專利名稱：制備栓劑的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域。
更具體地說涉及制備栓劑并且特別是具有緩瀉作用的栓劑的新方法。
具體地說，本發(fā)明主題是制備具有緩瀉作用的栓劑的方法，所述栓劑通過與直腸壺腹中存在的水分接觸，其中活性組分發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而能夠釋放出二氧化碳。
法國(guó)專利n°788,198(Waldenmeyer J.G)公開了一種方法，該方法可以在水分作用下或因其他原因釋放出初生態(tài)的二氧化碳，并且其中通過混合而釋放出該酸的各原料各自被包裹于脂肪物質(zhì)中，脂肪物質(zhì)可保護(hù)它們避免過早分解，但可使得它們?cè)谑褂脮r(shí)通過一種親水劑的催化作用而互相接觸。
閱讀該專利可推測(cè)這可能涉及一種制備釋放二氧化碳的栓劑的方法，但沒有對(duì)該主題進(jìn)行描述，并且僅僅是脂肪物質(zhì)例如可可油的使用才可能使人想到這樣的用途。
隨后在市場(chǎng)上出現(xiàn)了利用該方法制備的藥物制劑。形成了一種含有酒石酸鉀和碳酸氫鈉的泡騰混合物的栓劑，在濕潤(rùn)環(huán)境下該栓劑可在直腸中釋放約50ml-100ml的二氧化碳。
研制該藥物制劑時(shí)的問題是難于制得這樣的產(chǎn)物，即在生產(chǎn)期間或生產(chǎn)之后不久不會(huì)過早地反應(yīng)，而能夠保持完全的泡騰特性的產(chǎn)物。
因此該方法本身遭遇到兩個(gè)問題。活性組分由于顯著親脂性、絕對(duì)密固的阻隔物作用而實(shí)際相互分離。由于阻隔物密固性的緣故，該藥物制劑能夠保存完好，但這樣一來活性組分不能互相反應(yīng)，結(jié)果藥物制劑實(shí)際是非活性的。
另一方面，如果活性組分不是包裹于不能滲透的基質(zhì)中，則它們易于在所提供的包裝材料中過早地相互反應(yīng)，特別是它們能夠在直腸壺腹中相互之間過多強(qiáng)烈地反應(yīng)，并激發(fā)直腸壺腹太強(qiáng)烈地?cái)U(kuò)張。
因此找到一種具有充分隔離特性的包膜材料，以阻止泡騰混合物的組成成分相互之間過早反應(yīng)，但能夠在與有或多或少水分的粘膜例如直腸壺腹接觸時(shí)導(dǎo)致二氧化碳有規(guī)律地、不斷地、逐漸釋放是十分重要的。
采用本發(fā)明方法可以達(dá)到該目的。
在本方法中，將脂肪物質(zhì)單獨(dú)熔化，將混合物放置冷卻至所需的溫度，并將植物卵磷脂分散到經(jīng)熔化得到的液體物質(zhì)中，然后摻入無機(jī)遮光劑，隨后在攪拌下緊接著連續(xù)倒入酒石酸鉀，然后在更劇烈攪拌下倒入碳酸氫鈉，其中這兩種成分具有特定的粒度，然后繼續(xù)攪拌直到達(dá)到完全均勻，然后將液體懸浮液倒入栓劑小泡中。
冷卻之后，獲得了具有經(jīng)過規(guī)定截頭的錐體形狀的栓劑，其組成成分均勻，并且通過檢測(cè)到的二氧化碳釋放量證實(shí)其保存期至少為2年。
因此可清楚地看到所要解決的技術(shù)問題與Waldenmeyer方法考慮的顯著不同，同時(shí)，脂肪物質(zhì)組成一個(gè)密固包膜，該包膜可完全地、甚至很完全地防止親水劑的催化作用，有必要在其中摻入一種有利于含水介質(zhì)傳遞的產(chǎn)品。
相反，在本發(fā)明技術(shù)中，制備栓劑所用賦形劑用具有中等鏈的聚乙二醇硬脂酸酯或者脂肪酸甘油三脂制備，它們是親脂性同時(shí)又是親水性的物質(zhì)，所以必須利用惰性保護(hù)屏障而不再是用類脂物質(zhì)來保護(hù)混合物的反應(yīng)活性物質(zhì)。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施例中，用作栓劑的載體的脂肪物質(zhì)是具有中等鏈的脂肪酸甘油三脂，其商品名為HENKEL公司的Novata BD。也可以使用由UNICHEMA公司的商品名為Estaram H 15，或者GATTEFOSSE公司的商品Suppocire AM，或者HULS公司的商品Witepsol H 15。這些甘油三脂的熔點(diǎn)范圍為35-39℃。
所述植物卵磷脂是一種大豆卵磷脂，并且特別是由LUCAS MEYER公司銷售的商品名為Topcithin 50的種類或者由同一公司銷售的商品名為MC Thin AF1的種類。卵磷脂可以避免或者降低混合物在傾倒之前增稠，并且用于部分溶解的固體活性組分的情況中，或者特別是用于活性組分為粉末的情況下。根據(jù)環(huán)境不同，可將卵磷脂溶于脂肪物質(zhì)中或者相反地，保持懸浮液狀態(tài)。
所述遮光劑是天然或合成硅酸鹽，例如滑石或者硅酸鎂，或者是堿土金屬硬脂酸鹽，例如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂，或者鈦衍生物，例如二氧化鈦，或者一種鋇衍生物例如鈦酸鋇。
按下列方式調(diào)節(jié)泡騰混合物的各組成成分(酒石酸鉀和碳酸氫鈉)的粒度所述方式為使粉末具有良好精細(xì)度，并且在前面所述制備過程中在攪拌下以充分均勻的方式使粉末分散而不沉降。
在傾至小泡中之后，通過冷卻逐漸地降低栓劑的溫度直到完全固化。
由此制備的栓劑其貨架壽命期為2年，這樣確保其保存期至少為相同的時(shí)間。
下列實(shí)施例描述發(fā)明，但不限制它。
實(shí)施例1泡騰栓劑的制備將36.7kg固體的半合成甘油酯加入到不銹鋼容器中，并在35-39℃之間的溫度下熔化。然后在攪拌下加入4.2kg大豆卵磷脂。然后仍在攪拌下逐漸摻入2.1kg滑石。在懸浮液均勻之后，劇烈攪拌下以少量分批加入23kg酒石酸鉀，然后加入14kg碳酸氫鈉。
將這些成分?jǐn)嚢杌旌?0分鐘，然后在保持溫度情況下，取出懸浮液，充填到小泡中，并送入到密閉的冷卻室中直至完全固化。
栓劑泡騰性的測(cè)定原理通過于37℃檢測(cè)二氧化碳?xì)獾尼尫哦O(jiān)測(cè)泡騰特性。
技術(shù)于37℃將栓劑快速導(dǎo)入到填充了水的試管A(100ml)中，用備有橡皮接頭的多孔玻璃塞子(孔隙度為2)封閉試管，同時(shí)確保管中不留有氣泡。
于37℃將試管A浸于填充了水的第二個(gè)試管B(250ml)中，并且試管B中有一個(gè)磁棒。將試管B置于約40℃水浴中，水浴放在一個(gè)磁性加熱攪拌器上，以保持溫度(37℃±1℃)不變。
在整個(gè)氣體釋放過程中，保持磁性攪拌和加熱。讀出試管A的二氧化碳體積。
泡騰栓劑穩(wěn)定性的檢測(cè)以及釋放的二氧化碳劑量的檢測(cè)。
泡騰栓劑的檢測(cè)用三個(gè)不同時(shí)間生產(chǎn)的幾個(gè)生產(chǎn)批次進(jìn)行。
進(jìn)行下列檢測(cè)·在生產(chǎn)起始、生產(chǎn)中間或生產(chǎn)結(jié)束時(shí)的單個(gè)泡上檢測(cè)，和·在生產(chǎn)開始、生產(chǎn)中間或生產(chǎn)結(jié)束時(shí)的幾個(gè)泡上檢測(cè)。
這些檢測(cè)可說明·在生產(chǎn)期間(開始、中間或結(jié)束)的給定時(shí)刻獲取的單個(gè)泡中，釋放出的二氧化碳體積的最大差異，和因此確定的泡內(nèi)均勻性·在生產(chǎn)期間(開始、中間或結(jié)束)的不同時(shí)刻獲取的幾個(gè)泡中，釋放出的二氧化碳體積的最大差異，和因此而確定的泡內(nèi)均勻性。
·在生產(chǎn)開始、中間以及結(jié)束時(shí)釋放的二氧化碳的平均體積。
·釋放出的二氧化碳的平均總體積。
所有這些檢測(cè)是在250ml試管中完成。
結(jié)論如下所示平均氣體釋放量是50和100ml。
生產(chǎn)的一批產(chǎn)品在時(shí)間為0時(shí)與前兩年生產(chǎn)的一批產(chǎn)品之間釋放的二氧化碳的體積沒有顯著減少。
在大多數(shù)情況下，在生產(chǎn)中期時(shí)獲得最大的氣體釋放量；在大多數(shù)情況下，在生產(chǎn)結(jié)束時(shí)得到最壞的氣體釋放量。
更具體地說，所完成的檢測(cè)產(chǎn)生下列結(jié)果
生產(chǎn)起始10小時(shí) 12小時(shí) 14小時(shí) 結(jié)束泡騰劑 批號(hào)1 批號(hào)2 批號(hào)3 批號(hào)4 批號(hào)5檢測(cè)n°194ml80ml80ml76ml76ml檢測(cè)n°291ml84ml86ml82ml80ml檢測(cè)n°393ml73ml84ml80ml78ml總之，記錄下的差異考慮了難于獲得完全均勻的制劑，并且同時(shí)考慮了由于二氧化碳溶于水而導(dǎo)致氣體釋放量檢測(cè)方法的靈敏度不確定性。
權(quán)利要求
1.一種制備栓劑的方法，所述栓劑在與水分接觸時(shí)，可通過反應(yīng)活性混合物的化學(xué)反應(yīng)而導(dǎo)致釋放二氧化碳?xì)?，其特征在于將栓劑的賦形劑單獨(dú)熔化，將混合物冷卻到所需溫度，將卵磷脂摻入其中，然后加入無機(jī)遮光劑，再依次加入產(chǎn)生二氧化碳的成分，將該液體懸浮液倒入小泡中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備具有泡騰作用的栓劑的方法，其特征在于賦形劑是脂肪物質(zhì)，其熔點(diǎn)在35和39℃之間，并且其中摻入酸性鉀鹽和堿性碳酸氫鹽作為產(chǎn)生二氧化碳?xì)獾某煞帧?br> 3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于向栓劑的賦形劑中加入酒石酸鉀；然后加入碳酸氫鈉，這兩種組成成分具有特定的粒度。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3之一的制備具有泡騰作用的栓劑的方法，其特征在于所用的脂肪物質(zhì)是具有中等鏈的聚乙二醇硬脂酸酯或脂肪酸甘油三酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4之一的方法，其特征在于將具有中等鏈的脂肪酸甘油三酯用作脂肪物質(zhì)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4之一的方法，其特征在于用作賦形劑的具有中等鏈的脂肪酸甘油三酯是那些熔點(diǎn)為35-39℃的脂肪酸甘油三酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于植物卵磷脂是大豆卵磷脂。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于遮光劑是一種天然或合成硅酸鹽，或者是一種堿土金屬硬脂酸鹽、硬脂酸鎂或二氧化鈦或一種不溶性鈦酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域。更具體地說，本發(fā)明涉及能釋放二氧化碳并具有緩瀉作用的栓劑的制備方法，其中脂肪物質(zhì)單獨(dú)熔化，將植物卵磷脂加入到熔化后得到的液體中，然后摻入無機(jī)遮光劑，然后邊攪拌邊傾入酒石酸鉀和碳酸氫鈉，這兩種成分具有特定的粒度，然后連續(xù)攪拌直至達(dá)到完全均勻，然后放出該液體懸浮液。申請(qǐng)保護(hù)保存穩(wěn)定泡騰栓劑的制備。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1139379SQ9519135
公開日1997年1月1日 申請(qǐng)日期1995年10月5日 優(yōu)先權(quán)日1994年10月5日
發(fā)明者A.諾特-西蒙納, A.西力托 申請(qǐng)人:技術(shù)制藥公司