專(zhuān)利名稱(chēng)：脂肪酸衍生物的制作方法
發(fā)炎是人和動(dòng)物病廢的最常見(jiàn)的原因之一。它在諸如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)和關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎等疾病中、在對(duì)各種類(lèi)型的感染、創(chuàng)傷和一些癌癥的反應(yīng)中、在各種器官的炎性疾病例如胰腺炎、心肌炎、皮炎和肺炎中、在通經(jīng)中以及可能在心血管疾病中的血管壁的反應(yīng)中都具有重要的作用。最近，有人提出，癡呆也具有一個(gè)主要的炎性組元(Rogers J.等人，Neurobiology 431609-1611，1993)。發(fā)炎在許多情況下對(duì)身體的有關(guān)部位是一種正常的和需要的響應(yīng)，目的是控制疾病病變。然而，在其它情況下，包括各種形式的關(guān)節(jié)炎和各種癡呆，發(fā)炎可能是過(guò)激的和長(zhǎng)期的，結(jié)果造成了損傷而不是防止損傷。在這些情況下，可以用抗炎藥控制炎癥和解除可能產(chǎn)生的癥狀，特別是疼痛。
抗炎藥分為兩大類(lèi)甾族抗炎藥和非甾族抗炎藥(NSAIDs)。本說(shuō)明書(shū)是關(guān)于NSAIDs，其中許多至少部分地通過(guò)阻斷必需脂肪酸(EFAs)向前列腺素類(lèi)化合物、白三烯類(lèi)化合物和通常為eicosanoids的其它物質(zhì)的轉(zhuǎn)化來(lái)起作用。但是，關(guān)于這些藥物的抗炎和鎮(zhèn)痛作用的許多其它方面也有描述，并且不可能用單一的作用機(jī)理說(shuō)明它們的所有藥效。
用作抗炎鎮(zhèn)痛藥的NSAIDs分為幾大類(lèi)1.水楊酸類(lèi)及其各種衍生物，包括乙酰水楊酸、水楊酸、水楊酸甲酯、二氟苯水楊酸和雙水楊酸酯。
2.吡唑酮衍生物，包括保泰松、羥基保泰松、安替比林、氨基比林、安乃近和炎爽痛。
3.對(duì)氨基苯酚衍生物，包括撲熱息痛、非那西丁和有關(guān)化合物。
4.消炎痛、舒林酸和有關(guān)化合物。
5.滅酸類(lèi)，包括甲滅酸、甲氯滅酸、氟滅酸、托滅酸和依托非那酸，以及有關(guān)化合物。
6.丙酸衍生物，包括布洛芬、甲氧萘丙酸、苯氧苯丙酸、苯酮苯丙酸、氟聯(lián)苯丙酸和有關(guān)化合物。
7.痛喜康衍生物如炎痛喜康和有關(guān)化合物。
8.苯乙酸衍生物如雙氯芬酸和有關(guān)化合物。
9.其它NSAIDs如托美汀、etodolac和萘丁酮。
雖然已證實(shí)NSAIDs在控制癥狀方面是極其有價(jià)值的，但它們都具有兩個(gè)主要的缺點(diǎn)1.炎癥的控制很少是完全的，盡管進(jìn)行了藥物處理，但通常潛在的炎癥病變?nèi)栽谶M(jìn)行。
2.所有這些藥物都具有重要的副作用，盡管這些副作用的嚴(yán)重程度因藥而變。雖然幾乎所有的組織都注意到了副作用，但胃腸道和腎特別可能損傷，一些藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用特別常見(jiàn)。
申請(qǐng)人開(kāi)發(fā)了一種新的、目的是改進(jìn)效力和減小副作用的藥物概念。它基于兩個(gè)事實(shí)1.越來(lái)越多的證據(jù)顯示，必需脂肪酸在許多情況下具有細(xì)胞保護(hù)作用，而且特別是在胃腸道、腎臟和大腦中。不飽和必需脂肪酸已表明可以預(yù)防或減少各種藥物，包括NSAIDs，引起的對(duì)胃、腎臟和大腦的損傷。γ-亞麻酸在其中的某些情況下特別有效。
2.越來(lái)越多的證據(jù)也表明，不飽和必需脂肪酸和尤其是γ-亞麻酸(GLA)、它的體內(nèi)直接衍生物、二加碳γ-亞麻酸(DGLA)和二十碳五烯酸(EPA)具有完全不同于NSAIDs的抗炎作用。這些作用中的一些取決于EFAs向抗炎eicosanoids的轉(zhuǎn)化，例如從DGLA轉(zhuǎn)化成PGE1和15-OH-DGLA或從EPA轉(zhuǎn)化成PGI3，而另一些作用則取決于未變化的EFAs。
基于上述，本發(fā)明在于NSAIDs的衍生物，特別是帶有GLA、DGLA、EPA以及

圖1所示的任何其它FEAs的NSAIDs的衍生物。這些衍生物具有減小的副作用、增加的治療效果、允許將它們配制到脂質(zhì)中并制成軟明膠膠囊的改進(jìn)的制劑特性，以及也可能具有改進(jìn)的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，使它們至少部分地吸收到淋巴系統(tǒng)以繞過(guò)肝臟并且易于通過(guò)去親水性分子的屏障如細(xì)胞膜和血-腦屏障。
NSAIDs中的任何一種都可以以EFAs中任何一種的衍生物而且特別是GLA、DGLA或EPA的衍生物形式制備。合適的合成路線(xiàn)的實(shí)例如下1.通過(guò)可利用的方法制備純的GLA或其它EFAs、它們的酰鹵、它們的酸酐和它們的混合酸酐。
2.通過(guò)例如下面對(duì)γ-亞麻醇(gamma-linolenol，GLA1)所述的那樣或通過(guò)使用EFAs的低級(jí)飽和的烷基酯的相似方法制備相應(yīng)于GLA或其它EFAs的醇。所述烷基可以含有1-6個(gè)碳原子。
3.如對(duì)水楊酸、消炎痛或布洛芬所述的那樣制備GLA或其它EFAs的NSAID衍生物或GLA1或其它EFA1s(必需脂肪醇)的NSAID衍生物。
在所有情況下，如果沒(méi)有在下面特別給出，則酯連接RCO2R′的形成可以下述方法進(jìn)行，在RCO2R′中，R是NSAID的主體，而R′是EFA1的主體；或者R是EFA的主體，而R′是NSAID的主體。所述的方法是a)使式R′OH的化合物與其中X＝Cl或Br的式R(C＝O)X化合物或與式R(C＝O)O(C＝O)R化合物或與其中R″是含1-4個(gè)碳原子的烷基的式R(C＝O)O(C＝O)OR″化合物反應(yīng)。該反應(yīng)在合適的溶劑如二氯甲烷中在有機(jī)叔堿如吡啶或三乙胺存在下于0-50℃的溫度下進(jìn)行。
b)在縮合劑如二環(huán)己基碳化二亞胺和強(qiáng)的非親核性有機(jī)叔堿如4-二甲氨基吡啶存在下在0-50℃的溫度下使式R(C＝O)OH和R′OH的化合物反應(yīng)。
c)在合適的酶如脂酶存在下在合適的溶劑如己烷中在20-80℃的溫度下使式R(C＝O)OH和R′OH的化合物反應(yīng)。
在一些情況下使用下述反應(yīng)條件d)在合適的溶劑如甲苯或二甲苯中在催化量的無(wú)機(jī)酸或其它酸如對(duì)甲苯磺酸存在下在100-150℃的溫度下并同時(shí)除水的條件下使式R(C＝O)OH和R′OH的化合物反應(yīng)。
所述的連接通常是酯連接，或是脂肪?；鶎?duì)如在水楊酸中的藥物羥基的酯連接，或是脂肪醇對(duì)如在消炎痛、布洛芬或蘇靈大中的藥物羧基的酯連接。然而并不排除其它連接，例如，醚(脂肪醇對(duì)藥物羥基)；酰胺(脂肪?；鶎?duì)藥物氨基)；或混合酸酐(脂肪?；鶎?duì)藥物羧基)，所有這些都是利用本身已知的化學(xué)。例如，可將乙酰基水楊酸(阿斯匹林)溶于吡啶中，與脂肪酸反應(yīng)，其中脂肪酸為在甲苯中的酰氯形式。或者，可將乙酰水楊酰氯溶于甲苯中，加入吡啶以產(chǎn)生酰氯加合物。然后加入在甲苯中的脂肪酸，在室溫下反應(yīng)，接著用鹽酸水溶液進(jìn)行酸提取，除去甲苯后得到乙酰水楊酸-必需脂肪酸混合酸酐?；蛘啧０愤B接可以通過(guò)與酰氯的反應(yīng)形成，例如 其它這樣的藥物是enfenamic acid、依托非那酸、氟滅酸、甲滅酸、托滅酸、雙氯芬酸、帕沙米特、amfenac、丁丙二苯肼、alminoprofen、芐哌吡酮和mesalamine。所有這些藥物都記載在Merck索引第11版中。
所述的衍生物一般是油狀物或蠟狀物，可使它們直接配制成軟明膠膠囊或在摻入前用其它脂質(zhì)稀釋?zhuān)蛞怨┙?jīng)腸或非經(jīng)胃腸途徑使用的油狀物或乳液形式制備，或作為油狀物、乳液、乳油、洗劑、洗發(fā)劑、粘貼劑(sticks)、陰道栓、粉劑、微型膠囊或其它劑型供局部、直腸、陰道或其它局部途徑給藥。
特別合適的類(lèi)型的配制是將油狀或蠟狀的NSAIDs衍生物溶于載體脂質(zhì)如甘油三酯、磷脂或其它適當(dāng)?shù)闹|(zhì)中，這些脂質(zhì)本身提供高水平的抗炎脂肪酸，特別是GLA、DGLA和EPA。這樣的載體可以包括富含這些脂肪酸的天然油類(lèi)如含GLA的適當(dāng)?shù)闹参镉皖?lèi)(如晚櫻油、琉璃苣油、茶藨子油、Astelia油、菌質(zhì)(fungal)油等油類(lèi))或含有EPA的微生物的或海生的油。它們也可以作為游離酸或作為甘油三酯包括GLA、DGLA或EPA，其中的甘油三酯含有GLA或EPA并包括含有1、2或3個(gè)GLA或DGLA部分或1、2或3個(gè)EPA部分的甘油三酯。
下面給出γ-亞麻醇(GLA1)的制備，接著合成NSAID衍生物。
Z，Z，Z-十八碳-6，9，12-三烯醇(γ-亞麻醇)的制備在氮?dú)鈿夥蘸蛿嚢钘l件下，向氫化鋰鋁(50g)在乙醚(1400ml)中的懸浮液中以保持穩(wěn)定回流的速度滴加Z，Z，Z-十八碳-6，9，12-三烯酸的溶液(97％，200g)。將混合物加熱回流4小時(shí)。冷卻至0-5℃后，在仍保持氮?dú)鈿夥諚l件下小心地加入水(200ml)以破壞復(fù)合體。向所得淤漿中加入10％硫酸水溶液(1500ml)，產(chǎn)生兩相溶液，分出水層，有機(jī)層用水(1000ml)，飽和碳酸氫鈉水溶液(2×1000ml)和水(2×500ml)洗滌，醚層用Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)，得到黃色油狀物。蒸餾(148-150℃/0.06mmHg)后，得到無(wú)色油狀的Z，Z，Z-十八碳-6，9，12-三烯醇(179g，94％)。
2-(Z，Z，Z)-十八碳-6，9，12-三烯酰苯甲酸(水楊酸的GLA衍生物)的制備步驟1水楊酸2，2，2-三氯乙酯將水楊酸(90g)、2，2，2-三氯乙醇(270g)和濃硫酸(50g)的混合物攪拌并在100℃加熱4小時(shí)。用氯仿(800ml)稀釋混合物，用水(2×500ml)提取。用飽和碳酸氫鈉水溶液(1000ml)進(jìn)一步提取后，用水(2×500ml)洗滌有機(jī)層，然后干燥(MgSO4)。真空(65℃/20mmHg)下除去氯仿和過(guò)量的三氯乙醇，對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行蒸餾(110-112℃/0.5mmHg)后，得到了水楊酸2，2，2-三氯乙酯(104g，59％)，無(wú)色液體，冷卻時(shí)固化。
步驟22-[(Z，Z，Z)-十八碳-6，9，12-三烯?；鵠苯甲酸2，2，2-三氯乙酯在0-5℃和氮?dú)鈿夥障?，?小時(shí)時(shí)間將(Z，Z，Z)-十八碳-6，9，12-三烯酰氯(137.5g)滴加到水楊酸2，2，2-三氯乙酯(104g)在無(wú)水吡啶(500ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)，然后真空(25℃/0.5mmHg)下除去吡啶。將殘留物溶于乙醚(2000ml)和水(1000ml)中，振搖形成的兩相體系，加入2M鹽酸慢慢酸化至pH1。分出乙醚層，用水(4×1000ml)洗滌，加入氯化鈉破壞形成的任何乳液。干燥(Na2SO4)有機(jī)層后，真空下除去溶劑，得到橙/棕色油狀物。對(duì)油狀物進(jìn)行MPLC層析(柱體積15cm直徑×40cm，柱填料Matrex silica，孔大小60A，粒度35-70μm；溶劑開(kāi)始時(shí)為己烷，然后用在己烷中的乙醚；每份洗脫液體積(Fraction size)1000ml)。將所需各部分洗脫液真空下蒸發(fā)，得到了2，2，2-三氯乙基-2-[(Z，Z，Z)-十八碳-6，9，12-三烯?；鵠苯甲酸酯(189g，93％收率)，淺黃色油狀物。
步驟32-[(Z，Z，Z)-十八碳-6，9，12-三烯?；鵠苯甲酸將2，2，2-三氯乙基-2-[(Z，Z，Z)-十八碳-6，9，12-三烯?；鵠苯甲酸酯(151g)溶于四氫呋喃(750ml)、乙酸(675ml)和水(75ml)的混合物中。加入鋅粉(150g)。將混合物在室溫和氮?dú)鈿夥罩袛嚢?.5小時(shí)，然后放置20小時(shí)。通過(guò)硅藻土濾掉過(guò)量的鋅和鋅鹽，用四氫呋喃(100ml)洗滌濾墊，在25℃/10mmHg下蒸發(fā)濾液，除去四氫呋喃。然后在25℃/0.5mmHg下除去乙酸和水。較高的溫度會(huì)引起產(chǎn)物分解。將所得油狀物溶于乙醚(1000ml)中，用水(4×200ml)洗滌所得溶液。干燥(Na2SO4)后，蒸發(fā)(25℃/10mmHg)醚，得到淺黃色油狀物，進(jìn)行干柱層析(填料Matrex silica(1kg)，孔大小60A，粒度35-70μm，每份洗脫液體積1000ml)。合并所需洗脫液，如前所述蒸發(fā)溶劑。在25℃/0.1mmHg下除去最后的殘留溶劑。得到了2-[(Z，Z，Z)-十八碳-6，9，12-三烯酰基]苯甲酸(77.8g，68％)，淺橙色油狀物，在冰箱中固化成蠟狀物。
Z，Z，Z-十八碳-6，9，12-三烯基1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸酯(γ-亞麻醇的“消炎痛”衍生物)的制備將1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸(消炎痛，50.4g)和亞硫酰氯(33.3g)在1，2-二氯乙烷(700ml)中的溶液在90℃和氮?dú)夥障录訜?小時(shí)。真空下除去溶劑，加入另外的二氯乙烷(2×200ml)，蒸發(fā)以除去最后痕量的亞硫酰氯。將暗色固體殘留物溶于二氯甲烷(700ml)中，加入吡啶(11.7g)，最后加入Z，Z，Z-十八碳-6，9，12-三烯醇(35.4g)。將混合物于氮?dú)鈿夥罩性谑覝叵聰嚢?8小時(shí)。由于形成了乳液，所以除去溶劑，用乙酸乙酯(1000ml)替換，有機(jī)層依次用鹽水(500ml)、2M鹽酸(500ml)、鹽水(500ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(500ml)和水(2×500ml)洗滌。干燥(Na2SO4)后，蒸發(fā)溶劑，得到黃色油狀物，進(jìn)行MPLC層析(柱體積150mm直徑×300mm；柱填料，Matrex silica，孔大小60A，粒度35-70μm，溶劑5％乙酸乙酯的己烷溶液，每份洗脫液體積2000ml)。合并所述各份洗脫液，蒸發(fā)(50℃/20mmHg，然后70℃/0.1mmHg)，得到Z，Z，Z-十八碳-6，9，12-三烯?；?-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸酯(55.5g，68％)，黃色油狀物。
Z，Z，Z-十八碳-6，9，12-三烯基2-甲基-4′-(2-甲基丙基)苯基乙酸酯(γ-亞麻醇的“布洛芬”衍生物)的制備將2-甲基-4′-(2-甲基丙基)苯乙酸(布洛芬)(1.14g)、Z，Z，Z-十八碳-6，9，12-三烯醇(1.32g)、4-二甲氨基吡啶(0.61g)和二環(huán)己基碳化二亞胺(1.13g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液在室溫和氮?dú)鈿夥障聰嚢?0小時(shí)。過(guò)濾混合物，依次用2M鹽酸(50ml)、水(50ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50ml)和水(2×50ml)洗滌。干燥(Na2SO4)后，真空下蒸發(fā)溶劑，對(duì)殘留物進(jìn)行干柱層析(填料Matrexsilica，孔大小60A，粒度35-70μm(100g)；溶劑20％乙酸乙酯在己烷中的溶液)。收集所需各洗脫部分，蒸發(fā)(50℃/20mmHg，然后50℃/0.05mmHg/3h)，得到了Z，Z，Z-十八碳-6，9，12-三烯基2-甲基4′-(2-甲基丙基)苯乙酸酯(1.76g，70％)，淺黃色油狀物。
(Z)-5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亞磺?；?苯基]亞甲基]-1H-茚-3-乙酸的GLA醇酯(γ-亞麻醇的“蘇靈大”衍生物)的制備在室溫下將1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(750mg，3.6mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(390mg，3.2mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液加到蘇靈大(1g，2.8mmol)和Z，Z，Z-十八碳-6，9，12-三烯醇(850mg，3.03mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中。將所得溶液在室溫下于氮?dú)鈿夥障聰嚢?小時(shí)。過(guò)濾混合物，用二氯甲烷洗滌濾出的物質(zhì)。濃縮合并后的濾液，干柱層析(l00％乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物，黃色蠟狀固體。
可能的應(yīng)用這些藥物可以用于NSAIDs常用的任何目的，并且特別是用于本說(shuō)明書(shū)介紹部分中概括的那些目的。特別重要的用途是用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、包括阿耳茨海默氏病在內(nèi)的癡呆及痛經(jīng)。
劑量每種藥物的劑量水平基于摩爾基礎(chǔ)與母體化合物NSAID的摩爾劑量相同或相似并且本身是熟知的。
實(shí)施例1.將“消炎痛-γ-亞麻醇”(IGL)配制成每個(gè)膠囊含20mg、50mg或100mg藥物的軟明膠膠囊?？赏ㄟ^(guò)將藥物與適當(dāng)?shù)妮d體混合幫助封裝，其中載體是例如一種油，它含有游離GLA、游離DGLA、游離EPA或甘油三酯，或磷酯，其中富含GLA、DGLA或EPA，如三-GLA、三-EPA、DLMG(二亞油酸單-γ-亞麻酸甘油酯)、LGG、GGE、GEE(L-＝亞油?；?，G＝γ-亞麻?；珽＝二十碳五烯?；?或其它含有1，2或3個(gè)GLA或DGLA部分和/或1、2或3個(gè)EPA部分的甘油三酯。
2.用或不用適當(dāng)?shù)恼{(diào)味劑將IGL配制成糖漿、乳液、油狀物、whip、乳脂凍、微囊化的粉末或其它適當(dāng)劑型以供口服或經(jīng)腸給藥。
3.將IGL配成油狀物或乳液供非經(jīng)胃腸道給藥。
4.將IGL配制成乳油、洗劑、軟膏、粘貼劑、洗發(fā)劑或其它適當(dāng)制劑供局部給藥，其中所述制劑含0.001％-50％重量的IGL，優(yōu)選0.01％-5％重量，非常優(yōu)選為0.1％-2％重量。
5-8.如實(shí)施例1-4，但用“布洛芬-γ-亞麻醇”(IbGL)作為活性物質(zhì)；如果為膠囊，則每個(gè)膠囊含250mg、500mg或750mgIbGL。
9-12.如實(shí)施例1-12，但用“水楊酸-γ-亞麻酸酯”(AGL)作為活性物質(zhì)；如果為膠囊，則每個(gè)膠囊含250mg、500mg或750mgAGL。
13-24.如實(shí)施例1-12，但用由EPA制成的NSAID衍生物，不是用由GLA制成的。
在進(jìn)一步的實(shí)施例中，NSAID可以是本文中所列的任何其它化合物。
權(quán)利要求
1.呈帶有n-6或n-3必需脂肪酸或必需脂肪醇的化合物形式的NSAID，特別是所述形式的本說(shuō)明書(shū)中在第1-9類(lèi)中所列的NSAID。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的NSAID，其中的NSAID特別是消炎痛、布洛芬、蘇靈大或水楊酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的NSAID，它特別衍生于亞油酸、γ-亞麻酸、二加碳-γ-亞麻酸、花生四烯酸、腎上腺酸、二十二碳五烯酸n-6、α-亞油酸、stearidonic acid、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸n-3或二十二碳六烯酸，或相應(yīng)的脂肪醇，最特別地或是衍生于γ-亞麻酸或二加碳-γ-亞麻酸或是衍生于二十碳五烯酸，或它們相應(yīng)的脂肪醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的NSAID，它是用游離必需脂肪酸或必需脂肪酸甘油酯或磷脂作為載體配制的。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的NSAID，其中載體中的必需脂肪酸是γ-亞麻酸和/或二加碳-γ-亞麻酸和/或二十碳五烯酸。
6.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的NSAID，其中它被用于治療用途，特別是治療本說(shuō)明書(shū)中所指出的炎性疾病或其它疾病。
7.制備用于包括預(yù)防性處理在內(nèi)的治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和有關(guān)病癥；痛經(jīng)；包括阿耳茨海默氏病在內(nèi)的各種癡呆或本發(fā)明中所指出的任何其它炎性疾病或其它疾病的藥物的方法，其中使用了權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的NSAID。
8.包括預(yù)防性處理在內(nèi)的治療權(quán)利要求7中的任何疾病的方法，其中給需要這種治療的人使用權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的NSAID。
全文摘要
公開(kāi)了帶有必需脂肪酸或必需脂肪酸的醇的化合物形式的NSAID，特別是說(shuō)明書(shū)中1-9類(lèi)中所列的NSAID。此外，還公開(kāi)了一種制備用于包括預(yù)防性處理在內(nèi)的治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和有關(guān)病癥；痛經(jīng)；包括阿耳茨海默氏病在內(nèi)的各種癡呆；或說(shuō)明書(shū)中指出的任何其它炎性疾病或其它疾病的藥物的方法，其中使用了所述的NSAID。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1117484SQ9510275
公開(kāi)日1996年2月28日 申請(qǐng)日期1995年3月1日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月1日
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