專利名稱：用于治療牙周炎的可生物降解的持續(xù)釋放制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療牙周炎的可生物降解的持續(xù)釋放制劑。更特別的是，本發(fā)明涉及用于治療牙周炎的可生物降解的持續(xù)釋放制劑，其特征在于，該制劑的芯部含有藥物和多糖，即藻酸鈉，該芯部進(jìn)一步被脫乙酰殼聚糖包覆。
牙周炎，一種由厭氧菌引起的牙周組織炎癥，是牙齦炎加重后產(chǎn)生的牙周疾病。由于牙周炎破壞支持牙槽牙膜的膠原并溶解alveoru，牙周膜剝離且牙周囊腫(一種重要的臨床癥狀)侵入。癥狀嚴(yán)重的，牙齒脫落。導(dǎo)致牙周炎的致病菌大多是革蘭氏陰性厭氧菌。這些細(xì)菌破壞結(jié)締質(zhì)(desmoplasm)和牙槽牙膜的牙周膜，多形核細(xì)胞遷移的副作用是使炎癥惡化。
現(xiàn)有技術(shù)中牙周炎的一般治療方法是器械治療法，例如刮牙術(shù)，刮除術(shù)或根整平術(shù)(root planing)。然而，由于其復(fù)發(fā)率高，這些治療方法只能作為輔助方法使用。因此，為了治療牙周炎，不得不首先進(jìn)行藥物治療。藥物治療的實(shí)例包括用于控制革蘭氏-厭氧菌的抗生素療法和用于緩解炎癥的應(yīng)用抗炎劑的療法。在各種抗生素中，優(yōu)選四環(huán)素類藥物，因?yàn)樗鼈儜?yīng)用廣泛并對(duì)人的毒性低。由于其MIC(最小抑制濃度)90％值為8μg/ml，故這些藥物的有效性很高，僅一次劑量就能足以維持6個(gè)月。對(duì)于抗生素療法，在系統(tǒng)藥物療法的情況下，由于使用了過量的抗生素以維持齒齦腭囊(palatal bursa ofgingiva)中藥物的有效濃度，故而會(huì)產(chǎn)生副作用和耐藥現(xiàn)象。
或者，在普遍優(yōu)選的局部療法的情況下，為局部地給予抗生素，口腔沖洗是優(yōu)選的。但是，由于藥物不能令人滿意地經(jīng)過牙周囊腫處，這種療法是不合適的。同樣，用注射器直接注射藥物的方法只對(duì)短期療法有效，而對(duì)長期治療無效。
在這種情況下，為了解決這些問題，近來開發(fā)了一種通過將一載體插入牙周囊腫之中而使之在牙周囊腫中緩慢釋放藥物的持續(xù)釋放制劑。
這種方法已公開在下述文獻(xiàn)中USP-3,911,099的長效膠囊和片劑；USP-4,020,518的通過唾液釋放的口腔植入片；USP-3,679,360的局部用凝膠；USP-3,339,546的含有局部用藥的繃帶；USP-3,964,164的含藥塑料塊；USP3,219,527的含藥牙周敷件；USP-3,698,392的含分散在微?；d體中的藥物的局部敷料；USP-4,329，333的微囊化藥物的小滴；以及USP-3,844286的含藥物的泡沫薄膜裝置。盡管Minabe等開發(fā)的含四環(huán)素的膠原薄膜是一種可生物降解的制劑，該制劑在齒齦腭囊中的有效濃度能持續(xù)10天以上，但其缺點(diǎn)是由于異源抗體蛋白引起的免疫反應(yīng)。雖然在USP-3,417,179、USP-2,667,443、USP-2,748,781以及USP-3,942,539中描述的一含藥物絲狀裝置以及在USP-4,175,326中描述的中空纖維裝置都是由醋酸纖維素制成的，這些裝置在包容藥物方面有效，但在控制藥物的釋放方面無效。在中空纖維的情況下，95％藥物洗脫在2小時(shí)內(nèi)完成，而在由乙烯醋酸乙烯酯聚合物制成的單片(monolith)纖維的情況下，其95％藥物洗脫在一天內(nèi)完成。而且，由于藥物洗脫持續(xù)9天之久，作為持續(xù)釋放制劑，由乙烯醋酸乙烯酯聚合物制成的單片(monolith)纖維是優(yōu)異的。然而，由于該載體是不溶解的，因而使得這種載體能在炎癥反應(yīng)中作為一物理助催化劑反應(yīng)，且由于它的降解性不足，治療后需將它除去，在使用中不利。作為絲狀可生物降解的藥物，在USP-3,991,766中公開了含藥物的polyglycolinic酸纖維。除此以外，Niguchi開發(fā)了作為可溶性載體的可溶性羥丙基纖維素條。雖然，由于它的高溶解性，在治療后沒有要除去的缺點(diǎn)，但它不適合于長期治療，這是因?yàn)橛捎谳d體的溶解作用藥物洗脫在24小時(shí)內(nèi)就完成了。進(jìn)而，開發(fā)了用注射器注射至牙周囊腫的含四環(huán)素的親水漿劑。但是，在臨床效果和四環(huán)素濃度之間的依賴關(guān)系尚未被確定。
因此，為了解決上述問題，本發(fā)明的目的在于提供先進(jìn)的可生物降解的持續(xù)釋放藥物載體。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供了一種可生物降解的持續(xù)釋放制劑，該制劑的芯部含有藻酸鈉單元和藥物，其表面被脫乙酰殼聚糖包覆。因而，本發(fā)明的制劑通過用聚糖制備微膠囊可以使進(jìn)入牙周囊腫的藥物的包容作用最大化，并在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)緩慢釋放藥物。
附圖簡要說明如下

圖1表示基于實(shí)施例1藥物含量的藥物釋放圖。
圖2表示基于實(shí)施例2藥物含量的藥物釋放圖。
圖3表示基于實(shí)施例3藥物含量的藥物釋放圖。
圖4表示基于實(shí)施例4藥物含量的藥物釋放圖。
圖5表示基于實(shí)施例5藥物含量的藥物釋放圖。
圖6表示根據(jù)本發(fā)明的可生物降解的持續(xù)釋放制劑中藥物釋放與常規(guī)產(chǎn)品Periocline藥物釋放的比較。
聚糖是無毒、非免疫性的和天然的聚合物，近來已嘗試了用這種聚合物作為制藥載體。由于它能夠在體內(nèi)溶解并被水解作用或酶降解，故這種聚合物是一種優(yōu)異的可生物降解材料，該材料作為移植物使用的可能性很大。因此，本發(fā)明人通過使聚糖粉末成為凝膠、然后用陽離子聚合物，即脫乙酰殼聚糖將該凝膠包覆起來，來提供微囊的方法制備藥物的陰離子聚糖微球體。
首先，通過用二價(jià)陽離子使藻酸納溶液凝膠化來制備微球體。然后，該產(chǎn)物與脫乙酰殼聚糖陽離子聚合物反應(yīng)，該陽離子聚合物的離子特性與藻酸相反，形成薄膜而產(chǎn)生微囊。
由本發(fā)明方法制得的制劑的藥物洗脫作用是由脫乙酰殼聚糖膜所控制的。藥物釋放后，脫乙酰殼聚糖在口腔中被酶(如溶菌酶)消化。聚糖(即藻酸鈉)作為制劑的一個(gè)單元，起到包容藥物的作用，而脫乙酰殼聚糖起著控制藥物釋放的作用。脫乙酰殼聚糖的濃度為約2％(重量/體積)。如果濃度遠(yuǎn)低于2％(重量/體積)，控制藥物釋放達(dá)7天是不可能的，而當(dāng)濃度遠(yuǎn)大于2％(重量/體積)時(shí)，由于脫乙酰殼聚糖粘滯，其包覆層作用降低。
含有藥物的微顆粒的尺寸希望為約70μm。如果尺寸遠(yuǎn)大于70μm，很難將該制劑從容器注射至牙周囊腫處，而如果該尺寸遠(yuǎn)小于70μm，藥物在很短的時(shí)間內(nèi)就釋放完了。
本發(fā)明制劑所用的藥物包括鹽酸四環(huán)素，四環(huán)素堿類(tetracycline bases)，鹽酸二甲胺四環(huán)素，布洛芬或flubiprofen，特別希望使用的是鹽酸二甲胺四環(huán)素?；谧罱K配方的重量，上述藥物的含量優(yōu)選為2-10％(重量)。如果含量低于2％(重量)，不可能維持所釋放的藥物的濃度達(dá)到MIC，而如果含量高于10％(重量)，藥物可能產(chǎn)生毒性。
借助于下述實(shí)施例可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明，能夠理解，在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的改進(jìn)對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言無疑是顯而易見的。
實(shí)施例1使用一個(gè)液滴壓出噴嘴(adroplet extruser nozzle) (壓縮空氣經(jīng)該噴嘴通過)將含有藥物的2％(重量/體積)藻酸鈉溶液滴加至1.5％(重量/體積)氯化鈣水溶液中。滴加后混合物凝膠化5分鐘。隨后洗滌并過濾所得的凝膠化顆粒，然后將所收集的微顆粒用2％(重量/體積)的脫乙酰殼聚糖溶液包覆10分鐘。所說的藥物是鹽酸二甲胺四環(huán)素，，對(duì)應(yīng)于最終配方的重量，上述藥物的含量分別是2，5或10％(重量)。
按下述步驟進(jìn)行從所制備的微球體中釋放藥物的實(shí)驗(yàn)將置于籃中的50mg微球體加入50ml HEPES緩沖液中，所得的混合物在37±0.5℃以下15rpm振動(dòng)；按預(yù)定的時(shí)間間隔在7天內(nèi)收集樣本，采用UV分光光度計(jì)進(jìn)行定量分析。
結(jié)果示于圖1中。該圖顯示藥物含量分別為2％，5％或10％(重量/體積)時(shí)的釋放圖形。發(fā)現(xiàn)藥物釋放與藥物含量成比例地增大。初始釋放率隨著藥物含量的增大而增大，然后，藥物釋放以一個(gè)固定比率增大。
實(shí)施例2按實(shí)施例1的方法制備被包覆的微球體，但2％(重量/體積)的藻酸鈉溶液中不合有藥物。然后將被包覆的微球體浸潰在藥物的溶液中，并放置24小時(shí)，然后干燥以得到對(duì)應(yīng)于最終配方為2％、5％或10％(重量)的藥物含量。藥物釋放實(shí)驗(yàn)的結(jié)果示于圖2中。
實(shí)施例3將由實(shí)施例2制備的微球體分別浸潰在0.5％，1％或2％(重量/體積)的鹽酸二甲胺四環(huán)素中，以進(jìn)行溶脹負(fù)載。對(duì)應(yīng)于最終配方重量，基于濃度，藥物的含量分別為2，5或10％(重量)。溶脹負(fù)載的時(shí)間是24小時(shí)。然后，將包封有藥物的微顆粒用2％(重量/體積)的脫乙酰殼聚糖溶液包覆。藥物釋放實(shí)驗(yàn)的結(jié)果示于圖3中。
實(shí)施例4含有藥物的藻酸鈉溶液在合表面活性劑的有機(jī)溶液中懸浮分散。向所得的分散體中滴加氯化鈣溶液以形成凝膠微顆粒。所說的有機(jī)溶液是己烷和氯仿按3∶1混合的混合液，所說的表面活性劑是Span，一種脫水山梨(糖)醇單硬酯酸酯類表面活性劑。以分散介質(zhì)計(jì)，表面活性劑的濃度是0.4％(重量/體積)。收集所得的微顆粒，洗滌并過濾之。然后向其中加入2％(重量/體積)的脫乙酰殼聚糖溶液以形成包覆層。所說的藥物是鹽酸二甲胺四環(huán)素，其含量對(duì)應(yīng)于最終配方的重量分別為2，5或10％(重量)。藥物釋放實(shí)驗(yàn)的結(jié)果示于圖4中。
實(shí)施例5按實(shí)施例4制備不合藥物的藻酸鈉微顆粒，并將這些微顆粒浸漬在不同濃度的藥物溶液中使之溶膚負(fù)載。所說的藥物是鹽酸二甲胺四環(huán)素，且對(duì)應(yīng)于最終配方的重量，上述藥物的含量分別為2，5或10％(重量)。用于溶脹負(fù)載的時(shí)間為24小時(shí)。洗滌、過濾后，將包封有藥物的微顆粒用2％(重量/體積)的脫乙酰殼聚糖溶液包覆。藥物釋放實(shí)驗(yàn)的結(jié)果示于圖5中。
正如可以從為期7天的藥物釋放實(shí)驗(yàn)的結(jié)果中所看到的，常規(guī)產(chǎn)品Periocline在第一天表現(xiàn)出最大釋放率，此后釋放的增加極其微弱，而本發(fā)明的可生物降解的持續(xù)釋放制劑卻顯示從第一天到第七天這一階段逐步增大的釋放率(具圖6)。因此，本發(fā)明提供了一種可生物降解的持續(xù)釋放制劑，該制劑能夠在長時(shí)間內(nèi)在牙周囊腫中緩慢地釋放抗生素。
權(quán)利要求
1.一種用于治療牙周炎的外用的可生物降解的持續(xù)釋放制劑，其特征在于該制劑的芯部含有藻酸鈉和藥物，該芯部被脫乙酰殼聚糖包覆。
2.如權(quán)利要求1所述的可生物降解的持續(xù)釋放制劑，其特征在于對(duì)應(yīng)于最終制劑重量，所述藥物的含量是2-10％(重量)。
3.一種制備用于治療牙周炎的外用的可生物降解的持續(xù)釋放制劑的方法，其特征在于通過該制劑芯部的陰離子和所述脫乙酰殼聚糖的陽離子之間的離子反應(yīng)，所述的芯部被包覆了。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療牙周炎的可生物降解的持續(xù)釋放制劑，特別是含有聚糖的制劑。本發(fā)明制劑的芯部是由藥物和聚糖(即藻酸鈉)所組成的，并被帶正電的脫乙酰殼聚糖包覆。借助于脫乙酰殼聚糖組成的制劑包覆層，藥物緩慢釋放，且在藥物釋放后該載體在體內(nèi)被溶菌酶完全分解。
文檔編號(hào)A61K9/22GK1131042SQ9511823
公開日1996年9月18日 申請(qǐng)日期1995年11月1日 優(yōu)先權(quán)日1994年11月1日
發(fā)明者鄭鐘平, 李承晉 申請(qǐng)人:東國制藥株式會(huì)社