
用于本發(fā)明的表面組合物可被配制成含軟化劑的溶液。這樣的組合物優(yōu)選地含有從約2％到約50％的表面藥物可接受的軟化劑。
這里使用的“軟化劑”指用來(lái)防止或減輕干燥，保護(hù)皮膚的物質(zhì)。已知很多合適的軟化劑，這里都可使用。這里作為參考的Sagarin，Cosmerics，Science and Technology，2nd Edition，Vol.1，pp.32-43(1972)中包括了多種合適的軟化劑的例子。
洗劑可由溶液載體系統(tǒng)制備。洗劑典型地含有從約1％到約20％，優(yōu)選從約5％到約10％的軟化劑；和從約50％到90％，優(yōu)選從約60％到 80％的水。
可由溶液載體系統(tǒng)制備的另一類(lèi)產(chǎn)品是乳膏。乳膏典型地包含從約5％到約50％，優(yōu)選地從約10％到約20％的軟化劑，和從約45％到約85％，優(yōu)選從約50％到約75％的水。
可由溶液載體系統(tǒng)制備的另一類(lèi)產(chǎn)品是軟膏。軟膏包含動(dòng)物或植物油或半固體烴類(lèi)(含油的)普通基質(zhì)。軟膏也可包含吸收水形成乳劑的吸收性軟膏基質(zhì)。軟膏載體也可是水溶性的。軟膏可包含從約2％到約10％軟化劑；和從約0.1％到約2％的增稠劑。這里使用的增稠劑的更安全公開(kāi)可參考Sagarin，Cosmetics，Science and Tech-nology，2nd Edition，Vol.1，PP.72-73(1972)。
當(dāng)載體作為乳劑配制時(shí)，優(yōu)選地，從約1％到10％，更優(yōu)選從約2％到約5％，的載體系統(tǒng)包含乳化劑。乳化劑可為非離子，陰離子或陽(yáng)離子的。合適的乳化劑公開(kāi)于，例如，U.S.Patent 3,755,560，issued August 28，1973，Dickert et al.；U.S.Patent 4,421,769，issuedIecember 20，1983，Dixon et al.；and Mo Cutcheon’s Detergents andEmulsifiers，North American Edition，Pages 317-324(1986)。
用于本發(fā)明的洗滌組合物優(yōu)選地含有從約1％到約90％，更優(yōu)選從約5％到約10％，的美容學(xué)上可接受的表面活性劑。
洗滌組合物的外形不是關(guān)鍵。組合物可被配制成，例如，清潔皂，液體，香波，糊劑，或摩絲。清潔皂是最優(yōu)選的，因?yàn)檫@是用來(lái)洗滌皮膚的最普通的清潔劑形式。漂洗掉的清潔組合物，如香波，需要一個(gè)釋放系統(tǒng)使活性利在皮膚或頭皮上沉積至足夠的水平。優(yōu)選的釋放系統(tǒng)包括不溶性配合物的使用。更完全的公開(kāi)見(jiàn)全文收編于此作為參考的U.S.Patent 4,835,148，Barford et al.，issued May 30，1989。
用于本發(fā)明的洗滌組合物可非強(qiáng)制性地，在其技術(shù)領(lǐng)域規(guī)定的水平上，含有常用于洗滌組合物的物質(zhì)?？赡艿谋砻婊钚詣┑姆窍拗菩詫?shí)例包括isoceteth-20。甲基可可基?；撬徕c，甲基油酰?；撬徕c，和月桂基硫酸鈉。見(jiàn)全文收編于此作為參考的U.S.PatentNo.4,800,197，to Kowcz et al.，issued Jannary 24，1989。另外可用于此的表面活性劑的實(shí)例描述于全文收編于此作為參考的McCutcheon’s，Detergents and Emulsifiers，North American Edition(1986)，published by Allured Publishmg Corporation。結(jié)合活性劑A.抗炎劑抗炎劑作為活性組分可與活性劑并存，以減輕發(fā)炎的痤瘡損傷的充血和刺激。安全有效量的抗炎劑可加入適用于本發(fā)明的組合物中，其在組合物中的量?jī)?yōu)選地為從約0.1％到約10％，更優(yōu)選地從約0.5％到約5％。用于該組合物的精確的抗炎劑的量取決于所使用的特定的抗炎劑，這是因?yàn)樗鼈兊乃幮Х秶浅挕?br> 可被使用的甾體抗炎劑包括但不限于，皮質(zhì)類(lèi)甾醇如氫化可的松，羥基去炎松，α—甲基地塞米松，磷酸地塞米松，二丙酸氯地米松，戊酸氯氟美松，丙縮羥強(qiáng)龍，去羥米松，乙酸去氧皮質(zhì)酮，地塞米松，二氯松，二乙酸二氟松，戊酸二氟米松，fluadrendone，氟二氯松，氟氫可的松，特戊酸二氟美松，氟輕松，醋酸膚輕松，氟考酸丁基酯，氟考龍，醋酸氟甲叉龍，丙酮縮氟氫羥龍，氯氟松，醋酸氫化可的松，氫化可的松丁酸酯，甲強(qiáng)龍，丙炎松，可的松，去氧可的松，flucetonide，氟氫可的松，diflnorosone diacetate，氟氫縮松，fluradrenolone acetonide，6α-甲-17-羥孕酮，戊酮縮去炎松，苯乙酮縮去炎松，倍他類(lèi)松和它的酯的平衡，氯強(qiáng)的松，醋酸氯強(qiáng)的松，氯可托龍，clesinolone，二氯松，醋丁二氟龍，氟氯奈德，9—去氟膚輕松，氟甲孕松，醋酸甲氟龍，戊酸氫化可的松，氫化可的松環(huán)戊丙酸酯，氫可松氨酯，甲基強(qiáng)的松，對(duì)氟米松，強(qiáng)的松龍，強(qiáng)的松，二丙酸氯地米松，去炎松，及其混合物。優(yōu)選的甾體抗炎劑為氫化可的松。
用于本發(fā)明的組合物的第二類(lèi)抗炎劑包括非甾體抗炎劑。這類(lèi)抗炎劑包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種化合物。非甾體抗炎劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)，合成，副作用等的詳細(xì)描述可參考各種標(biāo)準(zhǔn)教科書(shū)，包括Anti-inflammatarg and Anti-Rhenmatic Drugs，K.D.Rainsford，Vol.I-III，CRC Press，Boca Raton，(1985)，和Anti-inflammatory A-gents，Chemistry and Pharmacology，1，R.A.Scherrer.et al.，Aca-demic Press，New York(1974).
用于本發(fā)明組合物的具體的非甾體抗炎劑包括，但不限于1)oxicams，如吡羅昔康，伊索昔康，替諾昔康，舒多昔康，和CP-14，304；2)乙酸衍生物，如雙氯芬酸，芬氯酸，吲吲美辛，舒林酸，托美丁，伊索克酸，呋羅芬酸，硫平酸，齊多美辛，阿西美辛，芬替酸，佐美酸，clindanac，奧昔平酸，聯(lián)苯乙酸，和酮咯酸；3)滅酸類(lèi)，如甲芬那酸，甲氯芬那酸，氟芬那酸，尼氟滅酸，和托芬那酸；4)丙酸衍生物如布洛芬，萘普生，苯噁洛芬，氟聯(lián)苯丙酸，苯酮苯丙酸，苯氧苯丙酸，聯(lián)苯丁酮酸，茚酮苯丙酸，呲丙芬，氯咔唑丙酸，噁丙秦，普拉洛芬，咪洛芬，硫噁洛芬，舒洛芬，阿明洛芬，和噻洛芬酸；以及5)吡唑類(lèi)，如保泰松，氧保泰松，非普拉宗，阿扎丙宗，和三甲保泰松。
也可使用這些非甾體抗炎劑的混合物，以及這些抗炎劑的藥學(xué)上可接受的鹽和酯，例如，依托芬那酯，氟芬那酸衍生物特別適用于表面用藥。在非甾體抗炎劑中，優(yōu)選布洛芬，萘普生，氟芬那酸，甲芬那酸，甲氯芬那酸，吡羅昔康和聯(lián)苯乙酸；最優(yōu)選布洛芬，萘普生，和氟芬那酸。
最后，所謂“天然”的抗炎劑也可用于本發(fā)明的方法中。例如，可使用小燭樹(shù)蠟，α紅沒(méi)藥醇，aloe vera，Manjistha(從Rubia屬植物，特別是Rubia Cordifolia中提取)，和Guggal(從Commiphora屬植物，特別是Commiphora Mukul中提取)。B.維生素A酸類(lèi)在優(yōu)選的用于本發(fā)明的組合物中，維生素A酸類(lèi)，優(yōu)選維生素A酸，作為活性組分與活性劑并存。加入維生素A酸類(lèi)可增強(qiáng)組合物抗痤瘡的效果和抑制皮膚中皮脂的產(chǎn)生?？杉尤氡景l(fā)明組合物的維生素A酸類(lèi)的安全有效量，優(yōu)選為組合物的約0.001％到約0.5％，更優(yōu)選從約0.01％到約0.1％。這里使用的“維生素A酸類(lèi)”包括所有在皮膚上具有維生素A生物活性的天然和/或合成的維生素A類(lèi)似物或維生素A樣化合物以及這些化合物的幾何異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，如全反式維生素A酸和13—順式—維生素A酸。C.抗雄激素劑在優(yōu)選的用于本發(fā)明的組合物中，抗雄激素劑作為活性組分與活性劑并存。這里使用的“抗雄激素劑”表示可通過(guò)在其靶器官內(nèi)干涉雄激素的作用而改善與雄激素有關(guān)的疾病的化合物。本發(fā)明中的靶器官為哺乳動(dòng)物的皮膚。優(yōu)選的抗雄激素劑包括環(huán)丙孕酮硫特戊酸酯和環(huán)丙孕酮乙酸硫代乙酸酯。D.羥基乙酸在優(yōu)選的用于本發(fā)明的組合物中，羥基乙酸作為活性組分與活性劑并存。優(yōu)選地，組合物中包含從約0.1％到約10％，更優(yōu)選地從約1％到約6％，更優(yōu)選從約2％到約5％羥基乙酸。E.抗痤瘡劑在優(yōu)選的用于本發(fā)明的組合物中，另外的抗痤瘡劑作為活性組分與本發(fā)明的抗痤瘡劑并存。優(yōu)選的其他抗痤瘡劑包括橙皮素和根皮素。優(yōu)選地，組合物中包含從約0.1％到約5％，更優(yōu)選約0.5％到約3％，也優(yōu)選從約1％到約2％的抗痤瘡劑。表面組合物的釋放方法用于本發(fā)明方法的表面組合物可由各種釋放裝置釋放。下面是兩個(gè)非限制性實(shí)例。含藥清潔墊這里使用的組合物可被混入含藥清潔熱中。優(yōu)選地，這些熱包含從約50％到約75％重量比的一層或一層以上非織造材料和從約20％到約50％重量比的可從非織造材料釋放的液體組合物，其中包含包括水楊酸的羥基酸和本發(fā)明的兩性離子表面活性劑?；蛟摫砻婊钚詣┑幕旌衔铮@些熱詳細(xì)地公開(kāi)于全文收編于此作為參考的U.S.Patent NO.4,891,228，to Thaman et al.，issued January 2，1990；和U.S.Patent No.4,89 1,227，to Thamah et al.，issued January 2，1990。分配裝置這里使用的組合物也可被裝于軟嘴或柔性分配裝置中并從其中釋放出。這些裝置可用來(lái)控制組合物在皮膚表面的分布并有不需要使用者直接用于處理該組合物的優(yōu)點(diǎn)。這些裝置的非限制性實(shí)例包括由一個(gè)口，給藥器，容器口中約藥器的手持裝置，和通常關(guān)閉著的可使流體在對(duì)閥施加壓力時(shí)從容器向給藥器流動(dòng)的壓力感應(yīng)閥組成的流體容器。流體中包含包括水楊酸的羥基酸和本發(fā)明的兩性離子表面活性劑，或該表面活性劑的混合物。
該閥可包括由有彈性的流體不能滲透的材料形成的隔膜，該隔膜上具有眾多交叉的弓形裂縫，每個(gè)裂縫有一個(gè)與至少一個(gè)其他裂縫交叉的骨架，而每個(gè)裂縫與它自己的骨架無(wú)關(guān)聯(lián)，其中在給藥器內(nèi)部容器中有一個(gè)配置閥的裝置。這些給藥器的實(shí)例公開(kāi)于全文收編于此作為參考的U.S.Patent NO.4,693,623，to Schwartzman，issuedSeptember 15，1987；U.S.Patent No.4,620,648，to Schwartzman，is-sued September 15，1987；U.S.Patent NO.3,669,323，to Harker etal.，issued June 13，1972，U.S.Patent No.3,418,055，to Schwartz-man，issued December 24，1968；and U.S.Patent No.3,410,645，toSchwartzman，issued November 12，1968。這里使用的給藥器的實(shí)例可從Dab-O-Matic，Mount Vernon，NY購(gòu)買(mǎi)。
治療痤瘡的方法本發(fā)明涉及治療哺乳動(dòng)物皮膚痤瘡的方法。該方法包括在皮膚或頭皮表面使用有效量的本發(fā)明組合物。這里使用的術(shù)語(yǔ)“有效量”表示足以產(chǎn)生抗痤瘡效果的量。組合物可以適當(dāng)?shù)拈g隔從約一天三次到約每三天一次，優(yōu)選從約一天兩次到隔天一次，使用數(shù)天，幾個(gè)星期，幾個(gè)月或幾年，也可優(yōu)選地每天一次直到達(dá)到滿(mǎn)意的抗痤瘡效果。
每次使用中，典型地從約0.004mg/cm2到約0.1mg/cm2的過(guò)氧化苯甲酰和本發(fā)明的兩性離子表面活性劑，或該表面活性劑的混合物，優(yōu)選從約0.02mg/cm2到約0.06ng/cm2的各種藥利，也優(yōu)選約0.04mg/cm2的各種藥劑的劑量將本發(fā)明組合物有效地涂于皮膚或頭皮上。
實(shí)施例下列實(shí)施例進(jìn)一步描述和說(shuō)明本發(fā)明范圍內(nèi)的實(shí)施方案。給出這些實(shí)施例只是為了說(shuō)明而不是為了限制本發(fā)明，本發(fā)明可能有很多變化沒(méi)有脫離本發(fā)明的精神和范圍。
實(shí)施例I
通過(guò)使用常規(guī)定混合技術(shù)混合下列組分而制備表面組合物。成分 ％重量水50.67三乙醇胺 0.66十六烷基甜菜堿 6.66EDTA二鈉 0.01乙醇(95％)32.00過(guò)氧化苯用酰 0.00上述組合物以每cm2皮膚足以沉積2mg組合物的量每天一次涂于面部用于治療痤瘡。
實(shí)施例II通過(guò)使用常規(guī)混合技術(shù)混合下列成分制備洗滌組合物。成分％重量水 44.75EDTA四鈉 0.12十六烷基甜菜堿3.33甲基可可基?；撬徕c 41.67十六烷基丙基羥基Sultam6.00過(guò)氧化苯甲酰 2.00可可酰氨基丙基甜菜堿 1.43羥丙基甲基纖維素 0.50羥基乙酸 0.20香料 0.12該洗滌組合物每天兩次用于臉部痤瘡的治療。其用量為足以在每cm2皮膚上沉積3mg組合物的量。如果存在痤瘡副作用，次數(shù)減少到每天一次。
實(shí)施例III按常規(guī)混合技術(shù)混合下列成分制備下列表面凝膠成分 0％重量AlcoholSD-40(95％) 40.00過(guò)氧化苯甲酰2.00EDTA二鈉 0.005十六烷甜菜堿6.66水47.335該凝膠以每cm2皮膚0.2mg組合物的劑量每天三次施用于臉部治療痤瘡。
實(shí)施例IV按常規(guī)混合技術(shù)混合下列成分制備洗劑成分％重量水 69.96甘油 10.幾士林 2.5十六烷基醇 1.8Cyclomethicone和Dimethicone Copolyol 1.5十八烷醇 1.2棕櫚酸異丙酯 1.0二甲聚硅氧烷 0.5氫氧化鈉 0.34羊毛脂酸 0.25聚乙二醇-100硬脂酸酯 0.25硬脂酸0.25尼泊金甲酯 0.2二氧化鈦 0.15EDTA 0.1過(guò)氧化苯甲酰5.0可可酰氨基丙基甜菜堿5.0上述洗劑可以每cm2皮膚0.75mg組合物的劑量每天一次施用于臉部。如果存在痤瘡副作用，使用頻率減至每?jī)商煲淮巍?br> 實(shí)施例V按常規(guī)混合技術(shù)混合下列成分制備洗滌溶液成分％重量水 85.3聚羧乙烯980 0.9十六烷基甜菜堿 2.0EDTA二鈉0.1NaOH溶液(5％) 9.2過(guò)氧化苯甲酰 2.5上述洗劑可以每cm2皮膚0.90mg組合物的劑量每天兩次施用于臉部。如果存在痤瘡副作用，使用頻率減至每天一次。
實(shí)施例VI按常規(guī)混合技術(shù)混合下列成分制備洗滌成分 ％重量聚羧乙烯980 0.9水 80.5EDTA二鈉 0.1十六烷基甜菜堿2.0Dow Corning Anti Foam1.0十六烷醇 1.5十八烷醇 1.5Steareth-2′ 0.9Steareth-21′ 0.1過(guò)氧化苯甲酰 2.5Cyclomethicone D4/D5 0.5NaOH溶液(5％) 8.51由ICI Americas得到上述洗劑可以每cm2皮膚20mg組合物的劑量每隔一天一次施用于臉部。如果存在痤瘡副作用，使用頻率減至一星期一次。
盡管已描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但顯然在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的條件下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可對(duì)本發(fā)明作出各種改變和改進(jìn)。在附加的權(quán)利要求書(shū)中覆蓋所有這些屬本發(fā)明范圍內(nèi)的改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.一種用來(lái)表面使用的抗痤瘡組合物，其特征在于它包括a)安全有效量的結(jié)構(gòu)如下的兩性離子表面活性劑 其中R1為未取代的，飽和或不飽和的，具有從9到22個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；m為從1到3的整數(shù)；n為0或1；R2和R3獨(dú)立為飽和的，未取代或由羥基單取代的，具有1到3個(gè)碳原子的直鏈烷基；R4為飽和或不飽和的，未取代的或由羥基單取代的，具有1到5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基；X選自CO2，SO3和SO4；b)安全有效量的過(guò)氧化苯甲酰；以及c)表面藥劑載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中；(a)過(guò)氧化苯甲酰的濃度是從0.1％到10％；以及(b)兩性離子表面活性劑的濃度是從0.1％到10％。
3.根據(jù)任何一項(xiàng)前述權(quán)利要求的組合物，其中(a)R2和R3為CH3，CH2CH2OH，CH2CH2CH2OH；(b)X為CO2或SO3；以及(c)m為2或3。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中R4為飽和的，直鏈的，并且當(dāng)X為CO2時(shí)具有1到3個(gè)碳原子，當(dāng)X為SO3時(shí)具有2到4個(gè)碳原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中(a)R1為飽和的，具有11到18個(gè)碳原子的直鏈烷基；(b)R2和R3為CH3；以及(c)當(dāng)X為CO2時(shí)R4具有1個(gè)碳原子；當(dāng)X為SO3時(shí)R4具有3個(gè)碳原子。(d)m為3；以及(e)n為1。
6.根據(jù)任何一項(xiàng)前述的權(quán)利要求的組合物，其中(a)過(guò)氧化苯甲酰的濃度為1％到6％；以及(b)兩性離子表面活性劑的濃度為1％到6％。
7.根據(jù)任何一項(xiàng)前述權(quán)利要求的組合物，其中該組合物進(jìn)一步包含1％到6％的羥基乙酸。
8.根據(jù)任何一項(xiàng)前述權(quán)利要求的組合物，其中兩性離子表面活性劑為二十二烷基甜菜堿，可可酰氨基丙基甜菜堿，十六烷基丙基羥基Sultaine或十六烷基甜菜堿。
9.根據(jù)任何一項(xiàng)前述權(quán)利要求的組合物，其中(a)當(dāng)表面使用時(shí)過(guò)氧化苯甲酰的量為0.004m/cm2皮膚到0.1mg/cm2皮膚；以及(b)當(dāng)表面使用時(shí)兩性離子表面活性劑的量為0.004mg/em2皮膚到0.1mg/cm2皮膚。
10.組分用于制備權(quán)利要求1的表面抗痤瘡組合物的用途，其特征在于該組分包括(a)安全有效量的結(jié)構(gòu)如下的兩性離子表面活性劑 其中R1為未取代的，飽和或不飽和的，具有從9到22個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；m為從1到3的整數(shù)；n為0或1；R2和R3獨(dú)立地為飽和的，未取代或可由羥基單取代的，具有1到3個(gè)碳原子的直鏈烷基；R4為飽和或不飽和的，未取代的或由羥基單取代的，具有1到5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基；X選自CO2，SO3和SO4；b)安全有效量的過(guò)氧化苯甲酰；以及c)表面藥劑載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含過(guò)氧化苯甲酰與某些兩性離子表面活性劑的結(jié)合的抗痤瘡組合物。本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物皮膚痤瘡的方法。
文檔編號(hào)A61K31/185GK1145585SQ95192504
公開(kāi)日1997年3月19日 申請(qǐng)日期1995年2月27日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月3日
發(fā)明者D·L·比斯特, R·查特利 申請(qǐng)人:普羅克特和甘保爾公司