專利名稱：新的哌啶化合物、其制備方法和含有它們的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的哌啶化合物，其制備方法和含有它們的藥用組合物，它們對神經(jīng)激肽受體具有選擇性的及很強(qiáng)的拮抗性。
神經(jīng)激肽形成一族在C—末端部分具有類似構(gòu)Phe—X—Gly—Leu—Met的神經(jīng)肽。這些神經(jīng)肽、物質(zhì)P(SP)、神經(jīng)激肽A(NKA)和神經(jīng)激肽B(NKB)可誘發(fā)平滑肌纖維的快速收縮，與由緩激肽產(chǎn)生的緩慢收縮相反。廣泛分布于人體，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和末梢神經(jīng)系統(tǒng)中，其內(nèi)生激動作用通過分別對NK1、NK2和NK3、及SP、NKA和NKB具有優(yōu)先親和性的特定受體而盡量發(fā)揮。它們包含在許多生理或病理生理過程中，如痛覺、血管通透性、平滑肌纖維收縮、分泌過多和免疫應(yīng)答的調(diào)整(Otsuka M.etal.，Physi-ol.Rev.，73，229—308，1993)。
本發(fā)明化合物對神經(jīng)激肽受體和更特定地NK1受體的拮抗性使它們可被用于特別是治療疼痛，各種起因的發(fā)炎過程、胃腸失調(diào)、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、泌尿失調(diào)、偏頭痛和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
先有技術(shù)中最相近的化合物更特定地在EP—396,282,US4,791,121或US4,l791,120中描述。
本發(fā)明更特定地涉及式(I)化合物 其中R1代表直鏈或支鏈(C1—C6)烷基、苯基、萘基、吡啶基或噻吩基，各個(gè)苯基、萘基、吡啶基或噻吩基任意地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或羥基、直鏈或支鏈(C1—C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1一C6)烷基、三鹵甲基或1—羥基—2，2，2—三氟乙基取代，R2代表氫原子、直鏈或支鏈(C1—C6)烷基(末取代或被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1—C6)烷氧基或苯基、氨基或鄰苯二甲酰亞氨基取代)、苯基(未取代或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或直鏈或支鏈(C1—C6)烷基、直鏈或支鏈(C1—C6)烷氧基、羥基、或三鹵甲基取代)、環(huán)(C3—C7)烷基、哌啶子基或氨基(未取代或被一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈(C1—C6)烷基取代)，X代表CO或SO2基，R3代表氫原子或直鏈或支鏈(C1—C6)烷基，R4代表直鏈或支鏈(C1—C6)烷基、或苯基(未取代或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或直鏈或支鏈(C1—C6)烷基、直鏈或支鏈(C1—C6)烷氧基、羥基、或三鹵甲基取代)、或三鹵甲基，或R3和R4與帶有它們的碳原子—起形成環(huán)(C3—C7)烯基，A與其所聯(lián)碳原子一起代表苯基、萘基、或吡啶基環(huán)，各個(gè)苯基、萘基、吡啶基任意地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或直鏈或支鏈(C1—C6)烷基、直鏈或支鏈(C1—C6)烷氧基、羥基、氨基、硝基或三鹵甲基取代，
以及其異構(gòu)體、哌啶的相應(yīng)四級銨鹽和其與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽。
應(yīng)該提到，對于藥學(xué)上可接受的酸，不只限于以下各酸氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、三聚氰酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸和樟腦酸，等等。
哌啶的四級銨鹽可以例如用碘代甲烷生產(chǎn)。
本發(fā)明也適用式(I)化合物的制備方法，它包括用下述原料或者式(II)的胺R1—NH2(II)其中R1具有與式(I)中相同的意義，將其與式(III)的哌啶酮反應(yīng) 給出式(IV)化合物， 其中R1具有與式(I)中相同的意義，將其在金屬氫化物存在下還原給出式(V)化合物
其中R1具有與式(I)中相同的意義，將其與酸酐，酰氯或光氣反應(yīng)(接著與仲胺反應(yīng))，給出式(VI)化合物 其中R1，R2和X具有(I)中相同的意義，將其通過催化氫化，氫轉(zhuǎn)移(在甲酸銨存在下)去芐基化或通過去烷基化(在氯甲酸氯乙基酯存在下)，給出式(VII)化合物 其中R1，R2和X具有與式(I)中相同的意義，將其與式(VII)化合物反應(yīng) 其中A，R3，R4具有與式(I)中相同的意義，給出式(I)化合物，或者式(IX)的哌啶 其中R1，R2和X具有與式(I)中相同的意義，
將其與環(huán)氧乙烷反應(yīng)給出式(X)化合物 其中R1，R2和X具有與式(I)中相同的意義，將其與氯化亞砜反應(yīng)給出式(XI)化合物 其中R1，R2和X具有與式(I)中相同的意義，將其與式(XII)化合物反應(yīng) 其中A，R3，R4具有與式(I)中相同的意義，給出式(I)化合物，式(I)化合物如果合適，可用常規(guī)純化技術(shù)純化，如果合適可用常規(guī)分離技術(shù)分離成異構(gòu)體，如果需要，轉(zhuǎn)化為與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽或哌啶的四級銨鹽。
本發(fā)明的化合物具有非常有利的藥學(xué)性質(zhì)。它們是神經(jīng)激肽受體的特殊配體，該受體特別具有對NK1受體特別強(qiáng)烈的拮抗性。NK1受體將更特定地被包含于調(diào)節(jié)疼痛傳送、由血管通透性增加引起的水腫、在支氣管和胃腸系統(tǒng)內(nèi)的分泌現(xiàn)象、多涎、呼吸和血管強(qiáng)直的控制及參與發(fā)炎過程的細(xì)胞的活化。
本發(fā)明的另一主題是藥用組合物，含有作為活性要素的，至少一種式(I)化合物，單獨(dú)地或與一種或多種無毒性惰性賦形劑或載體結(jié)合。
可以更具體地指出，對于本發(fā)明的藥用組合物，適于口服，非腸道或鼻道給藥，包括簡單的或糖衣片劑、口含片、膠囊、錠劑、栓劑、乳劑、軟膏、皮膚凝膠，等等。
有效劑量根據(jù)患者的年齡和體重，病痛的性質(zhì)和嚴(yán)重性和給藥途徑而變化。后者可以是口服、鼻道，直腸或非腸胃的。單位劑量通常在0.1到100mg的范圍內(nèi)，每24小時(shí)治療給藥1到3次。
下面的實(shí)施例舉例說明本發(fā)明而不在任何意義上限制它。
所用原料是已知的產(chǎn)品或根據(jù)已知方法制備的產(chǎn)品。
在制備A至M中描述的化合物是合成中間體，它可用于式(I)化合物的制備。
在實(shí)施例中描述的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)用常規(guī)的光譜技術(shù)(質(zhì)子和碳—13核磁共振，質(zhì)譜，等等)測定。
制備例A1—(2—氯乙基)—3—異丙烯基—2(3H)—苯并咪唑酮將200mmo1 1—溴—2—氯乙烷和55mmol碳酸鉀加到50mmol1—異丙烯基—2(3H)—苯并咪唑酮的150ml二四基甲酰胺溶液中。整個(gè)混合物保持?jǐn)嚢?8小時(shí)。將其倒入冰冷的水中并用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水洗、干燥并蒸發(fā)。剩余物然后溶于乙醚中，乙醚相用2N氫氧化鉀洗，再用水洗，干燥并蒸發(fā)得到期望的產(chǎn)物。
制備例B3—異丙烯基—2(3H)—苯并咪唑酮將1ml47％氫氧化鉀溶液，再鈄530mmol乙酰乙酸甲酯在20ml二甲苯中的溶液加到500mmol2—氨基苯胺在150ml二甲苯中的溶液中，加熱到120℃。整個(gè)混合物被加熱，而形成的水/甲醇混合物通過Dean和stark裝置除去。然后將整個(gè)混合物回流3小時(shí)。冷卻到40℃后，加入83ml47％氫氧化鉀和55ml水。堿性水相用乙酸中和。所需產(chǎn)物然后結(jié)晶化；將其濾出，水洗并干燥。
熔點(diǎn)120℃制備例C3—(1—環(huán)戊烯基)—2—(3H)—苯并咪唑酮將100mmol2—氨基苯胺和135mmol2—乙氧羰基環(huán)戊酮在50ml二甲苯中回流5小時(shí)，形成的水和乙醇通過Dean和Stark裝置除去。冷卻后，所需產(chǎn)物結(jié)晶化并將其濾出，用二甲苯洗再用乙烷洗，然后干燥。
熔點(diǎn)158—160℃制備例D3—異丙烯基—2(3H)—萘并[2，3—d]咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)制備例C所述的方法，由2，3—二氨基萘和乙酰乙酸乙酯得到。
熔點(diǎn)200—203℃
制備例E3—異丙烯基—5，6—二氯—2(3H)—苯并咪唑酮將0.3ml47％氫氧化鉀和160mmol乙酰乙酸甲酯加入20ml二甲苯中，然后將其加入150mmol2—氨基—4，5—二氯苯胺的50ml二甲苯溶液中，在120℃攪拌。整個(gè)混合物回流4小時(shí)，形成的水/甲醇混合物通過Dean和Stark裝置除去。加入26ml47％氫氧化鉀和17ml水后，水相用二甲苯洗然后用乙酸中和。所需產(chǎn)物結(jié)晶化并被濾出、洗滌并干燥。
熔點(diǎn)190—195℃制備例F3—異丙烯基—7—甲基—2(3H)—苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)制備例C中所述的方法，由2—氨基—3—甲基苯胺和乙酰乙酸乙酯得到。
熔點(diǎn)195℃制備例G3—異丙烯基—4—硝基—2(3H)—苯并咪唑酮將0.3ml47％氫氧化鉀，然后將115mmol乙酰乙酸甲酯加到100mmol2—氨基—3—硝基苯胺的50ml二甲苯溶液中，加熱至120℃。將整個(gè)混合物回流4小時(shí)，形成的水/甲醇混合物通過Dean和Stark裝置除去。然后加入18ml47％氫氧化鉀和200ml水。水相用二甲苯洗滌，用12N鹽酸調(diào)到pH＝6，然后用乙酸乙酯萃取，所需產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物作洗脫劑。
制備例H1—(2—氯乙基)—3—異丙烯基—2—氧代—3H—咪唑并[5，4—b]吡啶階段A3—異丙烯基—2—氧代—3H—咪唑并[5，4—b]吡啶所需產(chǎn)物根據(jù)制備例C中所述的方法，由2，3—二氨基吡啶和乙酰乙酸乙酯，在用硅膠柱色譜(用二氯甲烷/乙醇(98/2)混合物作洗脫劑)分離兩種位置異構(gòu)體后得到。
階段B1—(2—氯乙基)—3—異丙烯基—2—氧代—3H—咪唑并[5，4—b]吡啶所需產(chǎn)物根據(jù)制備例A所述的方法得到。最終用乙酸乙酯萃取。
制備例I1—(2—氯乙基)—3—(1—苯乙烯基)2(3H)—苯并咪唑酮階段A3—(1—苯乙烯基)—2(3H)—苯并咪唑酮將100mmol2—氨基苯胺和100mmol苯甲酰乙酸乙酯在200℃加熱5分鐘。然后在上面的混合物中加入100ml二甲苯，水/乙醇混合物用Dean和Stark裝置回收。冷卻后，所需產(chǎn)物結(jié)晶；將其濾出，用環(huán)己烷洗并干燥。
熔點(diǎn)168—170℃階段B1—(2—氯乙基)—3—(1—苯乙烯基)—2(3H)—苯并咪唑酮將100mmol碳酸鉀和200mmol 1—溴—2—氯乙烷加到50mmol前階段所述的化合物的150ml二甲基甲酰胺溶液中。將混合物在90℃加熱24小時(shí)。濃縮后，剩余物轉(zhuǎn)移到水中并用乙酸乙酯提取。有機(jī)相用2N氫氧化鉀洗再用水洗，干燥并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜純化(以二氯甲烷/乙醇(99/1)混合物作為洗脫劑)，之后得到所需產(chǎn)物。
制備例J1—(2—氯乙基)—3—[1—(三氟甲基)乙烯基]—2(3H)—苯并咪唑酮階段A3—[1—(三氟甲基)乙烯基]—2(3H)—苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)制備例C中所述的方法，由2—氨基苯胺和三氟乙酰乙酸乙酯得到。
熔點(diǎn)138—140℃階段B1—(2—氯乙基)—3—[1—(三氟甲基)乙烯基]—2(3H)—苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)制備例A中所述的方法得到。最終的萃取用乙酸乙酯進(jìn)行。
熔點(diǎn)158—160℃制備例K1—(2—氯乙基)—3—(仲丁基—1—烯基)—2(3H)—苯并咪唑酮階段A3—(仲丁基—1—烯基)—2(3H)—苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)制備例B中所述的方法，由2—氨基苯胺和丙酰乙酸甲酯得到。
階段B1—(2—氯乙基)—3—(仲丁基—1—烯基)—2(3H)—苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)制備例A中所述方法得到。
制備例L1—(2—氯乙基)—3—異丙烯基—2—氧代—3H—咪唑酮[4，5—b]吡啶所需產(chǎn)物根據(jù)制備例H中所述的方法，分離階段A的兩個(gè)位置異構(gòu)體之后得到。
制備例M1—(2—氯乙基)—3—(仲丁基—2—烯基)—2(3H)—苯并咪唑酮階段A3—(仲丁基—2—烯基)—2(3H)—苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)制備例B中所述的方法，由2—氨基苯胺和2—甲基乙酰乙酸乙酯得到。
熔點(diǎn)95—97℃階段B1—(2—氯乙基)—3—(仲丁基—2—烯基)—2(3H)—苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)制備例A中所述的方法得到。
制備例N3—異丙烯基—5—三氟甲基—2(3H)—苯并咪唑酮和3—異丙烯基—6—三氟甲基—2(3H)—苯并咪唑酮根據(jù)制備例B中所述的方法，由2—氨基—4—三氟甲基苯胺和乙酰乙酸甲酯得到位置異構(gòu)體的混合物。
實(shí)施例11—{2—[4—(N—丙?；?3，4—二氯苯基)氨基)哌啶子基]乙基}—3—異丙烯基—2(3H)—苯并咪唑酮階段A1—芐基—4—[(3，4—二氯苯基)氨基]哌啶將190mmol1—芐基—4—哌啶酮，240mmol3，4—二氯苯胺，0.02gPTSA和200ml甲苯置于配有回流冷凝管和Dean和Stark裝置的圓底燒瓶中。整個(gè)混合物回流24小時(shí)。溶劑蒸發(fā)后，將殘余物溶于500ml甲醇中，逐漸加入450mmol硼氫化鈉。整個(gè)混合物保持?jǐn)嚢鑳商?。所需產(chǎn)物在濃縮過濾形成的沉淀之后而得到。
階段B1—芐基—4—[N—丙酰基—(3，4—二氯苯基)氨基]哌啶將12mmol由前階段得到的化合物和32mmol丙酸酐置于60ml無水二甲苯中。整個(gè)混合物回流20小時(shí)。冷卻后，溶液用氨水(0.5N)處理。有機(jī)相然后用水洗至中性，干燥并蒸發(fā)得到所需產(chǎn)物。
階段C4—[N—丙?；?3，4—二氯苯基)氨基]哌啶將4.2mmol由前階段得到的化合物加入至25ml二氯甲烷中，在4.6mmol氯甲酸氯代乙酯存在下，根據(jù)J.O.C.，49，2081—2082，1984中所述的方法進(jìn)行脫芐基。
階段D1—{2—[4—(N—丙酰基—(3，4—二氯苯基)氨基)哌啶子基]乙基}—3—異丙烯基—2(3H)—苯并咪唑酮將4mmol前階段得到的化合物和4mmol制備例A中所述的化合物放入存在4.4mmol碳酸鉀的30ml二甲基甲酰胺中。整個(gè)混合物在100℃攪拌18小時(shí)。冷卻和過濾后，蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷/水混合物中。有機(jī)相洗至中性，干燥并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜純化，以二氯甲烷/乙醇(95/5)混合物作為洗脫劑，之后得到所需產(chǎn)物。
熔點(diǎn)156℃元素微量分析C％H％ N％S％計(jì)算62.28 6.0311.1714.14實(shí)測61.79 6.0810.8513.83實(shí)施例21—{2—[4—(N—丙?；桨坊?哌啶子基]乙基}—3—異丙烯基—2(3H)—苯并咪唑酮階段A1—(2—羥乙基)—4—(N—丙酰基苯胺基)哌啶將含有100mmol環(huán)氧乙烷的甲苯溶液冷至15℃，慢慢加到冷到15℃的，100mmol 4—(N—丙?；桨坊?哌啶的100ml無水甲醇溶液中?；厣绞覝睾螅羧ス卜形?，蒸發(fā)至干后得到所需產(chǎn)物。
階段B1—(2—氯乙基)—4—(N—丙酰基苯胺基)哌啶將125mmol氯化亞砜的30ml甲苯溶液加到100mmol前階段得到的化合物的200ml甲苯溶液中。整個(gè)混合物回流2小時(shí)。冷卻后，濾出形成的沉淀，用甲苯洗然后用乙醚洗，干燥得到所需產(chǎn)物。
階段C1—{2—[4—(N—丙?；桨坊?哌啶子基]乙基}—3—異丙烯基—2(3H)—苯并咪唑酮將7mmol由前階段得到的產(chǎn)物、7mmol制備例B中所述的化合物和2.1g碳酸鉀加入至60ml二甲基甲酰胺中，在85℃加熱20小時(shí)。冷卻并蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶于乙酸乙酯中并用水洗。蒸發(fā)有機(jī)相后，將殘余物通過硅膠柱色譜純化(以二氯甲烷/乙酸乙酯(50/50)混合物作為洗脫劑)后得到所需產(chǎn)物。
熔點(diǎn)136℃元素微量分析C％H％N％計(jì)算72.19 7.46 12.95實(shí)測72.12 7.80 12.78實(shí)施例31—{2—[4—(N—丁?；桨坊?哌啶子基]乙基}—3—異丙烯基—2(3H)—苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例2中所述的方法得到，4—(N—丙?；桨坊?哌啶在階段A被4—(N—丁?；桨坊?哌啶代替。
元素微量分析C％ H％ N％計(jì)算72.627.6712.55實(shí)測72.647.6912.31實(shí)施例41—{2—[4—(N—丙?；桨坊?哌啶子基]乙基}—3—環(huán)戊烯基—2(3H)—苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例2中所述的方法得到，制備例C中所述的產(chǎn)物被用于階段C。
元素微量分析
C％ H％N％計(jì)算73.33 7.47 12.22實(shí)測72.86 7.44 11.98實(shí)施例51—{2—[4—(N—丙?；桨坊?哌啶子基]乙基}—3—異丙烯基—2(3H)—萘并[2，3—d]咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例2所述的方法得到，制備例D中所述的產(chǎn)物被用于階段C。
熔點(diǎn)、173—175℃元素微量分析C％ H％N％計(jì)算74.66 7.10 11.61實(shí)測74.93 7.04 11.41實(shí)施例61—{2—[4—(N—丙?；桨坊?哌啶子基]乙基}—3—異丙烯基—5，6—二氯—2(3H)—苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例2所述的方法得到，制備例E中所述的產(chǎn)物被用于階段C。
元素微量分析C％ H％N％ Cl％計(jì)算62.28 6.03 11.17 14.14實(shí)測61.95 5.97 10.66 14.49實(shí)施例71—{2—[4—(N—丙?；桨坊?哌啶子基]乙基}—3—異丙烯基—7—甲基—2(3H)—苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例2所述的方法得到，制備例F中所述的產(chǎn)物可被用于階段C。
元素微量分析
C％ H％N％計(jì)算72.62 7.67 12.55實(shí)測71.85 7.79 12.43實(shí)施例81—{2—[4—(N—丙酰基苯胺基)哌啶子基]乙基}—3—異丙烯基—4—硝基—2(3H)—苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例2中所述的方法得到，制備例G中所述的產(chǎn)物被用于階段C。
質(zhì)譜FAB－[M＋H]+m/z＝478實(shí)施例91—{2—[4—(N—丙酰基—(3—甲氧苯基)氨基)哌啶子基]乙基}—3—異丙烯基—2(3H)—苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例1所述的方法得到，3—甲氧基苯胺被用于階段A。
元素微量分析C％ H％N％計(jì)算70.10 7.41 12.11實(shí)測70.17 7.44 12.04實(shí)施例101-{2-〔4-(N-丙酰基-(4-甲苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-異丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例1所述的方法得到，4-甲基苯胺被用于階段A。
熔點(diǎn)110℃元素微量分析C％ H％N％計(jì)算72.62 7.67 12.55
實(shí)測72.627.7012.28實(shí)施例111-{2-〔4-(N-丙酰基-(4-氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-異丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例1所述的方法得到，4-氯苯胺被用于階段A。
熔點(diǎn)128℃元素微量分析C％H％N％Cl％計(jì)算66.876.69 12.007.59實(shí)測66.726.72 11.817.96實(shí)施例121-{2-〔4-(N-丙酰基-(3-氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-異丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例1所述的方法得到，3-氯苯胺被用于階段A。
熔點(diǎn)128℃元素微量分析C％ H％N％ Cl％計(jì)算66.87 6.69 12.00 7.59實(shí)測66.59 6.65 11.66 7.68實(shí)施例131-{2-〔4-(N-丙?；?(2-萘基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-異丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例1所述的方法得到，2-萘胺被用于階段A。
熔點(diǎn)118-120℃
元素微量分析C％ H％N％計(jì)算74.66 7.10 11.61實(shí)測74.13 6.94 11.50實(shí)施例141-{2-〔4-(N-丙?；?(4-氟苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-異丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例1所述的方法得到，4-氟苯胺被用于階段A。
元素微量分析C％ H％N％計(jì)算69.31 6.94 12.43實(shí)測69.51 6.86 12.13實(shí)施例151-{2-〔4-(N-丙?；?(4-(1-羥基-2，2，2-三氟乙基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-異丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例1所述的方法得到，4-(1-羥基-2，2，2-三氟乙基)苯胺被用于階段A。
元素微量分析C％ H％N％計(jì)算63.38 6.27 10.56實(shí)測63.39 6.25 10.31實(shí)施例161-{2-〔4-(N-丙?；?(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-異丙烯基-2-氧代-3H-咪唑并〔5，4-b〕吡啶所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例1所述的方法得到，制備例H所述的產(chǎn)物被用于階段D。
質(zhì)譜化學(xué)離子化/NH3〔M＋H]+m/z＝503實(shí)施例171-{2-〔4-(N-丙?；?(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-1-(1-環(huán)戊烯基)-2(3H)-苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例2所述的方法得到，4-(N-丙?；?(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶被用于階段A且制備例C所述的產(chǎn)物被用于階段C。
熔點(diǎn)155-157℃元素微量分析C％ H％N％ Cl％計(jì)算63.76 6.11 10.62 13.36實(shí)測63.29 6.02 10.17 13.44實(shí)施例181-{2-〔4-(N-丙?；?(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-異丙烯基-2(3H)-萘并[2，3-d]咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例2所述的方法得到，4-〔N-丙?；?(3，4-二氯苯基)氨基〕哌啶被用于階段A且制備例D所述的產(chǎn)物被用于階段C。
熔點(diǎn)185-190℃元素微量分析C％ H％N％ Cl％計(jì)算65.33 5.85 10.16 12.86實(shí)測64.7 25.899.96 13.62實(shí)施例191-{2-〔4-(N-(哌啶子基羰基)苯胺基)哌啶子基〕乙基}-3-異丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮階段A1-芐基-4-〔N-(哌啶子基羰基)苯胺基〕哌啶將60mmol1-芐基-4-苯胺基哌啶在50ml甲苯中的溶液慢慢加到200mmol20％光氣溶液中，冷卻至10℃。整個(gè)混合物攪拌30分鐘然后在80℃加熱2小時(shí)。濾出形成的沉淀并用甲苯洗然后用異丙醚洗。將上面得到的52mmol沉淀加到58mmol哌啶的150ml甲苯溶液中，混合物被加熱至80℃。冷卻后，將整個(gè)混合物倒入200ml水中。有機(jī)相用水洗，然后干燥并蒸發(fā)給出所需產(chǎn)物，產(chǎn)物結(jié)晶化。
熔點(diǎn)118-119℃階段B4-〔N-(哌啶子基羰基)苯胺基〕哌啶將100mmol甲酸銨和1.8g Pd/C加到50mmol上階段所得化合物的200ml甲醇溶液中?；旌衔锘亓?小時(shí)。濾去催化劑，將濾液蒸發(fā)。殘余物轉(zhuǎn)入150ml1N鹽酸中。酸性水相用乙醚洗滌然后用氫氧化鈉堿化。用乙醚提取后，用飽和氯化鈉洗滌乙醚相，過濾并蒸發(fā)，得到白色固體形式的所需產(chǎn)物。
熔點(diǎn)125℃階段C1-{2-〔4-(N-(哌啶子基羰基)苯氨基)哌啶子基〕乙基}-3-異丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例1階段D所述的方法由上階段所述化合物得到。
元素微量分析C％ H％N％計(jì)算71.43 7.65 14.36
實(shí)測70.917.7813.64實(shí)施例201-{2-〔4-(N-甲氧乙?；?(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-異丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮階段A此階段與實(shí)施例1中階段A相同。
階段B1-芐基-4-〔N-甲氧乙酰基-(3，4-二氯苯基)氨基〕哌啶將120mmol甲氧基乙酰氯加到12mmol上階段所得的1-芐基-4-〔(3，4-二氯苯基)氨基〕哌啶的50ml無水四氫呋喃THF溶液中?；旌衔锘亓?小時(shí)。冷卻后，過濾沉淀，用THF洗并干燥得到所需產(chǎn)物。
階段C4-〔N-甲氧乙?；?(3，4-二氯苯基)氨基〕哌啶所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例1階段C所述的方法得到。
階段D1-{2-〔4-(N-甲氧乙酰基-(3，4-二氯苯基)氨基〕哌啶子基〕乙基}-3-異丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例1階段D所述的方法得到。
元素微量分析C％ H％ N％Cl％計(jì)算60.35 5.84 10.83 13.70實(shí)測61.00 6.13 9.99 13.98實(shí)施例211-{2-〔4-(N-(丙酰基苯胺基)哌啶子基〕乙基}-3-(1—苯乙烯基)-2(3H)-苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例1所述的方法得到，苯胺被用于階段A而制備例1所述的產(chǎn)物被用于階段D。
元素微量分析C％H％N％計(jì)算75.28 6.93 11.33實(shí)測74.45 6.82 10.91實(shí)施例221-{2-〔4-(N-丙?；?(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-(1-(三氟甲基)乙烯基〕-2(3H)-苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例1所述的方法得到，制備例J所述的產(chǎn)物被用于階段D。
質(zhì)譜化學(xué)離子化(NH3)[M＋H]+m/z＝555實(shí)施例231-{2-〔4-(N-丙?；?(3-氯-4-甲基苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-異丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例1所述的方法得到，3-氯-4-甲基苯胺被用于階段A。
熔點(diǎn)138-140℃元素微量分析C％ H％N％ Cl％計(jì)算67.42 6.91 11.65 7.37實(shí)測67.67 6.88 11.41 7.56實(shí)施例241-{2-〔4-(N-丙?；?(3，4-二甲基苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-異丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例1所述的方法得到，3，4-二甲基苯胺被用于階段A而階段C的催化氫化在Pd/C作催化劑存在下進(jìn)行。
熔點(diǎn)138℃
元素微量分析C％ H％N％計(jì)算73.01 7.88 12.16實(shí)測73.25 7.81 11.95實(shí)施例251-{2-〔4-(N-丙?；?(3，4-二氟苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-異丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例1所述的方法得到，3，4-二氟苯胺被用于階段A。
熔點(diǎn)166℃元素微量分析C％ H％N％計(jì)算66.65 6.45 11.96實(shí)測66.18 6.42 11.66實(shí)施例261-{2-〔4-(N-丙?；?(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-(仲J基-1-烯基)-2(3H)-苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例1所述的方法得到，制備例K中所述的產(chǎn)物被用于階段D。
熔點(diǎn)131℃元素微量分析C％ H％N％ Cl％計(jì)算62.91 6.26 10.87 13.76實(shí)測62.19 6.27 10.35 13.62實(shí)施例271-{2-〔4-(N-乙?；?(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-異丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例1所述的方法得到，乙酐被用于階段B。
熔點(diǎn)174℃元素微量分析C％ H％N％ Cl％計(jì)算61.60 5.79 11.49 14.55實(shí)測61.73 5.88 11.16 14.23實(shí)施例281-{2-〔4-(N-丙?；?(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-異丙烯基-2-氧代-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶所需產(chǎn)物由實(shí)施例1所述的方法得到，制備例L所述的產(chǎn)物被用于階段D。
元素微量分析C％ H％N％ Cl％計(jì)算59.76 5.82 13.94 14.11實(shí)測59.19 5.85 13.28 13.85實(shí)施例291-{2-〔4-(N-丙?；?(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-(仲丁基-2-烯基)-2(3H)-苯并咪唑酮所需產(chǎn)物由實(shí)施例1所述的方法得到，制備例M所述的產(chǎn)物被用于階段D。
質(zhì)譜化學(xué)離子化(NH3)[M＋H]+m/z＝516實(shí)施例301-{2-〔4-(N-丙?；?(3，4-二甲氧苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-異丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需產(chǎn)物由實(shí)施例1所述的方法得到，3，4-二甲氧苯胺被用于階段A。
熔點(diǎn)145℃
元素微量分析C％ H％N％計(jì)算68.11 7.11 10.97實(shí)測68.27 7.37 11.37實(shí)施例311-{2-〔4-(N-丙酰基-(吡啶-4-基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-異丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需產(chǎn)物由實(shí)施例1所述的方法得到，4-氨基吡啶被用于階段A。
溶點(diǎn)106℃元素微量分析C％ H％N％計(jì)算69.26 7.21 16.15實(shí)測69.33 7.26 16.00實(shí)施例321-{2-〔4-(N-丙?；?(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-異丙烯基-7-三氟甲基-2(3H)-苯并咪唑酮元素微量分析C％ H％N％Cl％計(jì)算56.95 5.13 9.84 12.45實(shí)測57.03 5.21 9.59 12.71實(shí)施例331-{2-〔4-(N-丙?；?(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-異丙烯基-5-三氟甲基-2(3H)-苯并咪唑酮實(shí)施例341-{2-〔4-(N-丙?；?(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-異丙烯基-6-三氟甲基-2(3H)-苯并咪唑酮化合物的混合物根據(jù)實(shí)施例2中所述的方法得到，制備例N中所述的產(chǎn)物被用于階段C。
然后通過硅膠柱色譜分離兩種化合物，以二氯甲烷/乙醇(98/2)混合物作為洗脫劑。
三氟甲基的位置用質(zhì)子NMR測定。
實(shí)施例33在苯環(huán)上存在一個(gè)單峰處于7.25ppm。
實(shí)施例34在苯環(huán)上存在一個(gè)單峰處于7.25ppm。
實(shí)施例351-甲基-1-〔2-(3-異丙烯基-2-氧代-3H-苯并咪唑-1-基)乙基〕-4-〔N-丙酰基-(3，4-二氯苯基)氨基〕哌啶鎓碘化物將424mmol實(shí)施例1所述的化合物和500mmol碘代甲烷在25ml丙酮中攪拌5天。過濾沉淀，溶于水并凍干得所需產(chǎn)物。
質(zhì)譜FAB[M－I]+m/z＝515實(shí)施例361-甲基-1-[2-(3-異丙烯基-2-氧代-3H-苯并咪唑-1-基)乙基]-4-(N-丙?；?苯胺基)哌啶鎓碘化物所需產(chǎn)物由實(shí)施例35所述的方法由實(shí)施例2所述的化合物得到。
元素微量分析C％ H％N％I％計(jì)算56.45 6.14 9.75 22.09實(shí)測56.10 6.14 9.56 22.16實(shí)施例371-{2-〔4-(N-鄰苯二甲酰亞氨基乙?；?(3-氯-4-甲苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-異丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例1所述的方法得到，使用相應(yīng)的起始原料。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％計(jì)算66.71 5.6011.44 5.79實(shí)測66.62 5.9610.70 5.39實(shí)施例381-{2-〔4-(N-丙?；?(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-(1-苯乙烯基)-2(3H)-苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例1所述的方法得到，3，4-二氯苯胺被用于階段A而制備I所述的產(chǎn)物被用于階段D。
元素微量分析C％ H％N％Cl％計(jì)算66.07 5.72 9.94 12.58實(shí)測65.30 5.62 9.34 12.34實(shí)施例391-{2-〔4-(N-甲氧乙?；?(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-(1-環(huán)戊烯基)-2(3H)-苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例2所述的方法得到，制備例C所述的產(chǎn)物被用于階段C。
熔點(diǎn)144-145℃元素微量分析C％ H％N％ Cl％計(jì)算61.88 5.93 10.31 13.05實(shí)測62.08 6.09 9.95 12.99實(shí)施例401-{2-〔4-(N-哌啶子基羰基-(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-異丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例1所述的方法得到，使用相應(yīng)的起始原料。
元素微量分析C％ H％N％計(jì)算62.59 6.34 12.58實(shí)測62.65 6.60 11.87實(shí)施例411-{2-〔4-(N-苯甲酰基-N-甲氨基)哌啶子基〕乙基}-3-異丙烯基)-2(3H)-苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例1所述的方法得到，使用相應(yīng)的起始原料。
熔點(diǎn)120-122℃元素微量分析C％H％ N％計(jì)算71.717.2213.30實(shí)測70.927.2613.08實(shí)施例421-{2-〔4-(N-苯甲?；?(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-異丙烯基)-2(3H)-苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例1所述的方法得到，使用相應(yīng)的起始原料。
熔點(diǎn)158℃元素微量分析C％H％ N％ Cl％計(jì)算65.575.5010.20 12.90實(shí)測65.155.559.8213.37
實(shí)施例431-{2-〔4-(N-丙酰基-(2，5-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-異丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例1所述的方法得到，使用相應(yīng)的起始原料。
熔點(diǎn)148℃元素微量分析C％H％ N％Cl％計(jì)算62.286.0311.1714.14實(shí)測62.066.0510.9514.28實(shí)施例441-{2-〔4-(N-丙?；?(3-氯-4-甲氧苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-異丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例1所述的方法得到，使用相應(yīng)的起始原料。
熔點(diǎn)150-152℃元素微量分析C％H％ N％Cl％計(jì)算65.256.6911.277.13實(shí)測65.677.0511.137.14實(shí)施例451-{2-〔4-(N-丙?；?(3-氯-4-氟苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-異丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例1所述的方法得到，使用相應(yīng)的起始原料。
熔點(diǎn)130-132℃元素微量分析
C％H％ N％Cl％計(jì)算64.396.2311.557.31實(shí)測64.246.2611.457.34實(shí)施例461-{2-〔4-(N-丙?；?(2，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-異丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例1所述的方法得到，使用相應(yīng)的起始原料。
元素微量分析C％H％ N％Cl％計(jì)算62.286.0311.4714.14實(shí)測61.596.1210.8814.69實(shí)施例471-{2-〔4-(N-丙酰基-(3，5-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-異丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例1所述的方法得到，使用相應(yīng)的起始原料。
熔點(diǎn)170℃元素微量分析C％ H％N％ Cl％計(jì)算62.28 6.03 11.17 14.14實(shí)測61.83 5.99 11.02 14.41實(shí)施例481-{2-〔4-(N-鄰苯二甲酰亞氨基乙酰基-(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-異丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需產(chǎn)物根據(jù)實(shí)施例1所述的方法得到，使用相應(yīng)的起始原料。
實(shí)施例491-{2-〔4-(N-氨基乙?；?(3，4-二氯苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-異丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需產(chǎn)物通過實(shí)施例48中所述的化合物與肼反應(yīng)得到。
熔點(diǎn)162℃質(zhì)譜FAB[M＋H]+m/z＝502實(shí)施例501-{2-〔4-(N-氨基乙?；?(3-氯-4-甲苯基)氨基)哌啶子基〕乙基}-3-異丙烯基-2(3H)-苯并咪唑酮所需產(chǎn)物通過實(shí)施例37中所述的化合物與肼反應(yīng)得到。
熔點(diǎn)134℃元素微量分析C％ H％N％Cl％計(jì)算64.79 6.69 14.53 7.35實(shí)測63.67 6.62 14.05 7.56本發(fā)明化合物的藥理研究實(shí)施例51與人體NK1和NK2受體的親和性。
對人體NK1和NK2受體的親和性在特別表示NK1受體的人體IM-9成淋巴細(xì)胞，如D.G.Payan等人(J.Biol.Chem.，1986，261，14321-14329)所述，利用NK2受體轉(zhuǎn)變感染的CHO-K1細(xì)胞上根據(jù)“Cellphect transfection”藥盒(Pharmacia)研究。
本發(fā)明的化合物顯示出對NK1受體優(yōu)良的特殊親和性。事實(shí)上，本發(fā)明化合物的Ki值在0.7至11nm之間，而對NK2受體觀察到的是最低的mole順序(order)。
實(shí)施例52在分離出的平滑肌上試驗(yàn)為了評價(jià)本發(fā)明化合物作為神經(jīng)激肽拮抗劑的功能活性，三種分離出的平滑肌制備物被使用兔子腔靜脈(RVC)，無內(nèi)皮的兔子肺動脈(RPA)和大鼠門靜脈(RPV)，其收縮應(yīng)答分別由NK1、NK2和NK3受體傳遞，如D.Jukic等人(Life Sci.，1991，49，1463—1469)所示。本發(fā)明化合物的拮抗能力以pA2形式表示，如O.Arun-lakshana和H.O.Schild(Brit.J.Pharmacol.，1959，14，48—58)定義的。本發(fā)明化合物對NK1受體顯示很強(qiáng)的拮抗活性(pA2值在8.25至9.30之間)而對NK2和NK3受體顯示低活性(pA2值在5.00至6.75之間)。
實(shí)施例53抗感受傷害潛力研究—對小鼠的Eddy試驗(yàn)由于物質(zhì)P在棘突上感受傷害傳遞的關(guān)系(M.Otsuka和S.Konishi，TINS，6，317—320，1983)，更具體地在熱刺激后(A.W.Duggan等人，Brain Research，1987，403，345—349)，本發(fā)明化合物的體內(nèi)藥理活性用原先由N.B.Eddy等人(J.Pharmacol.，Exp.Ther.，1953，107，385—393)描述的熱痛覺過敏試驗(yàn)在小鼠上研究。該試驗(yàn)前面已被用于證明拮抗性物質(zhì)如肽特性(M.P.Piecey等人，Brain Research，1986，385，74—85)和非肽特性(A.Lecci等人，Neuroscience Letters，1991，129，299—302)的物質(zhì)P的抗感受傷害活性。實(shí)驗(yàn)方法學(xué)是基于對放在加熱至55℃的金屬板上的小鼠(CD1雄性，Ch.River，25—30g)測量對熱的反應(yīng)時(shí)間，由舔前爪而確定。每一批處理(每批12只小鼠)得到的平均反應(yīng)時(shí)間與相應(yīng)的對照批的平均值對比。結(jié)果以ED50的形式表示，它對應(yīng)于增反應(yīng)時(shí)間50％的劑量。當(dāng)物質(zhì)P脊柱內(nèi)給藥時(shí)，加速動物的反應(yīng)，而本發(fā)明化合物在靜脈注射后減慢反應(yīng)時(shí)間。例如，實(shí)施例1的化合物在iv給藥ED500.79g/kg后，在最大值10分鐘時(shí)發(fā)揮出強(qiáng)大的活性。
實(shí)施例54由物質(zhì)P在豚鼠上誘發(fā)的血漿外滲的抑制研究化合物對由給豚鼠靜脈注射物質(zhì)P(1g/kg)引起的血漿外滲的效果根據(jù)由C.Garret等人(Proc.Natl.Acad.Sci.，USA 1991，88，10208—20212)對大鼠所述的方法求球囊(bladder)值。在死亡前10分鐘，與物質(zhì)P同時(shí)iv注射，在Evan’s藍(lán)球囊(bladder)內(nèi)的積累在用丙酮萃取染料后以分光光度法定量。在物質(zhì)P前5分鐘靜脈給藥的化合物的抑制活性用與對照批(每批8只動物)相片的抑制％表示。作為例子，實(shí)施例1的化合物以ED500.16mg/kg發(fā)揮非常好的活性。
實(shí)施例55由物質(zhì)P對豚鼠誘發(fā)的支氣管狹窄的抑制研究研究在平均體重300至400g的雄性Hartley豚鼠(CharlesRiver)上進(jìn)行。研究在麻醉的(氨基甲酸乙酯1.5g/kg)和箭毒化(flaxedil0.2mg/kg iv)的動物上進(jìn)行，以每分鐘60的頻率和標(biāo)準(zhǔn)體積10ml/kg通氣。動物用吡納明(pyrilamine)(1mg/kg iv)，popranolol(1mg/kg iv)預(yù)處理。評判支氣管狹窄的標(biāo)準(zhǔn)是通過iv途徑以2nm/kg iv劑量注射物質(zhì)P誘發(fā)的氣管吹入壓(TIP)的增加，每只動物是它自己的對照。試驗(yàn)產(chǎn)物的注射相關(guān)于時(shí)間TO進(jìn)行，注射產(chǎn)物。結(jié)果表示為由物質(zhì)P誘發(fā)的支氣管收縮的抑制百分?jǐn)?shù)，該百分?jǐn)?shù)根據(jù)下式計(jì)算(產(chǎn)物前的ΔTIP—產(chǎn)物后的ΔTIP)/產(chǎn)物前的ΔTIP(表達(dá)為百分?jǐn)?shù))在此試驗(yàn)中，實(shí)施例9的化合物在0.1mg/kg iv的劑量具有50％抑制劑量。
藥用組合物實(shí)施例56片劑1000片的制劑配方，每片含劑量2mg實(shí)施例1的化合物2g羥丙基纖維素 2g小麥淀粉 10g乳糖 100g硬脂酸鎂 3g滑石 3g
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中R1代表直鏈或支鏈(C1—C6)烷基、苯基、萘基、吡啶基或噻吩基，各個(gè)苯基、萘基、吡啶基或噻吩基任意地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或羥基、直鏈或支鏈(C1—C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1—C6)烷基、三鹵甲基或1—羥基—2，2，2-三氟乙基取代，R2代表氫原子、直鏈或支鏈(C1—C6)烷基(未取代或被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈(C1—C6)烷氧基或苯基、氨基或鄰苯二甲酰亞氨基取代)、苯基(未取代或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或直鏈或支鏈(C1—C6)烷基、直鏈或支鏈(C1—C6)烷氧基、羥基、或三鹵甲基取代)、環(huán)(C3—C7)烷基、哌啶子基或氨基(未取代或被一個(gè)或兩個(gè)直鏈或支鏈(C1—C6)烷基取代)，X代表CO或SO2基，R3代表氫原子或直鏈或支鏈(C1—C6)烷基，R4代表直鏈或支鏈(C1—C6)烷基、或苯基(未取代或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或直鏈或支鏈(C1—C6)烷基、直鏈或支鏈(C1—C6)烷氧基、羥基、或三鹵甲基取代)、或三鹵甲基，或R3和R4與帶有它們的碳原子一起形成環(huán)(C3—C7)烯基，A與其所聯(lián)碳原子一起代表苯基、萘基、或吡啶基環(huán)，各個(gè)苯基、萘基、吡啶基任意地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或直鏈或支鏈(C1—C6)烷基、直鏈或支鏈(C1—C6)烷氧基、羥基、氨基、硝基或三鹵甲基取代，以及其異構(gòu)體、哌啶的相應(yīng)四級銨鹽和其與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽。
2.如權(quán)利要求1要求的式(I)化合物，其中X代表CO基因。
3.如權(quán)利要求1要求的式(I)化合物，其中R3代表氫原子。
4.如權(quán)利要求1要求的式(I)化合物，其中R4代表直鏈或支蓮(C1—C6)烷基。
5.如權(quán)利要求1要求的式(I)化合物，其中A代表任意地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或直鏈或支鏈(C1—C6)烷基、直鏈或支鏈(C1—C6)烷氧基、羥基、氨基、硝基或三鹵甲基取代的苯環(huán)。
6.如權(quán)利要求1要求的式(I)化合物，該化合物為1—{2—[4—(N—丙?；?3，4—二氯苯基)氨基)哌啶子基]乙基}—3—異丙烯基—2(3H)—苯并咪唑酮。
7.如權(quán)利要求1要求的式(1)化合物，該化合物為1—{2—[4—(N—甲氧乙酰基—(3，4—二氯苯基)氨基)哌啶子基]乙基}—3—異丙烯基—2(3H)—苯并咪唑酮。
8.式(I)化合物的制備方法，包括用下列原料，式(II)的胺R1—NH2(II)其中R1具有與式(I)中相同的意義，將其與式(III)的哌啶酮反應(yīng) 給出式(IV)化合物， 其中R1具有與式(I)中相同的意義，將其在金屬氫化物存在下還原給出式(V)化合物 其中R1具有與式(I)中相同的意義，將其與酸酐、酰氯或光氣反應(yīng)(接著與仲胺反應(yīng))，給出式(VI)化合物 其中R1、R2和X具有與式(I)中相同的意義，將其通過催化氫化、氫轉(zhuǎn)移(在甲酸銨存在下)去芐基化或通過去烷基化(在氯甲酸氯乙基酯存在下)，給出式(VII)化合物 其中R1、R2和X具有與式(I)中相同的意義，將其與式(VIII)化合物反應(yīng) 其中A、R3、R4具有與式(I)中相同的意義，給出式(I)化合物，該式(I)化合物如果適當(dāng)，可根據(jù)常規(guī)純化技術(shù)純化，如果適當(dāng)，根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)分開為異構(gòu)體，如果需要，轉(zhuǎn)化為與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽或轉(zhuǎn)化為哌啶的四級銨鹽。
9.制備式(I)化合物的方法，包括用下述原料，式(IX)的哌啶 其中R1、R2和X具有與式(I)中相同的意義，將其與環(huán)氧乙烷反應(yīng)給出式(X)化合物 其中R1、R2和具有與式(I)中相同的意義，將其與氯化亞砜反應(yīng)給出式(XI)化合物 其中R1、R2和X具有與式(I)中相同的意義，將其與式(XII)化合物反應(yīng) 其中A、R3、R4具有與式(I)中相同的意義，給出式(I)化合物，式(I)化合物如果合適，可用常規(guī)純化技術(shù)純化，如果合適，可用常規(guī)分離技術(shù)分離，如果需要，轉(zhuǎn)化為與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽或哌啶的四級銨鹽。
10.一種藥用組合物，含有作為活性要素的，至少一種權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所要求的化合物，單獨(dú)或與一種或多種藥學(xué)上可接受的、無毒性的惰性賦形劑或載體結(jié)合。
11.如權(quán)利要求10要求的藥用組合物，含有至少一種如權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所要求的活性要素，可在治療疼痛、炎癥、胃腸或泌尿失調(diào)、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、偏頭痛和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病時(shí)用作NK1受體拮抗劑。
全文摘要
新哌啶化合物，其制備方法和含有它們的藥用組合物式(I)化合物以及其異構(gòu)體、哌啶的相應(yīng)四級銨鹽和其與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽。
文檔編號A61K31/4427GK1128260SQ9511597
公開日1996年8月7日 申請日期1995年10月20日 優(yōu)先權(quán)日1994年10月21日
發(fā)明者G·德-南特尤, G·雷默德, B·珀特威尼, J·伯尼特, E·卡尼特, G·比蕾爾 申請人:阿迪爾公司