專利名稱：釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物，其中藥物從制劑釋放的開(kāi)始時(shí)間以及開(kāi)始釋放后藥物的釋放速度能任意加以控制。
給病人使用藥物組合物時(shí)，必須保證其效力和安全性以及與每種治療目的相應(yīng)的特異性。
因此，人們非常關(guān)心開(kāi)發(fā)出一種體系，其中設(shè)計(jì)這樣一種劑型的藥物組合物，使令人感興趣的藥物在所需的時(shí)間內(nèi)以所需量被輸送到目的位置上。
為了滿足這種要求，現(xiàn)在已經(jīng)研制出并且實(shí)際使用了一些持續(xù)釋放的制劑，這種制劑通過(guò)控制藥物從該制劑中的釋放速度能延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間。此外，近年來(lái)還提出了一些能夠控制藥物開(kāi)始釋放的其他藥物組合物，例如，在制劑的包衣膜因水溶脹材料的溶脹而破壞時(shí)釋出藥物的制劑[JP-A-62-30709(相當(dāng)于US-4，871，549)和JP-A-4-338323；本文所用的術(shù)語(yǔ)“JP-A”指“公開(kāi)的未經(jīng)審查的日本專利申請(qǐng)”]，為了使制劑在釋出其成分之前有一段滯后時(shí)間，在其包衣膜中采用排斥水的鹽(例如硬脂酸的鎂或鈣鹽等等)、脂肪酸金屬鹽和丙烯酸聚合物的制劑[JP-A-4-235123(相當(dāng)于US5，137，733)]，和利用EudragitRS(由RohmpharmaGMBH制造的)和有機(jī)酸之間互相作用的制劑(日本藥學(xué)會(huì)第七屆年會(huì)論文摘要，1991年，第84頁(yè))。
但是，由于藥物是按不同目的生產(chǎn)的，所以在醫(yī)藥領(lǐng)域中一直要求開(kāi)發(fā)出一種具有與這些目的相應(yīng)的各種藥物釋放機(jī)制的藥物組合物。
鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種新結(jié)構(gòu)的藥物組合物，其中藥物從制劑中釋放的開(kāi)始時(shí)間以及釋放開(kāi)始后的藥物釋放速度能夠加以控制。
為了克服傳統(tǒng)組合物中存在的上述問(wèn)題，本發(fā)明的發(fā)明人作了深入研究，發(fā)現(xiàn)當(dāng)使含藥物的組合物用一種其中含水不溶性高聚物和硅酮的膜層包衣時(shí)，通過(guò)改變?cè)撃さ暮穸瓤梢钥刂扑幬镝尫诺某跏紩r(shí)間，而且通過(guò)改變?cè)撃さ慕M成可以控制開(kāi)始釋放藥物后藥物的釋放速度。基于這些發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供了一種釋放引發(fā)和釋放速度均受控制的藥物組合物，其中將含藥的組合物包以其中含有水不溶性高聚物和硅酮的膜層。


圖1是曲線圖，說(shuō)明使用實(shí)施例1得到的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物和對(duì)照例1得到的對(duì)照制劑在試驗(yàn)例1中進(jìn)行溶解試驗(yàn)的結(jié)果。圖1中，曲線-○-、-□-、-●-、和-■-分別代表實(shí)施例1-1、實(shí)施例1-2、對(duì)照例1-1和1-2的結(jié)果。
圖2是曲線圖，說(shuō)明使用實(shí)施例2得到的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物在試驗(yàn)例2中進(jìn)行排泄至尿中的試驗(yàn)結(jié)果。圖2中，曲線-○-和-□-分別代表實(shí)施例2-1和2-2的結(jié)果。
圖3是曲線圖，說(shuō)明使用例3得到的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物在試驗(yàn)例3中進(jìn)行溶解試驗(yàn)的結(jié)果。圖3中，曲線-○-、-□-和-△-分別代表實(shí)施例3-1、3-2和3-3的結(jié)果。
圖4是曲線圖，說(shuō)明使用實(shí)施例4得到的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物在試驗(yàn)例4中進(jìn)行溶解試驗(yàn)的結(jié)果。圖4中，曲線-○-、-□-和-△-分別代表實(shí)施例4-1、4-2和4-3的結(jié)果。
圖5是曲線圖，說(shuō)明使用實(shí)施例5得到的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物在試驗(yàn)例5中進(jìn)行溶解試驗(yàn)的結(jié)果。圖5中，曲線-○-、-●-、-□-和-■-分別代表實(shí)施例5-1、5-2、5-3和5-4的結(jié)果。
圖6是曲線圖，說(shuō)明使用實(shí)施例6得到的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物在試驗(yàn)例6中進(jìn)行溶解試驗(yàn)的結(jié)果。圖6中，曲線-○-、-□-和-△-分別代表實(shí)施例6-1、6-2和6-3的結(jié)果。
圖7是曲線圖，說(shuō)明使用實(shí)施例7得到的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物在試驗(yàn)例7中進(jìn)行溶解試驗(yàn)的結(jié)果。圖7中，曲線-○-、-□-和-△-分別代表實(shí)施例7-1、7-2和7-3的結(jié)果。
圖8是曲線圖，說(shuō)明使用實(shí)施例8得到的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物在試驗(yàn)例8中進(jìn)行溶解試驗(yàn)的結(jié)果。圖8中，曲線-○-和-□-分別代表實(shí)施例8-1和8-2的結(jié)果。
圖9是曲線圖，說(shuō)明使用實(shí)施例9得到的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物在試驗(yàn)例9中進(jìn)行溶解試驗(yàn)的結(jié)果。圖9中，曲線-○-代表實(shí)施例9-1的結(jié)果。
圖10是曲線圖，說(shuō)明使用實(shí)施例10得到的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物在試驗(yàn)例10中進(jìn)行溶解試驗(yàn)的結(jié)果。圖10中，曲線-○-代表實(shí)施例10-1的結(jié)果。
圖11是曲線圖，說(shuō)明使用實(shí)施例11得到的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物在試驗(yàn)例11中進(jìn)行溶解試驗(yàn)的結(jié)果。圖11中，曲線-△-代表實(shí)施例11-1的結(jié)果。
圖12是曲線圖，說(shuō)明使用實(shí)施例1得到的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物以及對(duì)照例2得到的對(duì)照制劑在試驗(yàn)例12中進(jìn)行溶解試驗(yàn)的結(jié)果。圖12中，曲線-○-、-□-、-●-、和-▲-分別代表實(shí)施例1-1、1-2、對(duì)照例2-1和2-2的結(jié)果。
圖13是曲線圖，說(shuō)明使用實(shí)施例1得到的釋放引發(fā)和釋放速度均受控制的藥物組合物以及對(duì)照例3得到的對(duì)照制劑在試驗(yàn)例13中進(jìn)行溶解試驗(yàn)的結(jié)果。圖13中，曲線-○-、-□-、-●-、和-▲-分別代表實(shí)施例1-1、1-2、對(duì)照例3-1和3-2的結(jié)果。
本發(fā)明的藥物組合物中，含所需藥物的組合物形成制劑的中心核，制劑可以使用藥物本身的晶形或者通常使用的任何固體劑型，如細(xì)粒、粒、丸、片等等，它是通過(guò)將藥物與可藥用載體，如填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑等等混合而成的。必需時(shí)，中心核組合物可以包以水溶性高聚物、酸溶性高聚物、腸溶高聚物、水不溶性高聚物、石蠟等等。雖然沒(méi)有具體限制，但是在中心核組合物中所含的典型的藥物實(shí)例包括用于治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)疾病的藥物，如安眠藥、鎮(zhèn)靜劑、鎮(zhèn)癲劑、解熱劑、鎮(zhèn)痛劑、抗炎藥、興奮劑、抗眠藥、防眩暈劑、精神神經(jīng)病治療藥等等;用于治療外周神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)疾病的藥物，如骨骼肌松弛劑、自律劑(autonomicagents)、自主神經(jīng)阻斷劑、含植物提取物的制劑等等；用于治療感覺(jué)器官有關(guān)疾病的藥物，如眼科制劑、耳科制劑等等；用于治療循環(huán)器官有關(guān)疾病的藥物，如強(qiáng)心劑、抗心律失常劑、利尿劑、降壓劑、毛細(xì)管穩(wěn)定劑、血管收縮劑、血管擴(kuò)張劑、抗動(dòng)脈粥樣硬化劑等等;用于治療呼吸器官有關(guān)疾病的藥物，如呼吸刺激劑、呼吸抑制劑、鎮(zhèn)咳劑等等；用于治療消化器官有關(guān)疾病的藥物，如消化性潰瘍治療藥、健胃藥、消化藥、抗酸劑、瀉藥、利膽藥、腸功能控制藥等等；激素類，如激素和激素拮抗劑等等；用于治療泌尿生殖器官和肛門(mén)有關(guān)疾病的藥物，如泌尿抗菌劑、催產(chǎn)劑、泌尿生殖藥、痔治療藥、直腸制劑等等；新陳代謝藥，如維生素、催欲藥、血液和體液用藥、肝病用藥、解毒藥、習(xí)慣性酒精中毒治療藥、抗真菌藥、酶制劑、抗糖尿病藥等等；治療組織和細(xì)胞功能有關(guān)疾病的藥物，如細(xì)胞激活藥、抗惡性腫瘤用藥等等；治療致病生物有關(guān)疾病用藥，如抗生素、化學(xué)治療劑、抗原生動(dòng)物藥、驅(qū)腸蟲(chóng)藥等等；以及麻醉劑，如生物堿型和非生物堿型麻醉劑等等。
本發(fā)明藥物組合物膜層中使用的水不溶性高聚物的說(shuō)明性實(shí)例包括水不溶性高聚物，例如由丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲基氯化銨乙酯(ethyltrimethylammoniumchloridemethacrylate)、乙基纖維素等組成的三元共聚物；以及酸性條件下不溶的腸溶高聚物，例如由甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯組成的共聚物、由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯組成的共聚物，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素等等。這些高聚物中，具體優(yōu)選丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氯化銨乙酯三元共聚物，因?yàn)樗谑褂幂^少量包衣(滯后時(shí)間)的情況下就能最有效地延長(zhǎng)藥物釋放之前的時(shí)間。此三元共聚物中丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯甲基丙烯酸三甲基氯化銨乙酯之間的重量比優(yōu)選1∶2∶0.1-1∶2∶0.2。其市售品例包括EudragitRS和EudragitRL(由RohmPharmaGMBH出品)。
上面列舉的水不溶性高聚物可以單獨(dú)或者以兩種或多種的混合物形式使用，按膜層總質(zhì)量計(jì)其優(yōu)選用量為20-95%(重量)。
滯后時(shí)間和藥物釋放速度，可以通過(guò)向上面提及的水不溶性高聚物中加入少量水溶性高聚物的方法加以控制。水溶性高聚物的優(yōu)選實(shí)例，包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等等，其優(yōu)選用量占膜層總重量的1-4%(重量)。
作為包含在膜層中的硅酮，優(yōu)選使用硅酮樹(shù)脂或硅油，尤其是粘度為95-1100厘沲的二甲基聚硅氧烷。這種硅酮在所說(shuō)膜層中的含量，優(yōu)選為上面提及的水不溶性高聚物重量的5-200%(重量)，更優(yōu)選占10-100%(重量)。
優(yōu)選向所說(shuō)膜層中加入硅酮保持載體。加入硅酮保持載體不僅可以使膜層中包藏大量硅酮，而且還可以生產(chǎn)出高穩(wěn)定性的藥物組合物，其在藥物釋放前的滯后時(shí)間以及其后的藥物釋放速度即使在膜層內(nèi)包藏大量硅酮的情況下均不變化。
所說(shuō)的硅酮保持載體并無(wú)具體限制，只要它能將液體硅酮分散和保持在所說(shuō)的水不溶性高聚物中就行；然而該載體最好選自滑石、輕質(zhì)無(wú)水硅酸、微晶纖維素、淀粉等等，其中特別優(yōu)選輕質(zhì)無(wú)水酸硅酸。優(yōu)選使用具有大表面積的細(xì)粉狀硅酮保持載體；其用量?jī)?yōu)選為所用硅酮重量的0-200%(重量)。
在所說(shuō)膜層中還可以加入增塑劑。適用的增塑劑實(shí)例，包括檸檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、蓖麻油、聚氧脫水山梨醇單油酸酯、甘油脂肪酸酯等等，其優(yōu)選用量占水不溶性高聚物重量的2-50%。
欲包裹的膜層量，一般可以占中心核重量的2-200%，其數(shù)值取決于所用藥物的種類、中心核的大小和形狀、所需的滯后時(shí)間以及釋放速度和膜的組成。一般而言，所需的滯后時(shí)間加長(zhǎng)，就必須增加包衣量，而且當(dāng)中心核小時(shí)包衣量也變大。
本發(fā)明的藥物組合物，可以利用按常規(guī)方法制造中心核后，用含有水不溶性高聚物和硅酮的膜層包裹每個(gè)核的方法生產(chǎn)。
中心核可以用各種已知方法生產(chǎn)，例如用濕法或干法造粒法生產(chǎn)細(xì)粒和顆粒的方法，利用加壓成形將這些細(xì)粒和顆粒制成片的方法，利用直接壓片生產(chǎn)片劑的方法，利用旋轉(zhuǎn)造粒生產(chǎn)顆粒和丸的方法，用擠壓造粒生產(chǎn)細(xì)粒、顆粒和丸的方法，以及利用擠壓制粒后用Marumerizer(FujiPaudalCo.，Ltd.)處理生產(chǎn)顆粒和丸的方法。膜層的包裹可以在流化床或盤(pán)中用膜層組合物噴霧包裹中心核的方式進(jìn)行。
本發(fā)明的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物可以進(jìn)一步與即時(shí)釋放制劑或者與具有不同滯后時(shí)間的其他發(fā)明的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物相結(jié)合。
已制成細(xì)粒、顆粒、丸或片的本發(fā)明的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物，利用將其填入膠囊之中的方法可以進(jìn)一步被制成膠囊劑型，也可以將本發(fā)明的細(xì)粒、顆?；蛲枧c適當(dāng)填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑等共同制成片劑。
由于釋放引發(fā)和釋放速度均受控的本發(fā)明藥物組合物可以在預(yù)定的滯后時(shí)間之后從制劑中開(kāi)始釋放出藥物，所以可以通過(guò)將其與即時(shí)釋放的制劑或者具有不同滯后時(shí)間的其他制劑混合，制成具有各種藥物釋放方式的持續(xù)釋放的制劑。此外，由于藥物的釋放可以調(diào)節(jié)成脈沖形式，所以每天一次施用本發(fā)明制劑可以得到與每天幾次施用即時(shí)釋放制劑相同的血液濃度變化。
以傳統(tǒng)的持續(xù)釋放制劑形式使用初次后作用產(chǎn)生不利影響的藥物時(shí)，其生物利用率被極度降低。但是按本發(fā)明可以減少這種藥物的生物制用率降低的程度，因?yàn)楸景l(fā)明制劑可以設(shè)計(jì)成脈沖型藥物釋放方式，所需的藥物在預(yù)定的藥物釋放開(kāi)始的時(shí)間迅速釋放出來(lái)。
實(shí)施例提供下列實(shí)施例在于進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。但是應(yīng)當(dāng)知道，這些實(shí)例只是用于說(shuō)明而不是要限制本發(fā)明。其中使用的“%”指“重量%”。
實(shí)施例1一份1500克唑嘧胺與100克羥丙基纖維素混合粉碎成細(xì)粉。將在380克乙醇中溶有20克羥丙基纖維素的溶液噴霧的條件下，將1280克所說(shuō)的細(xì)粉加到400克Nonpareil103(粒度500-710μm的糖球，F(xiàn)reundIndustrialCo.，Ltd制造)上滾動(dòng)造粒，然后在60℃下干燥5小時(shí)。形成的顆粒用篩處理，收集12目篩(篩孔，1.41mm)下32目篩(篩孔，0.50mm)上的顆粒作為未包衣顆粒。
接著，把這樣得到的1000克未包衣顆粒放入流化床涂覆設(shè)備中，用由8%羥丙基甲基纖維素、2%滑石粉、45%乙醇和45%純化水組成的包衣溶液噴霧，直至未包衣顆粒重量增加10%為止。用這種方式得到了本發(fā)明的中心核。
此后，將250克這樣得到的中心核放到流化床涂覆設(shè)備中，用由12%的EudragitRS、8%二甲基聚硅氧烷、4%輕質(zhì)無(wú)水硅酸、1%甘油脂肪酸酯和75%乙醇組成的包衣溶液噴霧，直到得到顆粒重量增加60%(實(shí)施例1-1)和90%(實(shí)施例1-2)為止。用此方法得到了顆粒劑型的本發(fā)明的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物。
對(duì)照例1按和實(shí)施例1所述相同方式得到了含唑嘧胺的中心核。
接著，將250克這樣獲得的中心核放入流化床涂覆設(shè)備中，用由12%EudragitRS、4%輕質(zhì)無(wú)水硅酸、1%甘油脂肪酸酯和83%乙醇組成的包衣溶液噴霧，直到顆粒重量增60%(對(duì)照例1-1)、或90%(對(duì)照例1-2)為止。用這樣方法得到了顆粒劑型的對(duì)照的和釋放速度受控的藥物組合物。
試驗(yàn)例1
使實(shí)施例1中得到的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的本發(fā)明藥物組合物1-1和1-2以及對(duì)照例1中得到的無(wú)硅酮對(duì)照藥物組合物1-1和1-2，按〈PharmacopeiaofJaponica>第12版中的漿葉(paddle)法，使用磷酸鹽緩沖液(PH6.8)作為試驗(yàn)溶液，進(jìn)行了唑嘧胺溶解試驗(yàn)。結(jié)果示于圖1之中。
正如圖1所示的，與對(duì)照藥物組合物1-1和1-2相比，本發(fā)明的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物1-1和1-2(具有相同的包衣比例)能夠在滯后時(shí)間后釋放出唑嘧胺。
實(shí)施例2將實(shí)施例1得到的顆粒狀本發(fā)明的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物1-1和1-2分別裝入硬質(zhì)膠囊中，使每個(gè)膠囊內(nèi)裝入150mg唑嘧胺，因而獲得膠囊劑型的、釋放引發(fā)和釋放速度均受控的本發(fā)明藥物組合物2-1和2-2。
試驗(yàn)例2給健康的成年男人每人一膠囊劑量的實(shí)施例2中得到的每種釋放引發(fā)和釋放速度均受控的本發(fā)明藥物組合物2-1和2-2，以便測(cè)量唑嘧胺排泄至尿中的速度。結(jié)果示于圖2中。
正如圖2所示的，本發(fā)明的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物2-1和2-2中唑嘧胺分別在3和7小時(shí)滯后時(shí)間后排泄。
實(shí)施例3將1500克的一份唑嘧胺與100克羥丙基纖維素混合粉碎成細(xì)粉。在用20克羥丙基纖維素溶解在380克乙醇中形成的溶液噴霧的條件下，將1280克所說(shuō)細(xì)粉置于400克粒度為500-710μm的Nonpareil103糖球(FreundIndustrialCo.，Ltd.制造)上，進(jìn)行滾動(dòng)造粒，然后于60℃下干燥5小時(shí)。將得到的顆粒過(guò)篩，收集12目篩(篩孔，1.41mm)下32目篩(篩孔，0.50mm)上的顆粒作為本發(fā)明的中心核。
然后，將250克這樣得到的中心核放入流化床涂覆設(shè)備中，用由6%EudragitRS、4%二甲基聚硅氧烷、2%輕質(zhì)無(wú)水硅酸、0.5%甘油脂肪酸酯和87.5%乙醇組成的包衣溶液噴霧，直到得到顆粒重量增加50%(實(shí)施例3-1)、70%(實(shí)施例3-2)或90%(實(shí)施例3-3)為止。用這種方法得到了本發(fā)明的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物。
試驗(yàn)例3按照和試驗(yàn)例1中所述同樣方式，測(cè)量了實(shí)施例3中得到的本發(fā)明的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物3-1、3-2和3-3中唑嘧胺的溶出情況。結(jié)果示于圖3中。
正如圖3所示的，每種本發(fā)明藥物組合物在滯后時(shí)間之后迅速釋放唑嘧胺，而且滯后時(shí)間隨包衣比例的增大而變長(zhǎng)。此外，滯后時(shí)間之后唑嘧胺的釋放以相同速度進(jìn)行，與所說(shuō)的包衣比例無(wú)關(guān)。
實(shí)施例4按照和實(shí)施例1中所述同樣方式得到了含唑嘧胺的中心核。
然后，把250克這樣獲得的中心核放入流化床涂覆設(shè)備中，用由20%EudragitRS、4%二甲基聚硅氧烷、1%甘油脂肪酸酯和75%乙醇組成的包衣溶液噴霧，直到顆粒重量增加60%為止，從而制得一種釋放引發(fā)和釋放速度均受控的本發(fā)明藥物組合物(實(shí)施例4-1)。
按同樣方式，將250克這樣獲得的中心核放入流化床涂覆設(shè)備中，用由14%EudragitRS、6%二甲基聚硅氧烷、3%輕質(zhì)無(wú)水硅酸、2%甘油脂肪酸酯和75%乙醇組成的包衣溶液噴霧，直到獲得的顆粒重量增加70%為止，從而獲得釋放引發(fā)和釋放速度均受控的本發(fā)明藥物組合物(實(shí)施例4-2)。
此外，再把250克這樣制得的中心核放入流化床涂覆設(shè)備中，用由10%EudragitRS、9%二甲基聚硅氧烷、5%輕質(zhì)無(wú)水硅酸、1%甘油脂肪酸酯和75%乙醇組成的包衣溶液噴霧，直到顆粒重量增加100%為止，從而制成釋放引發(fā)和釋放速度均受控的本發(fā)明藥物組合物(實(shí)施例4-3)。
試驗(yàn)例4按照與試驗(yàn)例1中所述相同方式，測(cè)量了唑嘧胺從本發(fā)明的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物4-1、4-2和4-3中溶出的情況。結(jié)果示于圖4中。
正如圖4中所示的、每種本發(fā)明的藥物組合物均在滯后時(shí)間之后釋出唑嘧胺，而且滯后時(shí)間之后唑嘧胺的釋放速度可以通過(guò)改變膜組成加以控制。
實(shí)施例5按照和實(shí)施例1中所述同樣方式制得了含唑嘧胺的中心核。
然后，將250克這樣制得的中心核放入流化床涂覆設(shè)備中，用由16%EudragitRS、4%二甲基聚硅氧烷、3%輕質(zhì)無(wú)水硅酸、2%甘油脂肪酸酯和75%乙醇組成的包衣溶液噴霧，直到顆粒重量增加達(dá)到50%(實(shí)施例5-1)、80%(實(shí)施例5-2)、110%(實(shí)施例5-3)或140%(實(shí)施例5-4)為止。用這種方法制得了釋放引發(fā)和釋放速度均受控的本發(fā)明藥物組合物。
試驗(yàn)例5按照和試驗(yàn)例1中所述相同方式，測(cè)量了唑嘧胺從實(shí)施例5制得的本發(fā)明的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物5-1、5-2、5-3和5-4中溶出的情況。結(jié)果示于圖5中。
正如圖5所示的，每種本發(fā)明的藥物組合物均在滯后時(shí)間后快速釋出唑嘧胺，而且滯后時(shí)間隨包衣比例的增加而加長(zhǎng)，因而說(shuō)明釋放開(kāi)始的時(shí)間可以任意改變。
實(shí)施例6按照和實(shí)施例1中所述相同方式制出了含唑嘧胺的中心核。
然后，把250克這樣得到的中心核放入流化床涂覆設(shè)備中，用由12%EudragitRS、8%二甲基聚硅氧烷、4%輕質(zhì)無(wú)水硅酸、1%脂肪酸甘油酯和75%乙醇組成的包衣溶液噴霧，直到顆粒重量增加達(dá)到60%(實(shí)施例6-1)、80%(實(shí)施例6-2)或100%(實(shí)施例6-3)為止。按此方式，制得了釋放引發(fā)和釋放速度均受控的本發(fā)明藥物組合物。
試驗(yàn)例6按照和試驗(yàn)例1所述相同方式，測(cè)量了唑嘧胺從實(shí)施例6中制得的本發(fā)明的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物6-1、6-2和6-3中溶出的情況。結(jié)果示于圖6中。
正如圖6所示的，每種本發(fā)明的藥物組合物均在滯后時(shí)間后快速釋出唑嘧胺，而滯后時(shí)間隨包衣比例的增加而延長(zhǎng)，從而說(shuō)明釋放開(kāi)始的時(shí)間可以任意變化。
實(shí)施例7將一份400克的苯基丙醇胺鹽酸鹽與800克玉米淀粉混合后粉碎成細(xì)粉。邊用由40克羥丙基纖維素溶于760克乙醇中形成的溶液噴霧，邊將1280克該細(xì)粉加在400克Nonpareil103(粒度為500-710μm的糖球，F(xiàn)reundIndustrialCo.，Ltd制造)上，進(jìn)行滾動(dòng)制粒，然后在60℃下干燥5小時(shí)。篩分形成的顆粒，收集12目篩(篩孔1.41mm)下和32目篩(篩孔0.50mm)上的顆粒作為未包衣的顆粒。
接著，將1000克這樣制得的顆粒放入流化床涂覆設(shè)備中，用由8%羥丙基甲基纖維素、2%滑石粉、45%乙醇和45%純化水組成的包衣溶液噴霧，直到未包衣顆粒重量的增加達(dá)到10%為止。按此法制得了本發(fā)明的中心核。
然后，將250克這樣制得的中心核放入流化床涂覆設(shè)備中，用由12%EudragitRS、8%二甲基聚硅氧烷、4%輕質(zhì)無(wú)水硅酸、1%脂肪酸甘油酯和75%乙醇組成的包衣溶液噴霧，直到顆粒重量的增加達(dá)到40%(實(shí)施例7-1)、80%(實(shí)施例7-2)或120%(實(shí)施例7-3)為止。用此法制成顆粒劑型的本發(fā)明的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物。
試驗(yàn)例7按照和試驗(yàn)例1中所述相同方式，測(cè)量了苯基丙醇胺鹽酸鹽從實(shí)施例7制得的本發(fā)明的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物7-1、7-2和7-3中溶出的情況。結(jié)果示于圖7中。
正如圖7所表明的，每種本發(fā)明的藥物組合物均在滯后時(shí)間之后快速釋出苯基丙醇胺鹽酸鹽，而且滯后時(shí)間隨包衣比例增大而加長(zhǎng)。此外，苯基丙醇胺鹽酸鹽在滯后時(shí)間后的釋放以相同速度進(jìn)行，與包衣比例無(wú)關(guān)。
實(shí)施例8按照和實(shí)施例1中所述同樣方式制得了含唑嘧胺的中心核。
然后，把這樣制得的250克中心核放入流化床涂覆設(shè)備中，用由12.5%EudragitRS、5%二甲基聚硅氧烷、6.25%滑石粉、1.25%脂肪酸甘油酯和75%乙醇組成的包衣溶液噴霧，直到粒重的增加達(dá)到40%(實(shí)施例8-1)或65%(實(shí)施例8-2)為止。按此法制得釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物。
試驗(yàn)例8按照和試驗(yàn)例1中所述相同方式，測(cè)量了唑嘧胺從實(shí)施例8中制得的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的本發(fā)明藥物組合物8-1和8-2中溶出的情況，結(jié)果示于圖8中。
正如圖8所表明的，每種本發(fā)明藥物組合物均在滯后時(shí)間后迅速釋出唑嘧胺，而且滯后時(shí)間隨包衣比例的增加而變長(zhǎng)，因而說(shuō)明釋放開(kāi)始的時(shí)間可以任意加以改變。
實(shí)施例9將150克一份的二氯苯胺苯乙酸鈉與1295克玉米淀粉混合，粉碎成細(xì)粉。邊用627克乙醇中溶有33克羥丙基纖維素的溶液噴霧，邊將1051克該細(xì)粉加在400克Nonpareil103(粒度500-710μm的糖球，F(xiàn)reundIndustrialCo.，Ltd.制造)上進(jìn)行滾動(dòng)造粒，然后在60℃干燥4小時(shí)。篩分形成的顆粒，收集14目篩(篩孔1.19mm)下和32目篩(篩孔0.50mm)上的顆粒作為中心核。
然后，將500克這樣制成的中心核放入流化床涂覆設(shè)備中，用由12%EudragitRS、8%二甲基聚硅氧烷、4%輕質(zhì)無(wú)水硅酸、1%脂肪酸甘油酯和75%乙醇組成的包衣溶液噴霧，直到粒重的增加達(dá)到80%(實(shí)施例9-1)為止。按此法制出釋放引發(fā)和釋放速度均受控的本發(fā)明藥物組合物(9-1)粒劑。
試驗(yàn)例9按試驗(yàn)例1所述的方式測(cè)量了唑嘧胺從實(shí)施例9得到的本發(fā)明的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物9-1中溶出的情況，結(jié)果示于圖9中。
正如圖9所表明的，本發(fā)明藥物組合在4小時(shí)滯后時(shí)間后釋出二氯苯胺苯乙酸鈉。
實(shí)施例10按照實(shí)施例1所述制得了含唑嘧胺的中心核。
然后，將這樣制得的250克中心核放入流化床涂覆設(shè)備中，用由6.75%乙基纖維素、0.45%聚乙烯吡咯烷酮、4.8%二甲基聚硅氧烷、2.4%輕質(zhì)無(wú)水硅酸、0.6%脂肪酸甘油酯和85%乙醇組成的包衣溶液噴霧，直到粒重的增加達(dá)到70%(實(shí)施例10-1)為止。用此法制得釋放引發(fā)和釋放速度均受控的本發(fā)明藥物組合物粒劑。
試驗(yàn)例10按試驗(yàn)例1所述測(cè)量了唑嘧胺從實(shí)施例10中得到的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的本發(fā)明藥物組合物10-1中溶出的情況。結(jié)果示于圖10中。
正如圖10所表明的，釋放引發(fā)和釋放速度均受控的本發(fā)明藥物組合物在滯后時(shí)間后迅速釋出唑嘧胺。
實(shí)施例11按實(shí)施例1所述制得了含唑嘧胺的中心核。
然后，將250克這樣制得的中心核放入流化床涂覆設(shè)備中，用由12%EudragitS100、8%二甲基聚硅氧烷、4%輕質(zhì)無(wú)水硅酸、1%脂肪酸甘油酯和75%乙醇組成的包衣溶液噴霧，直到粒重的增加達(dá)到100%(實(shí)施例11-1)為止。以這種方法制得釋放引發(fā)和釋放速度均受控的本發(fā)明藥物組合物粒劑。
試驗(yàn)例11按試驗(yàn)例1所述測(cè)量了唑嘧胺從實(shí)施例11中得到的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的本發(fā)明藥物組合物11-1中溶出的情況，結(jié)果示于圖11中。
正如圖11所表明的，這種釋放引發(fā)和釋放速度均受控的本發(fā)明藥物組合物在滯后時(shí)間之后迅速釋出唑嘧胺。
實(shí)施例12將900克重的一份茶堿與100克滑石粉混合粉碎成細(xì)粉。邊用在380克乙醇中溶有20克羥丙基纖維素的溶液噴霧，邊將800克該細(xì)粉加于200克Nonpareil103(粒度500-710μm的糖球，F(xiàn)reundindustrialCo.，Ltd.出品)上，進(jìn)行滾動(dòng)造粒，然后在60℃干燥3小時(shí)。篩分形成的顆粒，收集14目篩(篩孔1.19mm)下和32目篩(篩孔0.50mm)上的顆粒作為中心核。
然后，將400克這樣得到的未包衣顆粒放入流化床涂覆設(shè)備中，用由12%EudragitRS、8%二甲基聚硅氧烷、4%輕質(zhì)無(wú)水硅酸、1%脂肪酸甘油酯和75%乙醇組成的包衣溶液噴霧，直到未包衣顆粒的重量增加到25%為止。按此法，制成釋放引發(fā)和釋放速度均受控的本發(fā)明藥物組合物粒劑。
實(shí)施例13把一份500克重的雙吡苯丙酸與500克微晶纖維素混合，加入200克純水捏和此混合物，用擠壓造粒法使用0.8mm篩將其制粒，然后用Marumerizer處理。60℃干燥5小時(shí)，篩分形成的顆粒，收集14目篩(篩孔1.19mm)下和32目篩(篩孔0.50mm)上的顆粒作為未包衣顆粒。
然后，將500克這樣獲得的未包衣顆粒放入流化床涂覆設(shè)備中，用由14%EudragitRS、7%二甲基聚硅氧烷、3%輕質(zhì)無(wú)水硅酸、1%脂肪酸甘油酯和75%乙醇組成的包衣溶液噴霧，直到未包衣顆粒的重量增加50%為止。按此法制成了一種釋放引發(fā)和釋放速度均受控的本發(fā)明藥物組合物粒劑。
實(shí)施例14將由100克撲爾敏馬來(lái)酸鹽、400克微晶纖維素、490克乳糖和10克硬脂酸鎂組成的混合物放入壓片機(jī)制成未包衣片劑(80mg/片)作為中心核。
然后，將500克這樣制成的中心核放入涂覆盤(pán)中，用由7.5%EudragitRS、3%二甲基聚硅氧烷、1.5%輕質(zhì)無(wú)水硅酸、0.5%脂肪酸甘油酯和87.5%乙醇組成的包衣溶液噴霧，直到每片重增加至10mg時(shí)為止。按此法制成了釋放引發(fā)和釋放速度均受控的本發(fā)明藥物組合物片劑。
對(duì)照例2按實(shí)施例1所述制成含唑嘧胺的中心核。
然后，將250克這樣制成的中心核放入流化床涂覆設(shè)備中，用由12%EudragitRS、4%輕質(zhì)無(wú)水硅酸、1%脂肪酸甘油酯、8%玉米油和75%乙醇組成的包衣溶液噴霧，直到粒重的增加達(dá)到60%(對(duì)照例2-1)或90%(對(duì)照例2-2)時(shí)為止。按此法制成了用玉米油代替包衣膜層中硅酮的對(duì)照藥物組合物粒劑。
試驗(yàn)例12按試驗(yàn)例1所述測(cè)量了唑嘧胺從對(duì)照例2中得到的用玉米油代替包衣膜中硅酮的對(duì)照藥物組合物2-1和2-2中的溶出情況，結(jié)果示于圖12中，圖12中還有實(shí)施例1中得到的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的本發(fā)明的藥物組合1-1和1-2的試驗(yàn)結(jié)果。
正如圖12所表明的，用玉米油代替的對(duì)照藥物組合物不能獲得那種在藥物開(kāi)始釋放前的滯后時(shí)間。
對(duì)照例3按實(shí)施例1所述制成了含唑嘧胺的中心核。
然后，把250克這樣制成的中心核放入流化床涂覆設(shè)備中，用由12%EudragitRS、4%輕質(zhì)無(wú)水硅酸、1%脂肪酸甘油酯、8%液體石蠟和75%乙醇組成的包衣溶液噴霧，直到粒重增加60%(對(duì)照例3-1)或90%(對(duì)照例3-2)為止。用此法獲得了用液體石蠟代替包衣膜中硅酮的對(duì)照藥物組合物粒劑。
試驗(yàn)例13按試驗(yàn)例1所述測(cè)量了唑嘧胺從對(duì)照例3中得到的用液體石蠟代替包衣膜中硅酮的對(duì)照藥物組合物3-1和3-2中溶出的情況。結(jié)果示于圖13之中，圖13中同時(shí)還示出了實(shí)施例1中得到的那種釋放引發(fā)和釋放速度均受控的本發(fā)明藥物組合物1-1和1-2的試驗(yàn)結(jié)果。
正如圖13所表明的，使用液體石蠟的對(duì)照藥物組合物不能得到藥物釋放開(kāi)始前的滯后時(shí)間。
雖然參照本發(fā)明的一些特例詳細(xì)對(duì)之作了說(shuō)明，但是對(duì)于本領(lǐng)域中普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不背離本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍的條件下可以在其中作出各種變化和改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.一種釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物，其中包括用膜層包衣的含藥的組合物，膜層中包含水不溶性高聚物和硅酮。
2.如權(quán)利要求1的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物，其中所說(shuō)的水不溶性高聚物是選自丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氯化銨乙酯三元共聚物、乙基纖維素和腸溶高聚物中的至少一種化合物。
3.如權(quán)利要求2的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物，其中所說(shuō)的腸溶高聚物是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素或乙酸鄰苯二甲酸纖維素。
4.如權(quán)利要求1的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物，其中所說(shuō)的硅酮是硅酮樹(shù)脂或硅油。
5.如權(quán)利要求1的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物，其中所說(shuō)的膜層含硅酮保持載體。
6.如權(quán)利要求1的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物，其中所說(shuō)的含藥組合物包含治療有效量的藥物和可藥用載體。
7.如權(quán)利要求1的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物，其中所說(shuō)的膜層含量占所說(shuō)含藥組合重量的2-200%，所說(shuō)的水不溶性高聚物含量占膜層總重量的20-95%，而且所說(shuō)的硅酮含量占水不溶性高聚物重量的5-200%。
8.如權(quán)利要求1的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物，其中所說(shuō)的膜層還含有水溶性高聚物。
9.如權(quán)利要求8的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物，其中所說(shuō)的水溶性高聚物選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇。
10.如權(quán)利要求2的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物，其中所說(shuō)的水不溶性高聚物是丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氯化銨乙酯三元共聚物。
11.如權(quán)利要求10的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物，其中所說(shuō)的三元共聚物中丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氯化銨乙酯間的重量比為120.1-1:2:0.2。
12.如權(quán)利要求4的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物，其中所說(shuō)的硅酮是二甲基聚硅氧烷。
13.如權(quán)利要求5的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物，其中所說(shuō)的硅酮保持載體選自滑石粉、輕質(zhì)無(wú)水硅酸、微晶纖維素和淀粉。
14.一種施用定時(shí)釋放的藥物的方法，包括向需要這種含藥組合物的病人施用治療有效量的用膜層包衣的含藥組合物，該膜層中含有水不溶性高聚物和硅酮。
15.如權(quán)利要求14的施用定時(shí)釋放藥物的方法，其中藥物將被釋放的開(kāi)始時(shí)間由膜層厚度控制，而且藥物的釋放速度由膜層的組成控制。
16.如權(quán)利要求14的施用定時(shí)釋放藥物的方法，其中膜層用量占含藥組合物重量的2-200%。
17.如權(quán)利要求14的施用定時(shí)釋放藥物的方法，其中所說(shuō)的水不溶性高聚物是選自丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸三甲基氯化銨乙酯三元共聚物、乙基纖維素和腸溶高聚物中的至少一種化合物。
18.如權(quán)利要求17的施用定時(shí)釋放藥物的方法，其中所說(shuō)的腸溶高聚物是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素或鄰苯二甲酸乙酸纖維素。
19.如權(quán)利要求14的施用定時(shí)釋放藥物的方法，其中所說(shuō)的硅酮是硅酮樹(shù)脂或硅油。
20.如權(quán)利要求14的施用定時(shí)釋放藥物的方法，其中所說(shuō)的膜還包含硅酮保持載體。
全文摘要
一種釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物，其中含藥的組合物用其中含水不溶性高聚物和硅酮的膜層包衣。藥物從本發(fā)明的釋放引發(fā)和釋放速度均受控的藥物組合物中釋放的開(kāi)始時(shí)間以及其后的藥物釋放速度均可以任意控制。
文檔編號(hào)A61K9/32GK1109743SQ94116829
公開(kāi)日1995年10月11日 申請(qǐng)日期1994年8月25日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月25日
發(fā)明者岡田實(shí), 小野研二, 笠井收一, 巖佐曜 申請(qǐng)人:愛(ài)詩(shī)愛(ài)詩(shī)制藥株式會(huì)社