專利名稱：一種含環(huán)孢菌素a的固體分散物及其外用劑型上的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含環(huán)孢菌素A的制劑中間體，主要用來(lái)制備治療皮膚病尤其是銀屑病、過(guò)敏性皮炎、異位性皮炎、斑禿等皮膚病的外用型藥劑。
環(huán)孢菌素A為一種免疫抑制物質(zhì)，口服途徑給藥時(shí)，主要起器官移植中的免疫排斥抑制作用，另外對(duì)銀屑病、異位性皮炎、過(guò)敏性皮炎等皮膚疾病也有效。由于口服途徑給藥，會(huì)產(chǎn)生不可逆的腎、肝毒性，這對(duì)上述皮膚疾病治療很不合理。環(huán)孢菌素A不溶于水，在甲醇、乙醇、丙酮、乙醚和氯仿中極易溶解，環(huán)孢菌素A的物理化學(xué)性質(zhì)限制了它的皮膚滲透性，使它不能輕易進(jìn)入皮膚到達(dá)病變部位。如何提高環(huán)孢菌素A的經(jīng)皮滲透性和臨床療效是目前國(guó)外正在攻克的難題。日本圣瑪麗那大學(xué)醫(yī)療系皮膚科Mizoguch.M等曾報(bào)道了(Lancet，1992，3391120)治療銀屑病及異位性皮炎的環(huán)孢菌素A軟膏，設(shè)計(jì)了一種軟膏基質(zhì)作為環(huán)孢菌素A軟膏用，處方中以橄欖油，微粉硅膠2000，聚乙二醇(5)單硬脂酸甘油酯等作為軟膏基質(zhì)，環(huán)孢菌素A含量分別為1％、5％、10％，但臨床觀察結(jié)果對(duì)銀屑病效果不十分明顯。另有美國(guó)專利US4997193報(bào)道的環(huán)孢菌素A的局部和全身合并用藥的方法。其內(nèi)容針對(duì)皮膚移植抑制免疫排斥用藥，提到利用基質(zhì)、增滲劑與環(huán)孢菌素A一定配比混合制成軟膏劑、硬膏劑、凝膠劑、乳劑、液體劑、噴霧劑，同時(shí)從所用的環(huán)孢菌素A為“粉末狀”一詞可以獲知，其發(fā)明并未對(duì)分子量超過(guò)一千的非疏水性的環(huán)孢菌素A能夠順利穿入及滲透皮膚提出一個(gè)理論性的思路及方法學(xué)上的科學(xué)改進(jìn)，僅僅依據(jù)傳統(tǒng)藥劑學(xué)經(jīng)驗(yàn)制成相關(guān)的劑型，且上述兩文獻(xiàn)，都未采用固體分散物技術(shù)，所以所研制的藥劑藥物分散性差，對(duì)嚴(yán)重的、頑固的銀屑病等皮膚疾病效果不理想。
本發(fā)明的目的在于克服上述技術(shù)的不足而提供利用固體分散物技術(shù)制成含環(huán)孢菌素A的固體分散物，以增加環(huán)孢菌素A在皮膚中的滲入和滲透性。
固體分散物技術(shù)是現(xiàn)代藥劑學(xué)的新技術(shù)，在固體分散物中，藥物以分子、膠體或超細(xì)晶粒狀態(tài)存在，增加了藥物在介質(zhì)中的分散度以及藥物的溶解速度，從而在用藥部位產(chǎn)生高效和速效，在固體分散物中，藥物以無(wú)定形或亞穩(wěn)態(tài)存在也增加了藥物的溶解速度。
根據(jù)上述思路，制成了含環(huán)孢菌素A的固體分散物，具體工藝過(guò)程及參數(shù)如下將環(huán)孢菌素A和載體分別粉碎過(guò)篩，分別稱取10—90％和90—10％的上述兩物質(zhì)，然后將環(huán)孢菌素A溶于無(wú)水乙醇(或無(wú)水乙醚)中，加入正在攪拌的已熔融的或溶于無(wú)水乙醇(或無(wú)水乙醚)的載體中，繼續(xù)攪拌，水浴上蒸除有機(jī)溶劑，冷卻固化。成品用偏光顯微鏡在正交偏光下觀察呈無(wú)色非晶態(tài)或有色超細(xì)微晶狀態(tài)存在，加熱熔融后，冷卻，在偏光顯微鏡下具有特征性的雙折射色呈放射狀的均勻體或不呈雙折射現(xiàn)象，明顯不同于原料環(huán)孢菌素A的無(wú)色或淡黃色棒狀結(jié)晶。成品目視為均一的，白色的或淡黃色的蠟狀固體或半固體。
上述載體，可以是泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、大豆磷脂、聚乙二醇6000、尿素、甲基纖維素、枸櫞酸、丙烯酸樹脂等。
上述制備固體分散物時(shí)，為了使環(huán)孢菌素A在載體中分散均勻及更易以分子、膠體或超細(xì)晶粒狀態(tài)存在，以及配制外用制劑時(shí)環(huán)孢菌素A含量要求，環(huán)孢菌素A與載體的重量百分含量分別為10—50％和90—50％，載體選用泊洛沙姆、大豆磷脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇6000、尿素、甲基纖維素、丙烯酸樹脂等。
由于環(huán)孢菌素A的分子量較大，皮膚表皮的角度層起防御外來(lái)藥物侵入體內(nèi)的屏障作用，造成藥物的滲透性較差，使藥物很難以足量吸收，皮膚吸收促進(jìn)劑即增滲劑如月桂氮草酮、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、癸二酸二乙酯、尿素、丙二醇、油酸等可改變皮膚角質(zhì)層的致密狀態(tài)，降低角質(zhì)層的屏障作用，提高環(huán)孢菌素A的經(jīng)皮滲透性，所以在制備本發(fā)明的含環(huán)孢菌素A的固體分散物時(shí)，還可以加有效量增滲劑，所述有效量一般不超過(guò)整個(gè)環(huán)孢菌素A固體分散物制成的外用劑型的5％，它可按如下方式加入當(dāng)上述制備固體分散物時(shí)，在環(huán)孢菌素A加入載體混合攪拌時(shí)加入有效量的增滲劑，然后水浴蒸除有機(jī)溶劑，冷卻固化。
利用上述含環(huán)孢菌素A的固體分散物或含增滲劑的環(huán)孢菌素A固體分散物，可以制成各種環(huán)孢菌素A外用制劑，如凝膠劑、軟膏劑、液體劑、硬膏劑、氣霧劑，治療銀屑病(牛皮癬)異位性皮炎、過(guò)敏性皮炎、斑禿等皮膚病，尤其是嚴(yán)重的、頑固的銀屑病，效果遠(yuǎn)優(yōu)于以往的環(huán)孢菌素A的制劑及各種用藥方案。
通過(guò)上述理論上的陳述及工藝上的描述，我們給出了環(huán)孢菌素A藥物經(jīng)皮滲透的方法學(xué)的改進(jìn)，如何從實(shí)驗(yàn)上確信以固體分散物技術(shù)分散環(huán)孢菌素A后能增加藥物的透皮性，我們?cè)O(shè)計(jì)了如下實(shí)驗(yàn)將皮膚膜2置于水平式Valia—Chien擴(kuò)散池(附

圖1)的兩池之間，角質(zhì)層面向供體池1，用502膠固定，接受池3中加入10ml生理鹽水，供體池中加入環(huán)孢菌素A固體分散物的生理鹽水過(guò)飽和溶液，用彈簧夾固體，置于32.0±0.1℃的恒溫水浴中，磁性攪拌棒4攪拌，于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10小時(shí)分別取樣并補(bǔ)充相同體積的生理鹽水，樣品經(jīng)微孔濾膜(0.45um)過(guò)濾，用高效液相色譜法測(cè)定，結(jié)果取5-8次實(shí)驗(yàn)平均值，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下環(huán)孢菌素A經(jīng)皮滲透動(dòng)力學(xué)參數(shù)見表1，表中J為穩(wěn)定流率，D為擴(kuò)散系數(shù)，Pm為滲透系數(shù)。
表1環(huán)孢素經(jīng)全皮滲透動(dòng)力學(xué)參數(shù)ra btL(h) J(ug/cm2.s) Pm(cm/s)1031060.9944-0.067 0.535 0.125 2.093 4.8210.9725-0.099 0.477 0.207 1.866 4.2980.9893-0.027 0.281 0.097 1.098 2.5290.9984-0.129 0.519 0.249 2.031 4.6790.9965-0.394 0.560 0.704 2.192 5.0490.276 1.856 4.275±0.247 ±0.440 ±1.014皮膚經(jīng)增滲劑處理環(huán)孢菌素A經(jīng)皮滲透動(dòng)力學(xué)參數(shù)表2皮膚經(jīng)增滲劑處理環(huán)孢素經(jīng)皮滲透動(dòng)力學(xué)參數(shù)r a b tL(h)J(ug/cm.s) P(cm/s)1031050.9899 -0.319 1.586 0.201 6.206 1.4300.9889 -0.343 1.152 0.298 4.507 1.0380.9747 -0.679 0.989 0.686 3.869 0.8910.9471 -0.266 0.963 0.276 3.768 0.8680.9912 -0.685 0.939 0.729 3.673 0.8464.405 1.015±1.059 ±0.244從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知皮膚未經(jīng)增滲劑處理，環(huán)孢菌素A固體分散物中藥物能透過(guò)完整皮膚，但其穩(wěn)定流量較低(2.093×10ug/cm.s)，加有增滲劑時(shí)，能增加環(huán)孢菌素A的經(jīng)度滲透，將穩(wěn)態(tài)流量從2.093×10-3ug/cm2.s提高到4.405×10-3ug/cm2.s將滲透系數(shù)從4.275×10-6cm/s提高到1.015×10-5cm/s。
同時(shí)，對(duì)未制成固體分散物的環(huán)孢菌素A的生理鹽水混懸液在上述同等實(shí)驗(yàn)條件下用高效液相色譜法不能檢出，說(shuō)明經(jīng)皮滲透性極差。
從上述實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知，含在固體分散物中的環(huán)孢菌素A其透皮性能較好，加有增滲劑的固體分散物尤甚，說(shuō)明本發(fā)明方案的可行性。
實(shí)施例1、含環(huán)孢菌素A10％的固體分散物。
環(huán)孢菌素A 10％，大豆磷脂90％；將環(huán)孢菌素A和載體分別粉碎過(guò)篩，稱取上述比例的兩物質(zhì)，然后將環(huán)孢菌素A溶于無(wú)水乙醇(或無(wú)水乙醚)中，加入到正在攪拌的已熔融的或溶于無(wú)水乙醇(或無(wú)水乙醚)的載體中，繼續(xù)攪拌，水浴上蒸除有機(jī)溶劑，冷卻固化，制成含10％環(huán)孢菌素A固體分散物。
2、含環(huán)孢菌素A25％的固體分散物。
環(huán)孢菌素A 25％，聚乙烯吡咯烷酮或大豆磷脂25％；按例1工藝制成含25％的環(huán)孢菌素A固體分散物。
3、含環(huán)孢菌素A48％的固體分散物。
環(huán)孢菌素A 48％，泊洛沙姆或大豆磷脂52％；按例1工藝制成含48％的環(huán)孢菌素A固體分散物。
4、加有增滲劑的含25％環(huán)孢菌素A的固體分散物。
環(huán)孢菌素A25％，
聚乙烯吡咯烷酮或大豆磷脂71％，維生素E 0.030％，月桂氮酮或二甲基亞砜加至100％；上述制備固體分散物時(shí)，環(huán)孢菌素A加入載體中繼續(xù)攪拌時(shí)，加入維生素E、月桂氮酮(或二甲基亞砜)，繼續(xù)攪拌均勻，水浴上蒸除有機(jī)溶劑，冷卻固化，即成含增滲劑的環(huán)孢菌素A固體分散物。
5、加有增滲劑的含環(huán)孢菌素A48％的固體分散物。
環(huán)孢菌素A 48％，大豆磷脂或泊洛沙姆50％；維生素E 0.015％月桂氮酮或二甲基亞砜加至100％；按上述例4工藝制成。
6、環(huán)孢菌素A固體分散物凝膠劑。
例2含25％環(huán)孢菌素A固體分散物8％，卡波沫941 20％，二甲基亞砜 3％，精制水加至 100g；先將卡波沫941與精制水膨化，加入增滲劑及環(huán)孢菌素A固體分散物混和制成凝膠劑，裝于軟膏管中，每克凝膠含環(huán)孢菌素A80mg。
7、環(huán)孢菌素固體分散物軟膏劑。
例1含10％環(huán)孢菌素A固體分散物50％無(wú)水羊毛脂 10％月桂氮酮或二甲基亞砜 2％維生素E 0.015％凡士林加至 100％將環(huán)孢菌素A固體分散物水浴上熔融，加入增滲劑與無(wú)水羊毛脂及凡士林混勻研和制成環(huán)孢菌素A軟膏劑，灌裝于軟膏管中，每克含環(huán)孢菌素A50mg。
8、環(huán)孢菌素A固體分散物軟膏劑。
例1中10％環(huán)孢菌素A固體分散物32％無(wú)水羊毛脂 5％液體石蠟10％月桂氮酮或二甲基亞砜 1％維生素E 0.015％凡士林加至100％按例7工藝制成含環(huán)孢菌素A15mg/g的環(huán)孢菌素A固體分散物軟膏劑。
9、環(huán)孢菌素A固體分散物硬膏劑。
例2中25％環(huán)孢菌素A固體分散物20％維生素E 0.1％月桂氮酮 3％膠粘劑聚甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸丁酯，丙烯酸異辛酯的共聚物加至全量100％將環(huán)孢菌素A固體分散物溶于醋酸乙酯中加入維生素E、月桂氮酮，并與膠粘劑混合涂布，除去醋酸乙酯，使之成500mg環(huán)孢菌素/貼硬膏劑。
10、環(huán)孢菌素A固體分散物溶液劑。
例1中10％環(huán)孢菌素A固體分散物50％維生素E 0.015％二甲基亞砜或月桂氮酮 2％95％乙醇加至 100％將上述各成分溶解于乙醇中，分裝密塞瓶中。
11、環(huán)孢菌素A固體分散物氣霧劑32％丙二醇 30％維生素E 0.1％月桂氮酮或尿素 1％乙醇加至 100％灌入氟利昂F12適量將環(huán)孢菌素A固體分散物用乙醇溶解加入維生素E及月桂氮酮，再加入丙二醇，灌裝拋射劑氟利昂(F12)制成氣霧劑，每克含環(huán)孢菌素A藥物80mg。
12、利用本發(fā)明制成的環(huán)孢菌素A軟膏治療銀屑病病例觀察，根據(jù)上述實(shí)施例7或8制成的環(huán)孢菌素A固體分散物軟膏劑，在考察了它的體外經(jīng)皮滲透情況下進(jìn)行初步臨床療效觀察，對(duì)10例銀屑病患者選取全身中最嚴(yán)重、最頑固的皮損部位，將環(huán)孢菌素A固體分散物制劑涂于患處，一日二次(這些病人過(guò)去雖用過(guò)膚輕松，恩膚霜、中藥口服及外用均未見效果)，所有病人用藥后皮損面積明顯減少，無(wú)不良反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.一種含環(huán)孢菌素A的固體分散物，其特征在于a、此固體分散物中環(huán)孢菌素A10—90％，載體 90—10％；b、固體分散物是由下述方法制成的將環(huán)孢菌素A和載體分別粉碎過(guò)篩，分別稱取上述a比例的兩物質(zhì)，然后將環(huán)孢菌素A溶于無(wú)水乙醇(或無(wú)水乙醚)中，加入正在攪拌的已熔融的或溶于無(wú)水乙醇(或無(wú)水乙醚)的載體中，繼續(xù)攪拌，水浴上蒸除有機(jī)溶劑，冷卻固化。
2.如權(quán)利要求1所述的含環(huán)孢菌素A的固體分散物，其特征在于環(huán)孢菌素A10—50％，載體 90—50％。
3.如權(quán)利要求1或2所述的含環(huán)孢菌素A的固體分散物，其特征在于所述載體可以是泊洛沙姆、大豆磷脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇6000、尿素、甲基纖維素、丙烯酸樹脂等。
4.如權(quán)利要求1或2所述的含環(huán)孢菌素A的固體分散物，其特征在于所述載體為泊洛沙姆(或大豆磷脂)環(huán)孢菌素A 20％，泊洛沙姆(或大豆磷脂) 80％。
5.如權(quán)利要求1所述的含環(huán)孢菌素A的固體分散物，其特征在于當(dāng)環(huán)孢菌素A加入載體中相混合攪拌情況下，再加入有效量的增滲劑，如月桂氮酮、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、癸二酸二乙酯、尿素、丙二醇、油酸等，然后蒸除有機(jī)溶劑，冷卻固化。
6.如權(quán)利要求5所述的含環(huán)孢菌素A的固體分散物，其特征在于所述增滲劑為月桂氮酮，含量占固體分散物重量的5％。
7.一種含環(huán)孢菌素A的外用制劑，包括軟膏劑、凝膠劑、溶液劑、硬膏劑、氣霧劑，其特征在于利用上述權(quán)利要求1或權(quán)利要求5所述的含環(huán)孢菌素A的固體分散物制成。
8.如權(quán)利要求7所述的含環(huán)孢菌素A的外用制劑，其特征在于所述軟膏劑配方如下含環(huán)孢菌素A10％的固體分散物50％，無(wú)水羊毛脂 10％，月桂氮草酮(或二甲基亞砜) 0.015％，凡士林加至 100％。
9.如權(quán)利要求7所述的含環(huán)孢菌素A的外用制劑，其特征在于所制成凝膠劑配方如下含環(huán)孢菌素A25％的固體分散物8％，卡波沫941 20％，二甲基亞砜 3％，精制水加至 100％。
10.如權(quán)利要求7所述的含環(huán)孢菌素A的外用制劑，其特征在于所述溶液劑配方如下含環(huán)孢菌素A10％的固化分散物50％，維生素E 0.015％，二甲基亞砜(或月桂趟酮)2％，95％乙醇加至 100％。
11.如權(quán)利要求7所述的含環(huán)孢菌素A的外用制劑，其特征在于所述硬膏劑配方如下含環(huán)孢菌素A25％的固化分散物20％，維生素E0.1％，月桂氮草酮 3％，膠粘劑聚甲基丙烯酸甲脂、丙烯酸丁酯丙烯酸異辛酯的共聚物加至 100％。
12.如權(quán)利要求7所述的含環(huán)孢菌素A的外用制劑，其特征在于所述氣霧劑配方如下含環(huán)孢菌素A25％的固化分散物32％，丙二醇 30％，月桂氮草酮(或尿素) 1％，95％乙醇加至 100％，拋射劑氟利昂F12 適量。
13.一種含環(huán)孢菌素A的固化分散物作為制備治療皮膚疾病藥的應(yīng)用，其特征在于可以制成上述權(quán)利要求7所述外用制劑，治療銀屑病、異位性皮炎、過(guò)敏性皮炎、斑禿等皮膚疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含環(huán)孢菌素A的制劑中間體。該中間體含環(huán)孢菌素A10-90％和載體90-10％，分別溶于無(wú)水乙醇(或無(wú)水乙醚)后攪拌混勻，蒸除有機(jī)溶劑冷卻固化而成，主要用來(lái)制備如銀屑病、過(guò)敏性皮炎、異位性皮炎、斑禿等皮膚病的外用制劑。
文檔編號(hào)A61K38/13GK1125141SQ94119148
公開日1996年6月26日 申請(qǐng)日期1994年12月22日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月22日
發(fā)明者鄭俊民, 趙紅 申請(qǐng)人:杭州中美華東制藥有限公司, 沈陽(yáng)藥科大學(xué)